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DE3875425T2 - Vasokinetisch wirkende polyungesaettigte saeuren und sie enthaltende pharmazeutische oder kosmetische zubereitungen. - Google Patents

Vasokinetisch wirkende polyungesaettigte saeuren und sie enthaltende pharmazeutische oder kosmetische zubereitungen.

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DE3875425T2
DE3875425T2 DE8888111306T DE3875425T DE3875425T2 DE 3875425 T2 DE3875425 T2 DE 3875425T2 DE 8888111306 T DE8888111306 T DE 8888111306T DE 3875425 T DE3875425 T DE 3875425T DE 3875425 T2 DE3875425 T2 DE 3875425T2
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phospholipids
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen für topische Anwendungen, welche mehrfach ungesättigte Fettsäuren enthalten, die beispielsweise in Form von Mono-, Di- oder Triglyceriden oder als Komplexe mit natürlichen oder synthetischen Phospholipiden vorliegen können.
  • Die mehrfach ungesättigten Säuren, welche die aktiven Bestandteile der erfindungsgemäßen Zubereitungen sind, umfassen Ximen- oder Ximeninsäure, γ-Homo-linolensäure, Docosahexaensäure, Eicosapentaensäure und Eicosahexaensäure.
  • Ximen- oder Ximeninsäuren sind in einer Reihe von Pflanzenarten, wie Ximenia africana, Santalum album, etc., enthalten, während von den anderen drei Säuren bekannt ist, daß diese in verschiedenen Tieren und Pflanzen vorkommen, von denen die wichtigsten Pflanzensorten Enothera biennis und Borago officinalis sind.
  • Einige der oben genannten Fettsäuren wurden bereits in der Humantherapie verwendet. Beispielsweise offenbart die U.S.-PS 4513008 Zubereitungen von Eicosapentaensäure, Docosahexaensäure oder deren Mischungen als geeignet für die topische Behandlung von Läsionen durch Herpes-Viren.
  • Die EP-A-0 132 089 offenbart Zubereitungen zur oralen Anwendung, die Adrensäure, wahlweise in Kombination mit γ-Linolen- oder Di-homo-º-linolensäure, enthalten und zur Behandlung verschiedener pathologischer Zustände dienen.
  • Von Eicosapentaen- und Docosahexaensäure, die im Fischöl vorkommen, sind seit langer Zeit deren wertvolle pharmakologische Eigenschaften bekannt, wie antithrombotische und antiarteriosklerotische Wirkungen nach oraler oder dietätischer Anwendung (J. Japan Oil Chemists' Soc. 12 (5), 249-260, 1963).
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die genannten mehrfach ungesättigten Säuren bei topischer Verabfolgung günstige vasokinetische und vasodilatatorische Wirkungen verursachen, wie die Erhöhung des Pulsschlages und des Blutstroms in den Arterien und präkapillaren Arteriolen, wie auch in den Kapillargefäßen und den verbundenen Venulen.
  • Daher werden die erfindungsgemäßen Zubereitungen bei einer Vielzahl von Erkrankungen verwendet, bei denen eine Verbesserung der Hauternährung und der Oberflächen- und Tiefenmikrozirkulation der Haut oder anderer Gewebe und Organe erforderlich ist.
  • Insbesondere erweisen sich die erfindungsgemäßen Zubereitungen auf dem pharmazeutischen Gebiet als nützlich zur topisch epicutanen Behandlung von funktionellen oder organisch peripheren Vasculopathien, und auf dem kosmetischen Gebiet zur Behandlung und Prophylaxe von Haarausfall aus natürlichen (alopecia androgenetica) und aus pathologischen Gründen und auch zur Behandlung von sexueller Impotenz.
  • Für die beabsichtigte Verwendung sind insbesondere Formulierungen geeignet wie Cremes, Salben, Lotionen, Gele, etc., die unter Anwendung der herkömmlichen Methoden und Excipienten hergestellt werden, wie sie beispielsweise in "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Hack Pub. Co., N.Y., USA, beschrieben werden.
  • Die als aktive Wirkstoffe vorhandenen mehrfach ungesättigten Fettsäuren können als reine Substanzen, in Form ihrer Salze oder als Extrakte, welche diese Wirkstoffe enthalten, verwendet werden, wobei die Fettsäuren auch mit Glycerin verestert sein können.
