DE2158801C3 - - Google Patents

Description

(ID

in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit Cinnamylchlorid der Formel III

Cl-CH,-CH=CH-<

(HD

35

umsetzt.

3. Arzneimittel mit hypotensiver, gefäßerweiternder, atmungsstimulierender, analgetischer und spasmolytischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1.

45

Die Erfindung betrifft in 2-Stellung substituierte 1-Cinnamylbenzimidazolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel.

Gegenstand der Erfindung sind in 2-Stellung substituierte I-Cinnamylbenzimidazolderivate der allgemeinen Formel I

N-CH₇-CH =

(I)

in der R die Morpholinomethyl-, Dipropylaminomethyl- oder Pyrrolidinomethylgruppe bedeutet und ihre Hydrochloride.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach einem Verfahren herstellen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein in 2-Stellung substituiertes Benzimidazolderivat der allgemeinen Formel Il

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit Cinnamylchlorid der Formel IN

CI-CH₂-CH=CH

(IH)

umsetzt.

Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Dimethylformamid als Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumhydrid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Die Erfindung betrifft somit ferner Arzneimittel mit hypotensiver, gefäßerweiternder, atmungsstimulierender, analgetischer und spasmolytischer Wirkung, die eine Verbindungderallgemeinen Formel I enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden an Versuchstieren auf ihre pharmakologischen Wirkungen untersucht und zeigten dabei blutdrucksenkende, gefäßerweiternde, atmungsanaleptische, analgetische, entzündungshemmende, spasmolytische und diuretische Eigenschaften. Nachstehend sind einige Versuchsergebnisse zusammengestellt.

1. Hypotensive Wirkung

Bei intravenöser oder intraduodenaler Verabreichung rufen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der anesthesierten Ratte eine Senkung des arteriellen Blutdrucks hervor. So wurde z. B. bei intravenöser Verabreichung der weiter unten als Verbindung Nr. 3 bezeichneten Substanz in einer Dosis von 2 mg/kg eine Senkung des arteriellen Blutdrucks um 35% während einer Zeitdauer von über 45 Minuten erzielt.

2. Gefäßerweiternde Eigenschaften

Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhöhen den

Durchsatz bzw. die Flüssigkeitsdurchflußmenge der Herzkranzgefäße beim isolierten Meerschweinchen-

herz, wenn sie der durch dieses Organ fließenden

Flüssigkeit (Perfusionsflüssigkeit) zugesetzt wird.

So bewirkt z. B. die weiter unten als Verbindung Nr. 2 bezeichnete Substanz in einer Konzentration von 2,5 mg/ml Perfusionsflüssigkeit eine Erhöhung der Durchflußmenge um 70%.

3. Atmungsstimulierende Wirkung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine atmungsstimulierende Wirkung auf. Sie werden nachstehend mit dem bekannten analeptischen Atmungsmittel Prethcamide (The Merck Index (1968), S. 294, rechte Spalte) verglichen.

Die geprüften Verbindungen wurden in Dosen von 5 oder 10 mg/kg intravenös an anästherisierte Meerschweinchen verabreicht, deren Atmung durch die intravenöse Injektion von 10 mg/kg Morphinhydrochlorid herabgesetzt worden war. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I

Vergleich der atmungsstimulierenden Wirkung

Untersuchte Verbindung

DLso	Verabreichte	Erhöhung der	Erhöhung der
	Dosis	Atmungs	Atmungs-
		frequenz	amplitude
(mg/kg/p. o.)	(mg/kg/i. v.)	(0/0)	(0/0)

Erfindungsgemäße

Verbindungs-Nr.

(gemäß Bezeichnung

weiter unten)

Prethcamide

1100
1100
1100

1100

Tabelle II

N-CH₂-CH=CH

10

10

10

70 60 50

65

100
100
100

Die Ergebnisse der Vergleichsversuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen dem bekannten analeptischen Atmungsmittel Prethcamide sowohl hinsichtlich der Erhöhung der Atmungsfrequenz als auch der Erhöhung der Atmungsamplitude überlegen sind.

