DE2431532A1

DE2431532A1 - 2-aminomethylbenzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2431532A1
Application number: DE2431532A
Authority: DE
Inventors: Nicole Dorme; Jeannine Eberle; Claude Fauran; Guy Raynaud
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1973-07-03
Filing date: 1974-07-01
Publication date: 1975-01-30
Also published as: SU525426A3; SE408796B; IT1062797B; FR2244500B1; LU70360A1; CA1030962A; ES427871A1; CH599942A5; JPS5025566A; FR2244500A1; NL7408975A; US3962256A; SE7408728L; AU7064274A; ZA743928B; BE816459A; GB1430894A

Description

DIPL.-ING. A. GRÜNECKER 8000 MÖNCHEN 22

DR-ING H. KINKELDEY Maximilianstraße 43

^UK· " Telefon (0811) 2228 62 (4 lines)

DR.-ING. W. STOCKMAIR, Ae. E. ,cauf inst, of technj Telegramme Monapat München

PATENTANWÄLTE DR- K. SCHUMAIVN - DIPL.-ING, P, JAKOB Telex 05-29380

P 8286 DELALAKDE S.A. y\. Juli 1974

$2, Eue Henri Eegnault 92402 COUEBEVOIE

I¹EAKKEEICH

2-Aminomethylbenzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue 2-Aminomethylbenzimidazolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arnzeimittel.

Gegenstand der Erfindung sind neue 2-Aminomethylbenzimidazolderivate der allgemeinen Formel I

Il

N-CH₉- CH - C - Ar (I)

CH₂-I^

E₂

in der

Ar einen ggf. durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

409885/1387

oder durch eine oder mehrere Alkoxygruppen mit jeweils höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylkern und E^ und einzeln jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest aus der Gruppe Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino und Hexamethylenimino bedeuten,

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend angegebenen neuen 2- Aminomethylb enzimidaz olderi vate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2-Hydroxymethylbenzimidazol der allgemeinen Formel IT

- CH₂ - CH₂ - C - Ar (IV)

worin Ar die oben für die Formel I angegebene Bedeutung hat, mit Thionylchlorid der Formel V

SOCl₂ (V)

409885/1387

umsetzt und das dabei erhaltene 2-Chlormethylbenzimidazolderivat der allgemeinen Formel II

N-CH₂- CH₂

It

C-Ar

(II)

mit einem Amin der allgemeinen Formel III kondensiert

H-KT

(III)

wobei in den obigen Formeln Έ.., R« und Ar die für die Formel I angegebenen Bedeutungen haben.

Die 2-Hydroxymethylbenzimidazolderivate der oben angegebenen Formel IV können ihrerseits hergestellt werden durch Umsetzung des Hydrochloride eines Pxperidinomethylacetophenonsder allgemeinen Formel "VT

r-\

N - CH₂ - CH₂ - C - Ar · HCl

(VI)

mit dem 2-Methanolbenzimidazo 1 der Formel VII

(VII)

409885/1387

in unter Rückfluß gehaltenem, hydroalkoholischem Milieu.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie mindestens eines der vorstehend angegebenen 2-Απιΐηοιΐΐ6ΐ1ι;7ΐυ3βηζΐΐ)ΐΐαΒζοΜβΓχν3Ϊβ sowie ggf. übliche pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe und/ oder Verdünnungsmittel enthalten.

Die 2-Chlorbenzimidazolderivate der allgemeinen Formel II sind ebenfalls neue Verbindungen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

l-(2^t-Benzoyl-äthyl)-2-dimethylaminomethyl-benzimidazol (Code-Nr.72 522)

1. Stufe: l-(Benzoyläthyl)-2-hydroxymethyl-benzimidazol

Eine Mischung aus 0,06 Mol 2-Hydroxymethylbenzimidazol, 0,06 Mol des Hydrochlorids von Piperidinomethy!acetophenon, 48 ml Methanol und 72 ml Wasser wird 2 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur fällt die erwartete Verbindung aus; sie wird abfiltriert und aus 30 ml Äthanol umkristallisiert, F. 149°C,

Ausbeute 66 %, Summenformel C₁₁H₁J_nO_n.