  • Entsprechend einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Komplexe der besagten Säuren mit natürlichen oder synthetischen Phospholipiden verwendet, die einen weiteren Bestandteil der Erfindung bedeuten und die durch die Formel (I)
  • in der R und R&sub1; gleich oder verschieden sind und die Acylreste der Palmitin-, Stearin-, Öl-, Linol- oder Linolensäure bedeuten, und R&sub2; ein Cholin-, Ethanolamin- oder Serinrest ist, dargestellt werden können.
  • Für die kosmetische Anwendung ist die Verwendung von pflanzlichen oder natürlichen Phospholipiden besonders bevorzugt, beispielsweise solche aus Soja oder aus Rinder- oder Schweinehaut, -leber oder -hirn, welche denen ähnlich sind, die in der menschlichen Haut vorkommen; für andere Anwendungen ist die Verwendung eines chemisch homogenen Phospholipids mit definierten Struktureinheiten (der Acyl- und Phosphorylaminogruppen) bevorzugt.
  • Solche Komplexe werden durch Umsetzung von ungesättigten Fettsäuren oder Ölen oder Extrakten, welche diese enthalten, in einem aprotischen Lösungsmittel mit den Phospholipiden, welche im gleichen Lösungsmittel gelöst sind, hergestellt. Das molare Verhältnis Phospholipid/ Fettsäure umfaßt den Bereich von 0,5 bis 2, vorzugsweise den Bereich von etwa 1. Nach vollständiger Auflösung erhält man die Komplexe durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, durch Gefriertrocknung oder durch Fällung mit Nichtlösungsmitteln.
  • Die erhaltenen Komplexe sind lipophil, vollständig löslich in apolaren Lösungsmitteln und bilden, bei Behandlung mit Wasser micellare Mikrodispersionen mit lipophilem Charakter. Die Bildung der Komplexe wird durch NMR-Untersuchungen bestätigt, wonach der polare Kopf der Phospholipide hauptsächlich an der Bildung der Komplexe beteiligt ist.
  • Tatsächlich sind im Falle von Phospholipiden mit gesättigten Acylresten im ¹H-NMR-Spektrum die charakteristischen Signale der Wasserstoffatome nicht mehr nachweisbar und wegen der -N&spplus;(Me)&sub3;-Gruppe wird eine Verbreiterung der Bande beobachtet; im ¹³C-NMR-Spektrum erfahren die Signale der Kohlenstoffatome der komplexierten Säure ebensolche ausgeprägten Änderungen wie jene der Cholin- oder Glycerinreste, wohingegen im ³¹P-NMR-Spektrum eine Verbreiterung der Phosphorbande im Vergleich mit dem Spektrum des unkomplexierten Phospholipids augenscheinlich wird.
  • Phospholipidkomplexe vom Fettsäuren zeigen Vorteile bezüglich der Bioverfügbarkeit und der Aktivität bei topischer Anwendung und können bequem direkt aus pflanzlichen Extrakten oder aus Ölen, welche diese oben genannten Fettsäuren enthalten, gewonnen werden.
  • Die genannten Komplexe werden herkömmlicherweise entweder allein in mikroverteilter Form in Wasser, worin sie micellare lipophile Aggregate bilden, oder verdünnt in Ölen als pharmazeutische oder kosmetische Formulierungen oder zusammen mit anderen Säuren oder verträglichen Wirkstoffen in verschiedenen Öl/Wasser-Emulsion oder umgekehrt, etc., verwendet.
  • In den Formulierungen für pharmazeutische und kosmetische Anwendungen sind die in Betracht kommenden biologisch wirksamen Dosierungen äußerst unterschiedlich und liegen üblicherweise in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,1 % und 10 %.