4. Analgetische Eigenschaften

Die erfindungsgemäßen Verbindungen vermindern bei oraler Verabreichung an die Maus die Zahl der auf eine intraperitoneale Injektion von Essigsäure folgenden Schmerziuckungen bzw. -krümmungen. So wurde z. B. bei oraler Verabreichung der Verbindung Nr. 2 in einer Dosis von 100 mg/kg eine Verringerung der Zahl der Schmerzzuckungen um 45% erzielt.

5. Spasmolytische Wirkung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Zusatz zum Nährmedium den am isolierten Rattenzwölffingerdarm durch Bariumchlorid hervorgerufenen Kontraktionen entgegen. Diese Wirkung wird unter Verwendung von Papaverin als Vergleichssubstanz bestimmt.

So zeigt z. B. die Verbindung Nr. 3 eine zur Wirkung des Papaverins äquivalente spasmolytische Wirkung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für die Behandlung von Hochdruckzuständen, Kreislauf- bzw. Durchblutungsstörungen, schmerzhaften Entzündungen, Eingeweidespasmen und Ödemen indiziert. Sie werden oral in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 50 bis 350 mg (1- bis 3mal täglich), rektal in Form von Suppositorien mit einem Wirkstoff gehalt vor. 50 bis 350 mg (1- bis 2mal täglich) und parenteral in Form von Ampullen mit einem Wirkstoffgehalt von 5 bis 250 mg (1 bis 3 Injektionen täglich) verabreicht.

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Erfindung.

1 -Cinnamyl-2-morpholinomethylbenzimidazolhydrochlorid

(Verbindung Nr. 1)

Eine Lösung von 0,275 Mol 2-Morpholinomethylbenzimidazol in'400 ml Dimethylformamid wird innerhalb 15 Minuten bei Raumtemperatur mit 13,2 g Natriumhydrid versetzt, wobei man darauf achtet, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 40°C nicht übersteigt. Nach beendeter Zugabe hält man das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei einer Temperatur von 50°C, läßt es sich dann auf 30°C abkühlen und gibt im Laufe von 10 Minuten 42 g Cinnamylchlorid zu. Dann hält man das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei einer Temperatur von 8O⁰C und läßt es sich anschließend wieder auf Raumtemperatur abkühlen, worauf man es mit Wasser verdünnt und das dabei gebildete öl mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird in Methanol gelöst und mit Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristallisieren aus einem Aceton/Äther-Gemisch (60/40) gereinigt.

Schmelzpunkt: 183° C
Ausbeute: 51%
Summenformel: C21H24CI N3O

45

Elementaranalyse·.
Berechnet: C 68,19,
gefunden: C 67,99,

H 6,54, N 11,36;
H 6,53, N 11,42%.

Die in der nachstehenden Tabelle II aufgeführten Verbindungen werden analog der im vorstehenden Beispiel beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.

Verbindung

Form

—CH₂N(n-CjH₇)₂

HCL
HCL

Summcnformel

Molekulargewicht

Smp.
Γ C)

C₂₃H₃₀ClN₃
C₂₁H₂₄ClN₃

383,95
353,88

126

216

(Fortsetzung)	Ausbeute (%)	Elemenlaranalvse Berechnet	H	N	Gefunden	M	N
Verbindung Nr.		C	7,88	10,95	C	7,85	10,82
	22	71,94	6,84	11,88	71,83	6,92	11,67
2	20	71,27			71,46
3

Claims (2)

Patentansprüche:

1. In 2-Stellung substituierte 1 -Cinnamylbenzimidazolderivate der allgemeinen Formel I

N-CH₇-CH = CH

(D

in der R die Morpholinomethyl-, Dipropylaminomethyl- oder Pyrrolidinomethylgruppe bedeutet und ihre Hydrochloride.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein in 2-Stellung substituiertes Benzimidazolderivat der allgemeinen Formel JJ