I/ Ib 2 2

Elementaranalyse: ber.: C 72,84 H 5,75 N 9,99

gef.: C 72,68 H 5,85 N 10,00 %

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2. Stufe: l-(2^f-Benzoyläthyl)-2-chlormethyl-benzimidazol J7237 O)

Zu einer Suspension von 0,62 Mol -l-^' methanol-benzimidazol in 480 cm Chloroform wird bei 15 C innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 0,95 Mol Thionylchlorid

3
in 270 cm Chloroform zugegeben. Nach 2-stündigem Kontakt bei Umgebungstemperatur wird das überschüssige Thionylchlorid abgedampft und man neutralisiert die methanolische Lösung des Hydrochloride mit Natriumbicarbonat. Nach dem Filtrieren und Eindampfen wird die rohe Base aus Äthylacetat umkristallisiert, F. 109 C, Ausbeute 67 %, Summen

formel C....H., _rClN_O.
17 15 2

Elementaranalyse: ber.: C 68,34 H 5,06 N 9,38

gef.: C 68,14 H 5,18 N 9,24 %.

3. Stufe: l-(2'-Benzoyläthyl)-2-dimethylaminomethyl-benzimidazol

In 300 cm Benzol löst man 0,13 Mol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen l-(2'-Benzoyläthyl)-2-chlormethyl~benzimidazols und 0,26 Mol Dimethylamin. Die Lösung wird 3 Stunden lang auf 50 C erhitzt. Nach dem Abkühlen filtriert man das gebildete Dimethylaminhydrochlorid ab und dampft das Benzol ein. Die Base wird aus Petroläther umkristallisiert, F. 90 C, Ausbeute 70 %, Summenformel C^H^-N^O.

Elementaranalyse: ber.: C 74,24 H 6,89 N 13,67

gef.: C 71,18 H 6,87 N 13,52 %.

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Beispiel 2

Maleat von l-(2¹-BenzcyMthyl)-2-diäthylaminonieth.yl-benzimidazol

(Code-Nr. 72 573) ; _

In 300 cm Benzol löst man 0,1 Mol des in der Stufe 2 des Beispiels 1 erhaltenen l-(2^f-Benzoyläthyl)-2-chlormethyl-benzimidazols und 0,2 Mol Diäthylamin. Die Lösung wird 3 Stunden lang auf 40 C erhitzt. Nach dem Abfiltrieren des gebildeten Diäthylaminhydrochlorids dampft man das Benzol ein. Die rohe

3 Base wird unter Verwendung von 0,1 Mol Maleinsäure in 200 cm Aceton in ein Salz überführt, F. 108 C, Ausbeute 43 %, Summenformel ^C25^H29^N3⁰5*
Elementaranalyse: ber.: C 66,50 H 6;47 N 9,31

gef.: C 66,50 H 6,55 N 9,51 %.

Die in der folgenden Tabelle I angegebenen Verbindungen sind nach dem in der Stufe 1 des Beispiels 1 angegebenen Verfahren hergestellt worden, während die in der weiter unten folgenden Tabelle II angegebenen Verbindungen nach dem in der Stufe 3 des Beispiels 1 oder nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt worden sind, wobei entweder die rohe Base oder ihr Salz hergestellt worden ist.

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Tabelle I

- CH„ - CH„ - C - Ar

(ID

Code-Nr.

Ar

Summenformel Molekular- Schmelz- Aus-

Elementaranalyse

CTi CO N)

72 316

72 336

co 72 411 co

72 294

72 335

72 3*9

gewicht punkt (F.) beute berechnet
(MG) ()

Cl

/Vf

CH

72 346 CH,

/VOCH,

C₁₇H₁₄Cl₂N₂O	333,21	130
C₁₇H₁₄ClFN₂O	316,75	118
_ ι _ «_ _i _ _ \-t J_ P¹J _Λ \j ^	370,87	80
C₁₈H₁₇ClN₂O	312,78	139
C₁₉H₁₉ClNO	326,81	90

gefunden

H N

80 61,27 4,24 8,41 61,03 4,28 8,21

42 64,46 4,46 8,84 64,20 4,46 8.70

58 68,01 6,25 7,55 68,00 6,27 7,47

51 69,11 5,48 8,96 69,03 5,60 8,85

57 69,82 5,86 8,57 69,99 5,85 8,43

358,81 138 60 63,60 5,34 7,81 63,45 5,57 7,61

388,84 135 50 61,77 5,44 7,21 61,97 5,39 7,07

OSO I

CM r-H Ed Pi

CM

Ρί

Φ W

r-H

cd

■Ρ

γ:

Φ ι-Η

i 4J CO £> Φ <« & '

ι-Η Φ

U-I

C/5

Pi

S3 ι

τι ·

O M

O VO	r-l	O	CO r-l	m	O
CM r-l	CM	CM r-H	CM	vD	CM rH
in er.	O	in CM	co CM	vD	m
VD			Γ-	vO	VD
,64		in O	οο	,18	00*

in in r-- r·»

U U-I

φ ω

CM

vo in

co

CM

U ¹H

(U Φ

CO

in

VD CO

CM CM

u m φ φ ,α bo

CM

co	CO	CT.
co ■
co	O	CO
		CM
O	!S	O
co	in	CO
	CM	P^₁
CO	EC	CO
CM	CM	CM
Ed	CM	Ed
rH	O	ι—I
CM	Φ	CM
υ	CO	O
φ	cd -	Φ
CO	PQ	co
	cd
PQ	PQ

0 0

CT· CM

vT> CM

CO CO

VD CO

i-l i-f

tH rH

CO CO

in in

OO

in

r-l rl

in

co m

CO

co Ϊ

CM

tu

CO CM

cd PQ

r-i

in

CM

CTi CM CM r-l

CM CM rH r-l

O m er» r>»

in in

vD VO

vO vO VD VD

Φ Φ

,α cxo

VD

co

CM i-l

co co

CO

i-l

O O

CM ΪΒ

tr.

r-l O

Φ OT

cd PQ

CM CO

Ed O

σ>

CM

vo co co <f

r-l rH r-l r-l

<l· in in vo

VD vO

CT. vO iH CO

OO OO VD VD

VD

OO OO

«V

tr.

VD CO

O CO

r-l

<t

CM

r-l CM

φ co

cd PQ

CM

in

Ed

CM O

CTi CO CM

4 0 9 8 8 5/1 387

1« Fortsetzung der Tabelle II

Code· Kr.

Ar

Form Sursaenforciel MG

Aas* Elementaranalyse

CD CO OO OO

Ca> OO

72366

72389

-iQ

Base

^Base

^C22^H24^C1N3°

367,87 135

³⁸¹>^{89 156}

ber.:(%) 68,56 6,03 11,42 1 gef.:(%) 68,57 6,16 11,47 _o

ber.:(%) 69,19 6,33 11,00 gef.:(%) 68,99 6,26 11,01

72359

-N^ Base C₉₁H₉ ClN O 383,87 131 78 ber.:(%) 65,70 5,78 10,95

gef.:(%) 65,63 5,77 10,80

72418

72663 -f\-F

Base C_ooH_Oi.ClN,0 395,92 121

ber.:(%) 69,77 6,62 10,61 gef.:(%) 69,83 6,44 10,49

-N(CHJ₉ Maleat C₉ H ,FN O₁- 441,45 152 50 ber.: (J₀) 62,57 5,48 9,52 f!

gef.:(%) 62,44 5,58 9,57

2. Fortsetzung der Tabelle II

Code·* Nr ♦

CX) 00 OO Cn

72568

72708

72487

Ar

-N(CJJ₉

«£ J e.

Maleat

MG

F, Aus« Elemcnteranalyse

oc) beute

469,50 130 32

351,41 81 77

ber.:(%) 63,95 6,01 8,95

gef.:(%) 63,75 6,08 8,83 i

ber.:(%) 71,77 6,31-11,96 gef.:0O 71,80 6,46 11,8^+

Base C_ooH_o,FN,,0 365,44 114 71 ber.:(%) 72,30 6,62 11,50 " ^{l ό} gef.:(%) 72,28 6,68 11,47

72526

Maleat C₀₁-H FN_q0_fi 483,48 135 61 ber.:(%) 62,10 5,42 8,69

gef.:(%) 62,20 5,43 8,88

72488

-O Base C₂₃H₂₆FN₃O

379,46 104 68

ber.:(%) 72,80 6,91 11,07 ^ gef.:(%) 72,79 7,03 10,98 co

(U r-i rH

4J (U CO

CQ

ta

•Ρ

S
I

rH

φ ι -y

• Ü u O

rH (U

rH

CM

Pi Pi \

(U

•σ .

