DE2333831C3

DE2333831C3 - l-(2-Benzoyl-äthyl)-2-(4-a- cinnamylpiperazinomethyQ-benzimidazole, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung

Info

Publication number: DE2333831C3
Application number: DE2333831A
Authority: DE
Inventors: Nicole Dorme; Jeannine Chatou Eberle; Claude Paris Fauran; Albert-Yves Saint-Maur Le Cloarec; Guy Raynaud
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1972-07-06
Filing date: 1973-07-03
Publication date: 1979-04-26
Also published as: LU67903A1; US3862177A; BE801533A; CH568313A5; FR2190439A1; JPS5434754B2; AU5775373A; AU470009B2; NL7309435A; ZA734460B; JPS4942684A; DE2333831A1; SU480217A3; GB1374406A; ES416614A1; SE403289B; IT1055533B; CA1001623A; DE2333831B2; FR2190439B1

Description

(I)

/ \ ίο

15

in der Ar einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder zwei Methoxygruppen substituierten Phenylrest bedeutet.

2. 1 -(2-Benzoyl-äthyl)-2-(4-a-cinnamyl-piperazinomethyl)-benzimidazol.

3. 1 -(2-p-ChIorbenzoyI-äthyI)-2-(4-a-cinnamyI-piperazinomethylj-benzimidazol.

4. l-(2-p-Fluorbenzoyl-äthyl)-2-(4-a-cinnamylpiperazinomethyD-benzimidazol.

5. 1 -(2-p-Toluol-äthyl)-2-(4-a-cinnamyl-piperazinomethyl)-benzimidazol.

6. 1 -[2 (2,4-Dimethoxybenzoyl-äthyl]-2-(4-acinnamyl-piperazinomethyl)-benzimidazol.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-(4-«-Cinnamyl-piperazinomethyl)-benzimidazol der Formel Il

CH₂-N N-CH₂-CH=CH

(M)

mit dem Hydrochlorid eines gegebenenfalls am Phenylkcrn substituierten Piperidinomethylacetophenons der allgemeinen Formel HI

N-CH₂-CH₂-CO-ArHCl (III)

worin Ar die in Anspruch I angegebene Bedeutung besitzt, in einem Wasser-/Alkoholgemisch unter Eliminierung von Piperidinhydrochlorid kondensiert.

8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.

45

so

Die Erfindung betrifft 1 - (2 - Benzoyl - äthyl) - 2- (Α-ix- cinnamyl - piperazinomethyl) - benzimidazole, die am Benzoylrest gegebenenfalls durch ein Halogenü'.orTi, cine Methy!gruppe oder 2 Methoxygruppep.

substituiert sind, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre therapeutische Verwendung.

Das einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildende Verfahren zur Herstellung der oben angegebenen neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man iin an sich bekannter Weise in einem Wasser-Alkohol - Medium 2 - (4 -«- Cinnamyl - piperazinomethyl)-benzimidazol mit dem Hydrochlorid eines gegebenenfalls am Phenylkern entsprechend substituierten Piperidinomethylacetophenon unter Eliminierung von Piperidinhydrochlorid kondensiert

Gegenstand der Erfindung ist femer ein AiXneimittel für die Behandlung von Schmerzen verschiedenen Ursprungs, von Kreislaufmsuffizienzen, Hypertonien, Eingeweidespasmen, Gastroduodenal-Geschwüren und Ödemen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es mindestens eine Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I enthält oder daraus besteht.

Das zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzte 2-(4-a-Cinnamyl-piperazinomethyl)-benzimidazol der oben angegebenen Formel II kann nach dem in der französischen Patentschrift 20 14 525 beschriebenen Syntheseverfahren hergestellt werden, das darin besteht, daß 2-ChlormethyI-benzimidazol mit N-a-Cinnamylpiperazin kondensiert wird.

Das nachfolgend beschriebene Herstellungsbeispiel soll die Erfindung näher erläutern.

