DE69905438T2 - Hydrophobe Gelformulierung auf Vitamin-E-acetat Basis zur topischen Anwendung - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein eine Formulierung zur topischen Anwendung und insbesondere ein hydrophobes Gelpräparat auf der Grundlage von Vitamin-E-Acetat.
• Vitamin E und seine Derivate sind Substanzen, die aufgrund ihrer vermuteten Eigenschaften als Antioxidantien und Beseitiger von freien Radikalen in der Pharma- und Kosmetikindustrie für die Herstellung von Formulierungen zum Behandeln von Hauterkrankungen oder zum Bekämpfen oder Verhindern von unschönen Hautzuständen breite Anwendung finden.
• Aus diesen Gründen sind Vitamin E und seine Derivate oft in kosmetischen Formulierungen als "aktive" Bestandteile in unterschiedlichen Konzentrationen zwischen 1% und 25% vorhanden, obwohl die antioxidative und alterungsschützende Wirkung von Vitamin E bezüglich der Haut niemals wissenschaftlich bewiesen wurde.
• Andererseits ist vor kurzem experimentell bewiesen worden (siehe WO 98/10793 von derselben Anmelderin), dass Vitamin- E-Acetat solche physikalisch-chemischen Eigenschaften hat, dass es beispielsweise für die Verwendung als Hauptbestandteil der lipophilen Phase von Salben genommen werden kann.
• Tatsächlich läßt sich Vitamin-E-Acetat besonders leicht verteilen, wird überraschend schnell absorbiert, erzeugt keine unerwünschten thermischen Empfindungen, lässt die Haut nur für ein paar Minuten glänzen und danach weich, elastisch und nicht klebend zurück; darüber hinaus widersteht es einer Reinigung mit Wasser oder Reinigungsmitteln.
• Da Vitamin-E-Acetat kein dem menschlichen Organismus fremdes Molekül ist, kann es sich außerdem leicht mit den in der verhornten Schicht vorliegenden Lipiden zusammenschließen und so die Absorption von Substanzen, die darin verteilt werden, durch die Haut erleichtern.
• Unter den anderen Formulierungen zur topischen Anwendung ist in der obigen Patentanmeldung ein hydrophobes Gelpräparat offenbart und beansprucht, das ein Gemisch aus Cyclomethicon und Dimethiconol, vorzugsweise mit einem Gewichtsverhältnis von 8 : 2, umfasst.
• Es sind auch zwei Beispiele dieser Formulierung zur Verfügung gestellt worden, bei denen Vitamin-E-Acetat 20% bzw. 30% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung ausmacht, wobei der Rest ein 8 : 2 Cyclomethicon/Dimethiconol-Gemisch und wahlweise 5% hydriertes Rizinusöl umfasst.
• Diese hydrophoben Gele haben sich, wenn sie so, wie sie sind, verwendet wurden, tatsächlich als ausgezeichnete Formulierungen für die kosmetische Anwendung und als sehr gute Träger für pharmazeutisch aktive Substanzen erwiesen.
• Dennoch ist beobachtet worden, dass hydrophobe, auf diese Weise formulierte Gele am Ende eine bestimmte Tendenz zur Abtrennung einer Flüssigphase, d. h. eine bestimmte Syneresetendenz, zeigten.
• Das der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Problem bestand darin, ein hydrophobes Gel auf der Grundlage von Vitamin-E-Acetat bereitzustellen, das die durch die hydrophoben Gele auftretenden Schwierigkeiten, die bereits aus der WO 98/10793 bekannt waren, überwinden kann, während es gleichzeitig seine ausgezeichneten Eigenschaften als Kosmetika und als Träger für Wirkstoffe der letzteren unverändert lässt.
• Gemäß der Erfindung ist ein solches Problem durch eine hydrophobe Gelformulierung zur topischen Anwendung gelöst worden, die in Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, 20 bis 70% Vitamin-E-Acetat, 20 bis 70% eines flüchtigen Silikons, das ausgewählt ist aus der Gruppe Pentamercyclomethicon (oder Decamethylcyclopentasiloxan), Tetramercyclomethicon (oder Octamethylcyclotetrasiloxan), Hexamercyclomethicon und Gemische davon, Hexamethyldisiloxan, und 7 bis 13% hydriertes Rizinusöl umfasst.
• Der Gehalt an Vitamin-E-Acetat umfasst vorzugsweise zwischen 30 und 60%.
• Bevorzugt umfasst die Formulierung nach der Erfindung auch 7 bis 15% einer öligen Komponente, die aus Pflanzenölen und Estern von Fettsäuren, wie beispielsweise Octylpalmitat, Isopropylmyristat und Ethyloleat oder Gemischen davon ausgewählt wird, um die Gelstabilität weiter zu erhöhen und sicherstellen, dass über einen Zeitraum hinweg überhaupt keine Phasentrennung auftritt.
• Darüber hinaus kann die Formulierung auch 2 bis 3% Dimethiconol umfassen, um die das taktile Gefühl von samtiger Haut zu verstärken, das während und nach der Anwendung des Gels wahrgenommen wird.
• Das hydrophobe Gel nach der Erfindung ist durch eine absolute Stabilität gegenüber der Zeit und hohen sowie niedrigen Temperaturen bezüglich Viskosität und rheologischen Eigenschaften gekennzeichnet, und sie zeigt nicht die geringsten Syneresephänomene, nicht einmal mehrere Monaten nach der Herstellung.
• Das Gel nach der Erfindung kann sehr leicht auf der Haut verteilt werden, und es ist absolut angenehm anzuwenden, da es keine thermische Empfindung auf der Haut erzeugt und sehr schnell absorbiert wird.