ο ί-ι

a ^2

rH O rH rH

O CO

r>« vo

r^. vo

CM CM

CM

in

CM

- 11 -

rH CO CO CM

O O

rH rH

VD VO rH rH

co co

r^ vD

VD <ί" CO CO

	in
co	se
te	CM
a	O

CM CM

VO C>I

co m O O

rH rH rH CO'

O rH

CM C^

O rH

O O

rH rH

co O

CT» OO

CO CO <l· CM

C. rH

c* ο

rH

rH l^s ■st CM

co in

CM rH rH rH

in

vD

CM

VO <t CN

VD

<f in

rH CM OO CO

r» er»

·· ·· • ·	• ·	• ·	• ·	·· ·· • ·	• ·
	U U-I	U U-4	U U4	f-l U-4	J-I U-I
φ φ	φ φ	Φ φ	Φ Φ	Φ Φ	φ φ
JQ 00	& öO	,O 00	,Q 00	γΩ 00	,Q 00
VD	O	σ»	co	CM	O
00	in	vD		Γ-*	νθ
<f		co	O	r->	O
00	co	rH	co	CM	O
		rH	rH	rH	rH
σ\	<f	CM	in	CM
<t	in	in	in	in	ιη
σ»	r^	in	<y>	rH	CO
	O	O	rH	CM	CO
co	<i	<t	■sf	<ι·	<f
CM	CM	CM	CM	CO	CM
O	O	O	O	O	O
CO	CO	,.co	CO	CO	CO
	S3	£3	ts
	CO	rH	co	rH	in
CM	co	CO	CO	CO	co
EC		ta	te	ΐΰ	tu
co	m	in	vD	m
CM	CM	CM	CM	CM	CM
O		O		CJ	O
Φ	φ	φ	Φ	Φ	φ
CQ	CQ	to	co	V)	co
cd	cd	cd	cd	cd	cd
PQ	PQ	PQ	PQ	PQ	PQ

ooo

	σ»	CTi	•4-	σ»	σ>
tu	Pu	03	α	EC	ta
<t	<f		O	<t
a	α	O	O	CJJ
O	O	O	O	ο

CO

VD

<l· CM

G988 5/13 87

4» Fortsetzung der Tabelle II

O CD OO

Code-

72457 72574 72476 72477 72478 72483

Ar

Form Sums2en£ormel KG

-J^CE3

»Η' F· Aus*

(CC) beute

E1 caeiit araiialy s e

•H(CH₃)₂

-Ό

•«O

Base

-N(C₂H₅)₂ Maleat C₂₅H₃₁N₃O₅ 465,53

Base ^C22^H25^N3° 347,44

Base C₂₃H₂₇N₃O 361,47

Base ^C22^H25^N3°2 ³⁶³»⁴⁴

^Base

22^H25^N3°2

^C24^H29^N3°

³⁷⁵»⁵⁰

321,41 106 75 ber.:(%) 74,73 7,21 13,07

75	ber. gef.	•17 1 • \/o/
55	ber. gef.	:(%) :(%)
63	ber. gef.	:(%) :(%)
82	ber. gef.	:(%) :<%)
70	ber. gef.	*Ui)*
56	ber. gef.	:(%)

67,08 6,71 9,03 66,90 6,81 9,03

76,05 7,25 12,10 ^1<o 75,89 7,14· 12,03 ^!

76,42 7,53 11,63 76,21 7,33 11,44

72,70 6,93 11,56 72,70 6,79 11,50

76,76 7,78 11,19 76,61 7,85 11,13

5« Fortsetzung der Tabelle II

Code-· Ar Kr.

72712

72736 -f_>^CH3

H₃C

ο H_QC

co ο

S 72446 -/3"^CH3

^ HC

co j

72340 -(J-CH₃

H₃C

-N(CH^)

-G

Form	Sucscanfoxnel	HC	43	F*	Aus«· bouts	ber. gef.	:(%)	C	7,51 7,50	8
	^C21^H25^N3°	335,	56	135	54	ber. gef.	. \/oJ • \/oJ	75,19 75,24	6,94 7,00	12,53 12,44
Base	C,.H,,N,O.	479,	47	107	48	ber. gef.	•(7)	67,62 67,65	7,53 7,58'	8,76 8,68
Maleat	^C23^H27^N3°	361,	118	63			76,42 76,62		11,63 11,45
Base

Base C_o/H_OQN_0 375,50 132 76 ber.:

^{Zy J} gef.:

76,76 7,78 11,19 76,86 7,79 11,27

72447 -^J-CU₃

-N

Base C₂₃H₂₇N₃O₂

377,47 116

ber.
gef.