40

Beispiel

I-(2-B<snzoyl-äthyl)-2-(4-*-cinnamyl-piperazinomethyijbenzimidazol (Code-Nr. 7110)

Eine Mischung aus 0,4 Mol 2-(4-<*-Cinnamyl-piperazinomet]tiyl)benzimidazol, 0,4 Mol Piperidinomethylacetophenonhydrochlorid, 400 ml Äthanol und 400 ml Wasser wird 7¹ /₂ Stunden lang unter Rückfluß gehalten, der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, zuerst mit Wasser und dann mit Äther gewaschen. Der gebildete Niederschlag wird anschließend aus Äthylacetat umkristallisiert, auf dem Filter mit Petroläther gewaschen und erneut aus Äthylacetat umkristallisiert, F. 123°C, Ausbeute 61%.

Elementaranalyse für C₃oH

Berechnet ... C 77,55, H 6,94, N 12,06%;
gefunden .... C 77,41, H 7,15, N 12,28%.

l-(2-Bcnzoyl-äthyl)-2-(4-a-cinnamyl-piperazinornethy!)benzimidazol~dima!eat

Durch Vereinigen der äthanolischen Lösungen von 0,1 Mol Maleinsäure und 0,05 Mol der oben erhaltenen Base fällt man das entsprechende Dimaleat aus, das filtriert und mit Äther gewaschen wird, F. 177° C, Ausbeute 90%.

Elementaranalyse für C₃₀H₃₂N₄O · 2C₄H₄O₄:

Berechnet ... C 65,50, H 5,79, N 8,04%;
gefunden .... C 65,59, H 5,85, N 8,22%.

Die in der folgenden Tabelle I angegebenen Verbindungen wurden nach dem gleichen Verfahren hergestellt

Tabelle 1

Code-Nr. der Verbindung

Ar

7225 7223 7231

71399

OCH₃

Cl F CH₃

OCH₃

	23	33 831	F*	Aus beute	4	H	N	gefunden (V.)	H	N
Form	Summenformel	Mole kular gewicht	C-C)	(%)	Elcmenlaramiljse berechnet (%)	63 5,38	11,23	C	6^4 5,50	11,08
			146 158	45 96	C	6,48 5,50	11,61 7,84	72,04 6234	63 5,46	11,45 7,64
Base Dimaleat	C₁₀H₃₁CINjO C₁₈H₃₉CIN₄O,	499,04 731,18	136 145	21 95	72,20 62,42	7,16 5,96	11,71 7,88	74,57 63,92	7,11 6,08	11,52 7,76
Base Dimaleat	C₃₀Hj₁FKiO C₃₈H₃₉FN₄Q,	482^8 714,72	127 172	52 98	74,66 63,85	6,92 5,86	10,68 7,40	78,00 65,89	6,87 5.88	10,67 7.32
Base Dimaleat	C₃₁H₃₄N₄O C^H₄₂N₄O₉	478,61 710,76	137 122	43 51	77,79 65,90		73,45 63J8
Base Dimaleat	C₃₂H₃^N₄O₃ Q_nH₄₄N₄O₁₁	524,64 756,78			73,25 63,48

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 wurden an Hand von Versuchstieren getestet, und dabei zeigte sich, daß sie analgetische, vasodilatorische, hypotensive, anticholinergische, spasmolytische, atropinische, gastroantisekretorische, antiulceröse und diuretische Eigenschaften aufweisen.

1. Analgetische Eigenschaften

Wenn die Verbindungen der Formel 1 auf oralem Wege einer Maus verabreicht werden, sind sie in der Lage, die Anzahl der durch intraperitoneale Injektion von Essigsäure hervorgerufenen Schmerzstreckungen zu verringern. Die mit verschiedenen Verbindungen der Formel I erhaltenen Ergebnisse sind beispielsweise in der folgenden Tabelle II zusammengefaßt:

Tabelle II

Code-Nr. der

untersuchten

Verbindung Verabreichte Dosis

(mg/kg/p.0.)