• Die Anwendung des Gels nach der Erfindung bewirkt die Bildung eines dünnen Films auf der Haut, der absolut unsichtbar ist, da er nicht glänzt. Dieser Film schützt die Haut für lange Zeit gegen jeden Angriff durch äußere, atmosphärische, physikalische und chemische Mittel und verhindert so ein Zerstören des hydrolipiden Films, der von Natur aus auf der Haut auftritt. In der Tat wird der obige Film dadurch integriert, dass eine signifikante Menge an Vitamin- E-Acetat eingebracht wird.
• Nach dem Anwenden des hydrophoben Gels nach der Erfindung ist die Haut äußerst weich und seidig.
• Das hydrophobe Gel nach der Erfindung ist, auch dank seiner leichten Applizierbarkeit und der schnellen Absorption durch die Haut, besonders dazu geeignet, als Basissalbe verwendet zu werden, in der pharmazeutisch aktive Substanzen gelöst oder suspendiert werden können.
• Einige Beispiele von Wirkstoffen, die in dem hydrophoben Gel nach der Erfindung transportiert werden können, umfassen Antibiotika, wie zum Beispiel Gentamicin, Neomycin, Clindamycin und Tetracycline, Corticosteroide, wie beispielsweise Hydrocortisonacetat oder -butyrat, Diflucortolonvalerat, Methylprednisolonaceponat, Mometasonfuroat und die Ester von Betametason, trans-Retinolsäure, synthetische Retinoide, Calcipotriol, Vitamine, wie beispielsweise Retinol und seine Derivate (Retinolacetat und -palmitat), lipophile Derivate von Ascorbinsäure, wie beispielsweise Palmitoylascorbinsäure, Vitamin K, Vitamin D, gefäßschützende Mittel, wie beispielsweise Flavonoide und topische entzündungshemmende Mittel.
• Um die vorliegende Erfindung weiter zu veranschaulichen, zeigt das folgende allgemeine Beispiel einen Weg für die Herstellung eines hydrophobes Gels nach der Erfindung.
BEISPIEL
• Pentamercyclomethicon 245 39,5%
• Vitamin-E-Acetat 30,0%
• Hydriertes Rizinusöl 10,5%
• Octylpalmitat 10,0%
• 8 : 2 Cyclomethicon/Dimethiconol 10,0%
• 525 g hydriertes Rizinusöl (Cutina HR) und 500 g Octylpalmitat wurden in einen Stahlturbinenmischer (hergestellt von Dumec) gegeben, und der Inhalt wurde gerührt, während er auf eine Temperatur von ungefähr 80-90ºC erwärmt wurde, bis das hydrierte Rizinusöl aufgelöst war.
• Danach wurden 1500 g Vitamin-E-Acetat unter Rühren bei der obigen Temperatur zugegeben, und in dem Mischer wurde ein Vakuum erzeugt (Vakuum gleich 799934,4 Pa (600 cmHg)).
• Sobald der gewünschte Vakuumgrad erreicht worden war, wurden 500 g eines vorgebildeten Gemischs aus 8 : 2 Pentamercyclomethicon/Dimethiconol und 1975 g Pentamercyclomethicon 245 unter Rühren zugesetzt.
• Das so erhaltene homogene Gemisch wurde unter kontinuierlichem Rühren auf Umgebungstemperatur gebracht, um so am Ende ein durchscheinendes hydrophobes Gel von halbfester Konsistenz zu erhalten.
• 100 kleine Kunststoffgefäße mit jeweils 50 g wurden mit dem auf diese Weise hergestellten Gel gefüllt, und die Gefäße wurden gut verschlossen und einem Konservierungstest bei unterschiedlichen Temperaturen unterworfen: -20ºC, 3ºC und 30ºC für 90 Tage und 60ºC für 21 Tage.
• Das Aussehen der Creme sowie seine Viskosität und die anderen rheologischen Eigenschaften blieben während der gesamten Konservierungszeit bei den obigen vier Temperaturen unverändert.
• Bezeichnenderweise wurde kein Phänomen von Phasentrennung oder Abbau der dreidimensionalen Struktur des Gels festgestellt, nicht einmal am Ende des Tests bei 60ºC.
• Der feuchtigkeitsspendende Effekt des hydrophoben Gels nach der Erfindung wurde ausgewertet durch Hornhautmessung der Haut mit Hilfe eines Instruments, eines sogenannten Corneometers, d. h. eines speziellen Kapazitätsmessers, der es durch eine Hautsonde ermöglicht, die Veränderungen der Hautkapazität zu messen, die durch einen höheren oder niedrigeren Gehalt an Wasser in den ganz an der Oberfläche liegenden Schichten der Epidermis bewirkt werden.
• Um die obige Auswertung durchzuführen, wurden 10 weibliche Testpersonen gebeten, das nach dem obigen Beispiel hergestellte Gel alle 12 Stunden auf den Rücken der linken Hand und auf die Mittelfläche des linken Unterarms durch leichtes Massieren aufzutragen. Sie wurden auch gebeten, auf dieselbe Weise Vaselineöl auf den Rücken der rechten Hand und auf die Mittelfläche des rechten Unterarms aufzutragen.
• Die Untersuchung der Testpersonen erfolgte während eines Zeitraums von drei Tagen, während dem sie oft die Hände mit Reinigungsmitteln oder Seifen wuschen, wohingegen der Unterarm nur einmal alle 24 Stunden gewaschen wurde.
• Es wurde jeden Tag eine Grundmessung (T&sub0;) durchgeführt, der Messungen 3 Minuten, 5 Stunden und 10 Stunden nach der Anwendung folgten.
• Die Ergebnisse, die in der folgenden Tabelle zusammengefasst sind, stellen den Mittelwert der Messungen dar:
• Aus der Analyse der in der Tabelle angegebenen Werte kann abgeleitet werden, dass durch das hydrophobe Gel nach der Erfindung eine signifikante Steigerung der Hautfeuchthaltung bewirkt wurde, während durch das Vaselineöl keine wesentliche Änderung eintrat.