73,18
73,04

7,21 11,13 7,23 11,06

72603

CH

-O

403,04 72

ber.
gef.

74,50 8,28 10,43 J>* 74,44 8,19 10,55 <-°

6. Fortsetzung der Tabelle II

Kr·

Fosra Susaaeafioxmel

C) beute

H₃CO

72490

*s 72692 ο CD OO OO

^ 72617 -/"Λ-OCH.

H₃C

H₃CO

72377

72391 -/VoCH-V-/

72398

H₃CO

-N(CH₀),

-N(C₂H₅),

-N

/—ι

\_J

■Ο

Base C₉₁H₉-N-O,. 367,40 95 76 ber.:(%) 68,64 6,86 11,44

gef.:(%) 68,67 6,88 11,24

Maleat C₂₇H₃₃N₃O₇

Base C₂₃H₂₇N₃O₃

Base C₉^H₉₀N-O

Base C₉-H₉₇N-O,

Base C₂₅H₃₁N₃O₃

511,56 123 393,47 82 407,49 101 409,47 150 421,52 100

41	ber, ge f.	:(%) :(%)	63,39 63,19	6,50 6,54	8,21 8,26	I
60	ber. ge f.	:(%)	70,20 70,00	6,92 7,Of.	10,68 10,58	I
85	ber. gef.	:(%)	70,73 70,93	7,17 7,29	10,31 10,19
65	ber. gef.	• ("I \	67,46 67,47	6,65 6,68	10,26 10,14
57	ber. gef.		71,23 71,04	7,41 7,47	9,97 9,81
			•		—A cn co Ni

7. Fortsetzung der Tabelle II

Code-Nr.

Ar

N ^R

Form Sutnmenformel MG F. Aus-

(⁰C) beute

Elementaranalyse

72534

OCH OCid

Base C₉₉H₉₇N₁J), 397,46 164 86 ber.:(%) 64,48 6,85 10,57

gef.:(%) 66,26 6,87 10,51

H CO 72539 H^CO

Base 425,51 167 50

ber.:(%) 67,74 gef.:(%) 67,91

7,34 9,88 7,28 9,97 ,

OCH,

och: och;

Base ^C24^H29^N3°4 423,50 154 71

ber.:(%) 68,06 gef.:(%) 67,86

6,90 9,9? 6,92 9,75

H CO

72413 HlTCO H₃CO

₇₇

OCH,

och: och:

-O

-N

Base C„H«.NO, 437,52 143 60 ber.:(%) 68,63 7,14 9,6?. ^{1 ό} ()

„H«.NO, ^{1 ό}

gef.:(%) 68,43 7,06 9,

Maleat C_9fiH,.N 0_q 555,57 154 74 ber.:(7o) 60,53 5,99 7,5b ^JJ ^ό ^y gef.:(%) 60,72 5,89 7,63

^H3^C0
72412 H^CO

■Ό

Base 451,55 136 55

ber.:(%) 69,15 gef.:(%) 69,35

7,37 9,

7,48 9,

Die Verbindungen der Formel I wurden an Versuchstieren untersucht und dabei zeigte sich, daß sie analgetischejantihypertensive, antimagensekretorische, antiinf laminat or i sehe, antibronchienkonstriktive und anticholinergische, spasmolytische, sedative, antiuleeröse, vasodilatorische, das Zentralnervensystem stimulierende, antiarrhythmische, diuretische und Antihistamin—Eigenschaften aufwiesen.

1. Analgetische Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I, die einer Maus oral verabreicht werden, sind in der Lage, die Anzahl der als Folge der intraperitonialen Injektion von Essigsäure auftretenden Schmerzstreckungen herabzusetzen. In der folgenden Tabelle III sind beispielsweise die Ergebnisse angegeben, die bei der Verabreichung von 100 mg/kg/p.o. verschiedener Verbindungen der
Formel I erhalten wurden.

Tabelle III

Code-Nr. der untersuchten Verbindung	491
72	523
72	391
72	617
72	487
72	663
72

Herabsetzung der Anzahl der Schmerzstreckungen (%)

65 45 60 70 80 60

409885/1387

Fortsetzung der Tabelle III

72 603 . 50

72 708 60

72 574 45

2» Antihypertensive Eigenschaften

Wenn die Verbindungen der Formel I einer Ratte mit Hypertension oral verabreicht werden, sind sie in der Lage, den systolischen Arterienblutdruck zu senken. In der folgenden Tabelle IV sind beispielsweise die Ergebnisse angegeben, die bei der Verabreichung von verschiedenen Verbindungen der Formel I erhalten wurden.