7110
71399

100
50

Verringerung der Anzahl der Schmerzstreckungen

85
50

2. Vasodilatorische Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I sind in der Lage, die Durchflußmenge durch die Coronargefäße bei einem isolierten Meerschweinchenherzen zu erhöhen, wenn sie der Perfusionsflüssigkeit dieses Organs zugesetzt werden. Durch Zugabe der Verbindung mit der Code-Nr. 7110 in einer Konzentration von 2,5 μ§/πι1 zu der Perfusionsflüssigkeit eines isolierten Meerschweinchenherzens wurde beispielsweise die Durchflußmenge durch dieses Organ um 80% erhöht.

3. Hypotensive Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I führen bei intravenöser Verabreichung an eine Ratte zu einer Senkung des Arterienblutdruckes. So bewirkte beispielsweise die intravenöse Verabreichung der Verbindung Code-Nr. 7231 in einer Menge von 2 mg/kg innerhalb von 30 Minuten eine Senkung des Arterienblutdruckes um etwa 60%.

4. Anticholinergische Eigenschaften

Wenn die Verbindungen der Formel I intravenös injiziert werden, sind sie in der Lage, der bei einem Meerschweinchen durch intravenöse Injektion von Acetylcholin hervorgerufenen und nach der Methode von K ο η ζ e 11 gemesseinen Bronchienkonstriktion entgegenzuwirken. Die durch Verabreichung von verschiedenen Verbindungen der Formel I erhaltenen Ergebnisse sind beispielsweise in der folgenden Tabelle III angegeben.

Tabelle III

Code-Nr. der untersuchten Verbindung

7231

Verabreichte Dosis

(mg/kg(i. v.)

0,5

Inhibierung der Bronchienkonstriktion

100

5. SpäMnüiyiisCnc Eigenschaften

Wenn die Verbindungen der Formel I in das Überlebensmilieu (milieu de siurvie) eingeführt werden, sind sie in der Lage, der lähmenden Wirkung von Bariumchlorid auf das isolierte Duodenum einer Ratte entgegenzuwirken. Su betrug beispielsweise die spasmolytische Aktivität der Verbindungen Code-Nr. 7231 und 71399, ausgedrückt durch ihre DE₅₀, 2,5 bzw. 3 μg/ml.

6. Atropinische Eigenschaften

Wenn die Verbindungen der Formel I in das Überlebensmilieu eingeführt werden, sind sie in der Lage, der lähmenden Wirkung von Acetylcholin auf das isolierte Duodenum einer Ratte entgegenzuwirken. So betrug beispielsweise die atropische Aktivität der Verbindung Code-Nr. 7231, ausgedrückt durch ihre DE₅₀, 0,005 μg/ml.

7. Gastroantisekretorische Eigenschaften

Wenn die Verbindungein der Formel I auf intraduodenalem Wege einer anästhesierten Ratte, die

eine Pylorusligatur aufweist, verabreicht werden, sind sie in der Lage, das Volumen der Magensekretion zu verringern. Die mit verschiedenen Verbindungen der Formel I erhaltenen Ergebnisse siud in der folgenden Tabelle IV angegeben und in der weiter unten folgenden Tabelle V mit denjenigen verglichen, die mit Diphemanilmethylsulfat [4-(Diphenylmethylen)-1,1-dimethyl - piperidinium - methylsulfat] erhalten wurden.

Tabelle IV

Code-Nr. der untersuchten Verbindung

Verabreichte Dosis

<mg/kg/i.d.)