Claims (8)

1. Zubereitung in einer hydrophoben Gelform zur topischen Anwendung, umfassend in Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung:

- 20 bis 70% Vitamin-E-Acetat,

- 20 bis 70% eines flüchtigen Silikons, ausgewählt aus der Gruppe, die Pentamercyclomethicon, Tetramercyclomethicon, Hexamercyclomethicon, Hexamethyldisiloxan und Gemische davon umfasst,

- 7 bis 13% eines hydrierten Rizinusöls.

2. Zubereitung zur topischen Anwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es 30 bis 60% Vitamin-E-Acetat umfasst.

3. Zubereitung zur topischen Anwendung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei das flüchtige Silikon Pentamercyclomethicon ist.

4. Zubereitung zur topischen Anwendung gemäß Anspruch 3, weiter umfassend 7 bis 15% einer öligen Komponente, ausgewählt unter den Pflanzenölen und Estern von Fettsäuren, wie beispielsweise Octylpalmitat, Isopropylmyristat und Ethyloleat oder Gemischen davon.

5. Zubereitung zur topischen Anwendung gemäß Anspruch 4, weiter umfassend 2 bis 3% Dimethiconol.

6. Zubereitung zur topischen Anwendung gemäß Anspruch 5, umfassend die folgende Zusammensetzung:

Pentamercyclomethicon 47,5%

Vitamin-E-Acetat 30,0%

Hydriertes Rizinusöl 10,5%

Octylpalmitat 10,0%

Dimethiconol 2,0%

7. Verwendung einer Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als Arzneimittelträger zur topischen Anwendung pharmazeutisch aktiver Substanzen.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Anwendung, umfassend mindestens eine aktive Substanz, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Arzneimittelträger eine Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 enthält.