Tabelle IV

Code-Nr. der unter- verabreichte Dosis Prozentsatz der Ratten suchten Verbindung (mg/kg/p.o.) mit Hypertension, deren

systolischer Arterienblutdruck auf den Normalwert herabgesetzt wurde

72 491	200	50
72 414	150	75
72 525	200	50
72 526	100	75
72 568	200	50
72 479	200	50
72 457	200	50

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3. Antimagensekretorische Eigenschaften

Wenn die Verbindungen der Formel I einer Ratte intraduodenal
verabreicht werden, sind sie in der Lage, die nach der Shay-Ligatur gemessene MagenSekretion zu verringern. In der folgenden Tabelle V sind beispielsweise die Ergebnisse angegeben,
die bei der Verabreichung von 50 mg/kg/i.d. verschiedener
Verbindungen der Formel I erhalten wurden.

Tabelle V

Code-Nr. der unter- Herabsetzung des Volumens der Magensuchten Verbindung Sekretion (%)

72	493
72	494
72	523
72	487

25 25 25 40

4. Antiinflammatorische Eigenschaften

Diese Eigenschaften äußern sich in einer Verkleinerung des durch subkutane Injektion eines phlogogenen Mittels, wie Carragenin, hervorgerufenen lokalen Ödems bei einer Ratte nach oraler Verabreichung von Verbindungen der Formel I. In der folgenden Tabelle VE sind beispielsweise die Prozentsätze der Verkleinerung des durch Carragenin hervorgerufenen subkutanen Ödems als FoIe der Verabreichung von 100 mg/kg/p.ο. verschiedener Verbindungen

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der Formel I angegeben.

Tabelle VI

Code-Nr. der unter- Prozentsatz der Verkleinerung des suchten Verbindung subkutanen Ödems

72	494
72	488
72	526
72	447
72	366
72	712
72	390

40 50 55 40 60 70 60

5. Äntibronchienkonstriktive und anticholinergisehe Eigenschaften^

Wenn die Verbindungen der Formel I intravenös und intraduodenal injiziert werden, sind sie in der Lage, der bei einem Meerschweinchen durch intravenöse Injektion von Acetylcholin hervorgerufenen und nach der Methode von Konzett bestimmten Bronchienkonstriktion entgegenzuwirken. In der folgenden Tabelle VII sind beispielsweise die Ergebnisse angegeben, die bei der Verabreichung von verschiedenen Verbindungen der Formel I erhalten vmrden.

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Tabelle VII

Code-Nr« der unter- verabreichte Dosis Inhibierung der Bronsuchten Verbindung chienkonstriktion (%)

72 573	5 mg/kg/i.v.	100
72 412	100 mg/kg/i.d.	80
72 414	100 mg/kg/i.d.	50
72 525	100 mg/kg/i.d.	80
72 534	100 mg/kg/i.d.	50
72 391	100 mg/kg/i.d.	100
72 398	100 mg/kg/i.d.	100
72 487	100 mg/kg/i.d.	60
72 526	100 mg/kg/i.d.	75
72 447	100 mg/kg/i.d.	50
72 540	100 mg/kg/i.d.	50
72 603	100 mg/kg/i.d.	50
72 708	100 mg/kg/i.d.	90
72 457	100 mg/kg/i.d.	80
72 736	10 mg/kg/i.v.	90
72 727	100 mg/kg/i.d.	100
6. Spasmolytische	Eigenschaften

Wenn die Verbindungen der Formel I in das Überlebensmilieu (milieu de survie) eingeführt werden, sind sie in der Lage, der lähmenden Wirkung von Bariumchlorid auf das isolierte Duodenum einer Ratte entgegenzuwirken. Diese Aktivität ist im Vergleich zu derjenigen von Papaverin angegeben. Dabei zeigte sich, daß die Verbindungen der Code-Nr. 72 573, 52 708 und

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72 736 eine spasmolytische Aktivität aufwiesen, die derjenigen von Papaverin äquivalent war.