Herabsetzung der Magensekretion

7110

Tabelle V

Codc-Nr. der untersuchten Verbindung

Diphemanilmethylsulfat

25
25
50

55
60
45
32

Toxizilät

DL₅₀: 1700
DL₀: 2000
DL₂₀: 2000
DL₅₀: 317

DE₅

<50

»50

50

. u.j

0,0006 <0,013

0,15

Tabelle VI	Verabreichte Dosis	Verringerung (Verkleine rung) der Geschwüre
Code-Nr. der untersuchten Verbindung	(mg/kg/p.o.)	(%)
	100 100	85 60
7223 7231

b) Durch Einsperren hervorgerufene Geschwüre

Wenn die Verbindungen der Formel 1 oral verabreicht werden, verkleinern sie die Oberfläche von Geschwüren, die bei einer Ratte durch 18stündiges Einsperren hervorgerufen worden waren. So betrug beispielsweise die DE₅₀ der Verbindung Code-Nr. 7110 10 mg/kg, und bei Verabreichung anderer Verbindungen der Formel I wurden die in der folgenden

ίο Tabelle VII angegebenen Ergebnisse erhalten.

Tabelle VII

Aus der vorstehenden Tabelle geht hervor, daß Diphemanil-methylsulfat wesentlich weniger aktiv ist als die Verbindung Code-Nr. 7110 und daß es weniger aktiv ist als die Verbindungen Code-Nr. 7231 und

8. Antiulcerösc Eigenschaften
a) Durch Reserpin hervorgerufene Geschwüre

Die Verbindungen der Formel I verringern (verkleinern) durch intraperitoneale Injektion von Reserpin hervorgerufene Magengeschwüre. So beträgt beispielsweise die DE₅₀ der Verbindung Code-Nr. 7110 7 mg/k g/p. o. und bei Verabreichung ar.derer Verbindungen der Formel i erhält man die in tier folgenden Tabelle Vl angegebenen Ergebnisse.

Cede-Nr. der untersuchten Verbindung

Verabreichte Dosis

(mg/kg/p. o.)

Verkleinerung der durch Einsperren hervorgerufenen Geschwüre

71399

100 95

c) Shay-Geschwüre

Die intraduodenal verabreichten Verbindungen der Formel I verringern die Bedeutung (Größe) von Magengeschwüren, die bei einer Ratte durch Pylorusligatur hervorgerufen worden waren. So betrug beispielsweise die DE₅₀ der Verbindung Code-Nr. 7110 10 mg/kg, und bei Verabreichung anderer Verbindungen der Formel I wurden die in der folgenden Tabelle VIII angegebenen Ergebnisse erhalten.

Tabelle VIII

Code-Nr. der unlersuchten Verbindung

7231
71399

Verabreichte Dosis

(mg/kg/i. d.)

50
50

Verkleinerung des Shay-Gcschwürs

100
60

9. Diuretische Eigenschaften

Wenn die Verbindungen der Formel I gleichzeitig mit einem Volumen von 1 ml einer isotonischen Natriumchloridlcsung pro 25 g Körpergewicht oral einer Maus verabreicht werden, sind sie in der Lage, das Volumen des abgegebenen Urins, das innerhalb von 4 Stunden nach der Verabreichung gemessen wurde, im Vergleich zu Vergleichstieren zu vergrößern. So war es beispielsweise möglich, durch Verabreichung der Verbindung Code-Nr. 7231 in einer Menge von 20 mg/kg/p.o. die Urinabscheidung um 25% zu erhöhen.

Wie aus einem Vergleich zwischen den vorstehend angegebenen Ergebnissen und den in der folgenden Tabelle IX angegebenen Werten hervorgeht, ist der

es Abstand zwischen den pharmaknlogisch wirksamen Dosen und den letalen Dosen ausreichend groß, um eine therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel I zu erlauben.

Tabelle IX	Vcrahrcichle Dosis	Morlaliüil
( <h!c-Nr. 1.1er iinU'i-
siichiuii VerbiiKltiii!!	ΙΓ.ιμ,κμ,ρ. ο.I	l%l
	17(X)	-50
1\ Μ'	2(K)O	0
,223	20(K)	20
7231	2(KK)	IO
7 HW

Die ei lindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind indiziert Tür die Behandlung von Schmerzen verschiedenen Ursprungs, Kreislaurmsuffizienz.cn, Hypertensioncn. Eingeweidespasmen. Gast rod uodenaigeschwüren und Ödemen.