  • Einige Ergebnisse einer topischen Anwendung von reiner Ximeninsäure und deren Trigylcerid am Menschen im Vergleich mit einem Placebo (Olivenöl), sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
  • Die mit reiner Ximeninsäure, komplexiert mit Soja- Phospholipid, erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt, wobei die Ergebnisse instrumentell durch Anwendung thermographischer und plethysmographischer Methoden entsprechend den beschriebenen Verfahren erhalten wurden. Ferner wurde die hochauflösende Flüssigkristall-Kontakt-Thermographie angewendet, welche in der Lage ist, Temperaturänderungen der Haut im Bereich von ± 0,3 bis 0,5ºC zu messen und somit zum Studium der funktionalen Änderungen der Mikrozirkulation der Haut geeignet ist. Dieser Methode steht die Infrarot- Plethysmographie (IR-Photo-Pulse Plethysmographie) zur Seite, durch welche die Gesamtheit der Vasomotilität (Puls- und vasomotorische Aktivität) kleiner Arterien und Arteriolen im subpapillaren Plexus, auch in sehr begrenzten Hautregionen, qualitativ und quantitativ gemessen werden kann. In der Praxis wurde folgende Methode verwendet: unter basalen Bedingungen wurde ein Kontakt-Thermogramm eines temporo-zygomatischen Bereichs und der Wange oder eines supero-lateralen Bereichs des Schenkels aufgenommen; dann wurde die epicutane Application der Testsubstanz (Applikation von 10 g Öl oder Extrakt auf eine 10·10 cm große Hautfläche) durchgeführt.
  • Die nachfolgenden Ablesungen wurden in regelmäßigen Zeitabständen (0 t = 15 = 30 = 45 = 60 oder mehr Minuten) ausgeführt.
  • Gleichzeitig wurde der Meßkopf des Plethysmographen an genau begrenzte Hautbereiche der gleichen Körperregionen angesetzt und die Ablesung der Werte erfolgte in den gleichen Zeitabständen. Tabelle 1 Vasomotion der Haut gefundene Werte nach der Behandlung Fall Behandlung Jahre Olivenöl Mittelwert Ximeninsäure* prozentuale Vergrößerungen im Vergleich zum Ausgangswert * als 2,5 %-ige Lotion angewendet Tabelle 2 Vasoiotion der Haut gefundene Werte nach der Behandlung mit Ximeninsäure komplexiert mit Soja-Phosphatidylcholin (2,5 %-ige Lotion) Fall Nr. Mittelwert prozentuale Vergrößerungen im Vergleich zum Ausgangswert
  • Vasomotion der Enden der Extremitäten wurde bei normalen Personen beiderlei Geschlechts erreicht (Fingerspitzen, Fingernagelfalze, Handflächenwurzeln der Finger, Daumen- und Kleinfingerballen), welche von funktionalen oder organischen Störungen der Mikrozirkulation der Haut (Raynaud-Syndrom, Sclerodermie) befallen waren.
  • Insgesamt wurden 20 Personen mit einem durchschnittlichen Alter von 46 ± 4,2 Jahren behandelt. Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die epicutane Application von öligen Extrakten aus Ximenia africana und von Ximeninsäure sowie deren entsprechenden Komplexen mit Phospholipiden zu signifikanten Erhöhungen der Vasomotion kleiner Hautarterien führt. Die Geschwindigkeit und das Volumen des Blutstromes wird durch die Öffnung zuvor verschlossener Kapillargefäße verbessert. Dies bringt eine Erhöhung der örtlichen Hauttemperatur mit sich, die thermographisch und thermometrisch gemessen werden kann, wobei keine erythematosen Manifestationen oder Rubeosen auftreten. Die Dauer der Verbesserung der lokalen Mikrozirkulation ist bei weitem länger als diejenige, die bei der Anwendung von bekannten vasoaktiven Arzneistoffen durch Application durch die Haut erzielt werden.
  • Ximeninsäure und andere mehrfach ungesättigte Fettsäuren, sowie deren diverse daraus abgeleiteten Formen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, erwiesen sich als geeignet für die epicutane Behandlung von Bereichen der Kopfhaut, die von Alopezie oder unnatürlichem Haarausfall befallen sind, deren Ursache in der mangelnden Blutversorgung der Haarfollikel liegt.
  • Die gleiche Methode wie im zuvor beschriebenen Test wurde verwendet, allerdings wurde die Luftpolster-Kontakt-Thermographie angepaßt, da diese eine bessere Auflösung der Thermographie-Messung konvexer Oberflächen wie Schädeldecken erlaubt. Insgesamt wurden 22 Personen behandelt, bei welchen jeweils die Erhöhung der Hauttemperatur und die Erhöhung der arterio-arteriolen Pulsaktivität der Galea capitis aufgezeichnet wurden.