7. Sedative Eigenschaften

Wenn die Verbindungen der Formel I einer Maus oral verabreicht werden, verringern sie die Anzahl der Ausflüge in einem Fluchtkäfig. In der folgenden Tabelle VIII sind beispielsweise die Ergebnisse angegeben, die bei der Verabreichung von 100 mg/kg/p.o, verschiedener Verbindungen der Formel I erhalten wurden.

Tabelle VIII

Verminderung der Anzahl der Ausflüge in einem Fluchtlcäf ig (%)

Code-Nr.	der unter
suchten	Verbindung
72	464
72	377
72	391
72	663
72	540
72	603
72	712
72	692

30 30 50 30 30 30 40 30

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8. Antiulceröse Eigenschaften

Wenn die Verbindungen der Formel I, intraduodenal verabreicht

werden, verkleinern sie die Oberfläche von durch Pylorus-Ligatur bei einer Ratte hervorgerufenen Geschwüren (Shay-

Geschwür). In der folgenden Tabelle IX sind beispielsweise

die Ergebnisse angegeben, die bei der Verabreichung von

50 mg/kg/i.d. verschiedener Verbindungen der Formel I erhalten

wurden.

Tabelle IX

Code-Nr. der unter- Verkleinerung des Shay-Geschwürs suchten Verbindung

72	377
72	398
72	490
72	488
72	526
72	447
72	603
72	359
72	366
72	712
72	708
72	390
72	479

55 25 30 25 40 35 35 35 40 55 30 40 30

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Fortsetzung der Tabelle IX

72 457 72 574 72 736

30
45
30

9. Vasodilatorische Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I sind in der Lage, die Durchflußmenge durch die Koronargefäße eines isolierten Meerschweinchenherzens zu vergrößern, wenn sie der Perfusionsflüssigkeit dieses Organs zugesetzt werden. In der folgenden Tabelle X sind beispielsweise die Prozentsätze der Erhöhung der Durchflußmenge durch das isolierte Meerschweinchenherz angegeben, die erhalten wurden, wenn verschiedene Verbindungen der Formel I der Perfusionsflüssigkeit in einer Konzentration von 1 Aig/ml zugesetzt wurden.

Tabelle X

Code-Nr. der untersuchten Verbindung

72	490
72	479
72	478
72	692

Erhöhung der Durchflußmenge durch das isolierte Heerschweinchenherz (%)

140 80 50 60

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10. Das Zentralnervensystem stimulierende Eigenschaften

Wenn die Verbindungen der Formel I einer Maus oral verabreicht werden, rufen sie eine Erhöhung der Anzahl der Austritte in dem Fluchtkäfig hervor. So wurde beispielsweise bei der Verabreichung von 100 mg/kg/p.o. der Verbindungen der Code-Nr. 72 457 und 72 736 eine Erhöhung der Anzahl der Austritte im Fluchtversuch um 30 % beobachtet.

11. Antiarrhythmische Eigenschaften

Wenn die Verbindungen der Formel I intraperitoneal verabreicht*' werden, sind sie in der Lage, eine Maus gegen das durch Inhalation von Chloroform hervorgerufene Herzkammerflimmern zu schützen. So wiesen beispielsweise die Verbindungen der Code-Nr. 72 488, 72 568 und 72 479 eine DE 50 von 200 mg/kg/i.p. auf.

12. Diuretische Eigenschaften

Wenn die Verbindungen der Formel I einer Maus gleichzeitig mit einem Volumen von 1 ml einer isotonischen Natriumchloridlösung pro 25 g Körpergewicht oral verabreicht werden, sind sie in der Lage, das in bezug auf Vergleichstiere abgegebene Urinvolumen (gemessen innerhalb von 6 Stunden nach der Verabreichung) zu erhöhen. So sind beispielsweise in der folgenden Tabelle XI die Ergebnisse angegeben, die bei der Verabreichung von 25 mg/kg/p.o. erhalten wurden.

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Tabelle XI

Code-Nr. der unter- Erhöhung der Urinabscheidung 0 suchten Verbindung

72 447 70

72 603 45

72 457 "45

72 692 70

13. Antihistamineigenschaften

Die Verbindungen der Formel I sind, wenn sie in das Überlebensmilieu (milieu de survie) eingeführt werden^in der Lage, der lähmenden Wirkung von Histamin auf das isolierte Meerschweinchen ileum entgegenzuwirken. Diese Aktivität ist im Vergleich zu derjenigen von Promethazin angegeben. So wies beispielsweise die Verbindung Code-Nr. 72 366 eine Aktivität auf, die derjenigen von Promethazin äquivalent war.