Sie können oral in Form von Tabletten, Dragees. Kapseln, die 1 bis 300 mg des Wirkstoffes enthalten (I bis 5 Gaben pro Tag), verabreicht werden.

Die Erfindung wurde vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch klar, daß diese in vielerlei Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.

Versuchsbcricht

Die gastroantisekretorischen und antiuleerösen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden mil denen von Amixetrin

I ο

Die gaslroanlisckrctorisdic Wnkuiig wird durch inlradiiodenule Verablolgung an betäubte Rallen untersucht, an denen eine 4stündige Pylorusligatoi vorgenommen worden ist.

¹S Die antiulccrösc Wirkung wird durch orale bzw. ininiduodenalc Vcrabfolgung an männlichen Rallen uniersudil, bei denen die folgenden experimentellen Geschwiirarlcn hervorgerufen wurden:

ι» durch 7stündigcs Linsperren hervorgerufenes Geschwür.

durch IHslündige Pyloiiisligalur hervorgerufenes Geschwür,
duicli4stündige Pylorusligatur und anschließende

r> Adrenalininjcklion hervorgerufenes Geschwür,

durch Injektion von Vasopressin, Phenylbutazon bzw. Reserpin hervorgerufene Geschwüre.

Die antiulceiöse Wirkung wird als Prozentsalz der 2» vollständig geschützten Tiere ausgedrückt.

Die erzielten Ergebnisse sind in den Tabellen I und Il zusammengestellt.

^ Tabelle I

Gaslroantisekresorische Wirkung

CH -CH,-tsf Π

^vJ CH,

O—CH₁-CH,-CH

CH,

verziehen.

TcnUl'i hjiuluni	: I.D«, (MiIIiSl	Verahrcichlc	llcrabsei/im
		Dosis b/w.	des MuJiL^-H-
		I.D,,,	sckrclions-
			voliinicns
	(ηιμ/Ιίμ;ρ. iv\|	(mg/ky/i.il.l	(".ι I
7110	I 700	2,5(ED₅₁₁)
7223	> 2(KX)	25	62
7231	> 2(XK)	25	45
71399	> 2(XK)	50	32
Amixetrin	540	25	47

Ta bei le Il

Antiulceröse Wirkung
(Dosierung in mg/kg)

Vcrsuchsarl

Vcrab- 7110
Γοίμιιημ

72.11

Amixcirin

Durch Einsperren (7 Std.) p.o. 4.2 (ED₅₁,)

hervorgerufene Geschwüre

Durch Pylorusligatur i.d. 28.5 (ED₅₁₁)

(18 Std.) hervorgerufene

Shay-Geschwüre

Durch Pylorusligatur i.d. 6 (33%)

(4 Sld.) und Adrenalininjektion hervorgerufene
Geschwüre

Vasopressin-induziertc p.o. 5,1 (ED₅,,)

Geschwüre

Phenylbutazon-induzierte p.o. 14,3 (ED₅,,)
Geschwüre

Reserpin-induzierte
Geschwüre

p.o.

12(17%)

(50%) 25 (25%) 50 (34%) Vergiftungs

erscheinungen (Konvulsionen)

12.5(40%) 12.5(20%) 25(0%)

50 (46%) Vergiftungserscheinungen (Konvulsionen)

25 (50%)

50 (14%) Vergiflungserscheinungen (Konvulsionen)

(29%) 100 (29%) 25 (0%)

Claims

Patentansprüche:

1. 1 -(2-Benzoyl-äthyl)-2-(4-a-cinnamyI-piperazinomethyl)-benzimicazole der allgemeinen Formel I

<f\—N-CH^-CH₂-CO-Ar
.,J-CH₂-N N-CH₂-

CH=CH