  • Diese Ergebnisse sind, auf solche von anderen Hautbereichen des Körpers erhaltene, übertragbar. Ximeninsäure, ungesättigte Säuren und deren Derivate können daher für die Behandlung von Alopezie und damit zusammenhängenden Problemen verwendet werden, die sonst, um den Haarausfall zu stoppen oder das Haarwachstum zu verstärken, die Anwendung von vasodilatatorischen oder vasokinetischen Arzneistoffen der verschiedensten Art erfordern. Eine weitere Verwendung betrifft die Stärkung des Haares durch Behandlung nach der üblichen Wäsche mit Ximeninsäure / Phospholipid-Komplexen dahingehend, daß das Haar leichter kämmbar und plastischer wird, wobei gleichzeitig eine mitunter deutliche Reduzierung der seborrhoischen und schuppigen Teile auftritt. Diese Verwendung ist besonders für Personen geeignet, die an Alopezie leiden.
  • Eine weitere Anwendung besteht in der topischen Anwendung bei Impotentia erigendi vaskularen Ursprungs. Die epicutane Application auf den Penis verursacht eine schnelle Erektion auf vaskularer Basis, die eine ausreichend lange Zeit andauert.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne diese zu beschränken.
    • Beispiel 1 Darstellung von Ximeninsäuretriglycerid aus Xilenia africana-Öl
  • 50 g eines durch Extraktion mit Hexan aus Früchten von Ximenia africana gewonnenen Öls wurden auf einer Säule mit 600 g Kieselgel, welches zuvor mit einer Mischung aus Cyclohexan / Ethylacetat (95 : 5) stabilisiert wurde, chromatographiert und mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch eluiert.
  • Die Fraktionen mit einer intermediären Polarität wurden gesammelt und enthielten eine einzige Verbindung, welche der Hauptbestandteil des Extraktes war. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und Trocknen des Rückstandes über Nacht im Vakuum bei 50ºC wurde ein schwach gelbes Öl erhalten, dessen Molmasse massenspektrometrisch zu MW = 872 bestimmt wurde und somit dem Triglycerid der Ximeninsäure entspricht.
    • Beispiel 2 Darstellung des Komplexes aus Ximeninsäure mit Distearoylphosphatidylcholin
  • 2,8 g Ximeninsäure werden zusammen mit 15,5 g synthetischem Distearoylphosphatidylcholin (99 %) in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst.
  • Die anfängliche Suspension wird bis zum vollständigen Lösen gelinde zum Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der feste Rückstand über Nacht unter Vakuum bei 40ºC getrocknet. Der erhaltene weiße Feststoff hatte einen Schmelzpunkt von 120ºC und ein ¹H-NMR in CDCl&sub3; ohne Signale der Protonen der Doppelbindung der Ximeninsäure, wohingegen diese Signale nach Zugabe von DMSO oder eines anderen Lösungsmittels mit einer großen dielektrischen Kraft, welche solche Art von Verbindung spalten können, wieder sichtbar werden.
    • Beispiel 3 Darstellung des Komplexes aus Ximeninsäure mit Soja- Phospholipiden
  • 2,78 g Ximeninsäure werden zusammen mit 15,3 g Soja- Phosphatidylcholin in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst.
  • Die Mischung wurde 2 Stunden lang stehengelassen, das Lösungsmittel unter Vakuum bei 40ºC verdampft und das Produkt über Nacht bei 40ºC getrocknet. Es wurden 17 g eines gelben Produktes erhalten, das bei 55ºC schmilzt.
    • Beispiel 4 Darstellung des Komplexes aus γ-Homo-linolensäure mit Diastearoylphosphatidylcholin
  • 2,78 g γ-Homo-linolensäure werden zusammen mit 15,76 g Diastearoylphosphatidylcholin in 100 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten und dann gefriergetrocknet. 18 g eines weißen Pulver mit den spektroskopischen Eigenschaften eines Komplexes wurden erhalten.