Aus einem Vergleich zwischen den oben angegebenen pharmakologisch wirksamen Dosen und den in der folgenden Tabelle XII angegebenen lethalen Dosen geht außerdem hervor, daß der Abstand zwischen diesen Dosen ausreicht, um eine therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel I zu ermöglichen.

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Tabelle XII

Code-Nr. der unter- verabreichte Dosis Mortalität (%) suchten Verbindung (mg/kg/p.ο.) '

72 491	2 000	0
72 493	2 200	^ 50
72 573	1 250	^50
72 494	2 000	0
72 464	2 000	0
72 523	2 000	0
72 412	2 000	0
72 414	1 800	— 50
72 525	2 000	^10
72 534	2 000	0
72 377	2 000	0
72 391	2 000	0
72 398	2 000	0
72 490	1 800	—50
72 617	2 600	—50
72 487	1 825	^50
72 488	2 000	0
72 526	1 400	^50
72 568	1 425	-50
72 663	1 800	^50
72 447	2 000	0
72 540	2 000	0
72 603	2 000	0
72 359	2 000	0
72 366	2 000	0

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	•	0	2431532
	Fortsetzung"der Tabelle XII	^50
72 712	2 000	0
72 708	1 600	0
72 390	2 000	0
72 479	2 000	0
72 457	2 000	^50
72 478	2 000	i=L50
72 574	2 200	c^lO
72 692	1 400	0
72 736	2 000
72 727	2 000

Die Verbindungen der Formel I sind indiziert bei der Behandlung von Gastroduodenalgeschwüren, Eingeweidespasmen, Asthma, Angstzuständen, Nervosität, inflammatorischen Schmerzen, Schmerzen verschiedenen Ursprungs, KreislaufInsuffizienzen, HerzanJT^thmien, Hypertension, Ödemen, Allergie und Asthenie.

Sie werden auf oralem Wege in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, die 10 bis 400 mg des aktiven Wirkstoffs enthalten (1 bis 6 pro Tag), in Form von Suspensionen,die 0,5 bis 5 % des aktiven Wirkstoffs enthalten (1 bis 6 Eßlöffel pro Tag), auf parenteralem Wege in Form von injizierbaren Ampullen, die 5 bis 50 mg des aktiven Wirkstoffs enthalten (1 bis 3 pro Tag)^ und auf rektalem Wege in Form von Suppositorien, die -10 bis 200 mg des aktiven Wirkstoffs enthalten ( 1 bis 3 pro Tag) verabreicht.

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Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann klar, daß sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern daß diese in vielerlei Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.

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Claims

Patentansprüche

Ar einen ggf. durch ein oder mehrere Halogenatome oder einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Alkoxygruppen mit jeweils höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylkern und E^ und Eo einzeln jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Eest aus der Gruppe Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino und Hexamethylenimin© bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I Ar den Phenylrest bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I Ar den p-Chlorphenyl- oder p-Fluorphenylrest bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I Ar den p-Tolyl- oder 2,4-Dimethylphenylrest bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in

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der Eormel I Ar einen Best aus der Gruppe p-(n-Butoxy)phenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl und J^^-Trimethoxyphenyl bedeutet.
6. Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I die Gruppe

einen Dimethylamine-, Diäthylamino-, Pyrrolidino-, ₂

Piperidino-, Morpholino- oder Hexamethyleniminorest bedeutet.
7. Verfahren zur Herstellung der 2-Aminomethylbenzimidazolderivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn»- zeichnet, daß man ein 2-Hydroxymethylbenzimidazolderivat der allgemeinen Formel IV

—N - GH₉ -CH₉-C-Ar JL

in der Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit Thionylchlorid der Formel y

SOCl₂ (V)

umsetzt und das dabei erhaltene 2-Chlormethyl-benzimidazo!derivat der allgemeinen Formel II

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N-CH - CH 2 2

CH₂Cl

Il

C-Ar

(ii)

mit einem Amin der allgemeinen Formel III

.R,

H - N"

(HI)

kondensiert, wobei in den vorstehenden Formeln R,, R~ und Ar die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
8. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es besteht aus oder enthält mindestens eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 sowie ggf. übliche pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel.

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