    • Beispiel 5
  • Creme
  • 100 g der Creme enthalten:
  • Ximeninsäure 5 g
  • Isopropylmyristat 5 g
  • Weizenkeimöl 2,5 g
  • Ethylalkohol 1,5 g
  • Imidazolinylharnstoff 0,3 g
  • Methylhydroxybenzoat 0,1 g
  • Polysorbat 80 2 g
  • Carboxyvinylpolymer 1 g
  • Natriumhydroxid-Lösung 10 % 2 g
  • Parfumzusammensetzung (Essenz) 0,1 g
  • gereinigtes Wasser 80,5 g
    • Beispiel 6
  • Gel
  • 100 g des Gels enthalten:
  • Ximeninsäure-Komplex 2,5 g
  • Softigen(R)767 (C&sub8;-C&sub1;&sub2; ethoxylierte Tiglyceride) 25 g
  • Volpo® 20 (Polyoxyethylen-20-oleylether) 7 g
  • Imidazolidinylharnstoff 0,3 g
  • Methyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g
  • Parfumzusammensetzung (Essenz) 0,1 g
  • Carboxyvinylpolymer 1,5 g
  • Triethanolamin 2 g
  • gereinigtes Wasser 61,5 g
    • Beispiel 7
  • Gel
  • 100 g des Gels enthalten:
  • 60 %-ige Eicosapentaensäure 1,0 g
  • Ximeninsäure 2,5 g
  • Volpo®20 (Polyoxyethylen-20-oleylether) 7,5 g
  • Propylenglycol 20 g
  • Softigen®767 (C&sub8;-C&sub1;&sub2; ethoxylierte Triglyceride) 20 g
  • Carboxyvinylpolymer 1,5 g
  • Triethanolamin 2 g
  • Imidazolidinylharnstoff 0,3 g
  • Methyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g
  • Parfumzusammensetzung (Essenz) 0,1 g
  • Triethanolamin 2 g
  • gereinigtes Wasser 44 g

Claims (9)

1. Verwendung einer mehrfach ungesättigten Fettsäure aus der Gruppe von Ximeninsäure, γ-homo-Linolensäure, Eicosapentaensäure, Eicosahexaensäure und Docosahexaensäure, sowie deren Mono-, Di- oder Triglyceride oder deren Komplexe mit Phospholipiden für die Herstellung eines topischen Arzneimittels zur Behandlung funktioneller oder organisch-peripherer Gefäßerkrankungen.
2. Pharmazeutische und/oder kosmetische topische Zubereitungen, gekennzeichnet durch den Gehalt an einem Wirkstoffkomplex aus einer mehrfach ungesättigten Fettsäure aus der Gruppe von Ximeninsäure, γ-homo- Linolensäure, Eicosapentaensäure, Eicosahexaensäure und Docosahexaensäure mit Phospholipiden der allgemeinen Formel (I)
in der R und R&sub1; gleich oder verschieden sind und die Acylreste der Palmitin-, Stearin-, Öl-, Linol- oder Linolensäure bedeuten, und R&sub2; ein Cholin-, Ethanolamin- oder Serinrest ist.
3. Zubereitungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die mehrfach ungesättigte Fettsäure Ximeninsäure ist.
4. Zubereitungen nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Wirkstoffgehalt von 0,1 bis 10 Gew-% haben.
5. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 2 bis 4 in Form von Cremes, Gelen, Lotionen oder Tinkturen.
6. Komplexe aus einer mehrfach ungesättigten Fettsäure aus der Gruppe von Ximeninsäure, γ-homo-Linolensäure, Eicosapentaensäure, Eicosahexaensäure und Docosahexaensäure mit Phospholipiden der allgemeinen Formel (I)
in der R und R&sub1; gleich oder verschieden sind und die Acylreste der Palmitin-, Stearin-, Öl-, Linol- oder Linolensäure bedeuten, und R&sub2; ein Cholin-, Ethanolamin- oder Serinrest ist.
7. Komplexe nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Phospholipid zu mehrfach ungesättigter Fettsäure 0,5 bis 2 beträgt.
8. Komplexe nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Phospholipid Soja-Lecithin ist.
9. Komplexe nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die mehrfach ungesättigte Fettsäure Ximeninsäure ist.
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