DE3785015T2

DE3785015T2 - Elastische Vorrichtung zur transdermalen Wirkstofffreisetzung und Zusammensetzungen und Vorrichtungen, die Fettsäureester/-äther oder Alkandiole als Absortionssteigerer verwenden.

Info

Publication number: DE3785015T2
Application number: DE87402945T
Authority: DE
Inventors: Gary W Cleary
Original assignee: Cygnus Therapeutic Systems
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1986-12-22
Filing date: 1987-12-21
Publication date: 1993-10-07
Anticipated expiration: 2007-12-22
Also published as: DE3751383T2; JPH0840937A; AU5784590A; EP0272987A2; EP0483105B1; PT101320A; JPH0816054B2; CA1309021C; JPS63233916A; EP0483105A1; PT86426A; DE3785015D1; JP2535731B2; DE3751383D1; AU8249887A; PT86426B; AU601528B2; AU640383B2; EP0483105B2; ES2039471T3

Description

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung liegt auf dem Gebiet der transdermalen Wirkstoffverabreichung. Sie betrifft insbesondere eine Einrichtung zur transdermalen Wirkstoffabgabe oder Wirkstofffreisetzung in Form eines festen Schichtverbundmaterials, welches zur Befestigung auf der Haut geeignet ist und eine Vielzahl von im Abstand voneinander angeordneten elastischen Gefügeschichten aufweist, welche der Einrichtung mechanische Eigenschaften verleihen, die es ermöglichen, daß die Einrichtung sich im Einklang mit dem Bereich der Haut, an dem sie anhaftet, zu strecken, und welche ihre Handhabung vor der Anwendung erleichtern. Eine Ausführungsform der Erfindung ist besonders geeignet zur transdermalen Verabreichung von Estradiol. Eine weitere ist besonders geeignet zur transdermalen Verabreichung von Fentanyl oder Fentanyl-Derivaten. Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen und Einrichtungen zur transdermalen Wirkstoffverabreichung, welche Fettsäureester/-ether von Alkandiolen als perkutane Absorptions-Verstärker enthalten.

Hintergrund der Erfindung

Es wurde bereits eine Vielzahl von Einrichtungen zur transdermalen Verabreichung von Wirkstoffen vorgeschlagen. Diese Einrichtungen stellen im allgemeinen Schichtverbundmaterialien dar, welche eine den Wirkstoff enthaltende Speicherschicht, eine selbstklebende Klebstoffschicht, mit der die Einrichtung an der Haut befestigt wird, und eine die äußere "Haut" der Einrichtung bildende Rückseitenschicht aufweisen. In Abhängigkeit von der der Haut eigenen Durchlässigkeit für einen bestimmten Wirkstoff kann die Einrichtung zusätzlich Einrichtungen zur gleichzeitigen Verabreichung eines die perkutane Absorption verstärkenden Mittels oder eines Elements, wie eine zwischen der Speicherschicht und der Haut angeordnete Membran, welche die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff und/oder der Verstärker an die Haut verabreicht wird, steuert, enthalten.
Die US-Patentschriften 4,379,454 und 4,460,372 beschreiben eine Einrichtung zur gleichzeitigen transdermalen Verabreichung eines Wirkstoffs und eines Mittels zur Verbesserung der perkutanen Absorption. Der Wirkstoff wird der Haut mit einer Geschwindigkeit zugeführt, die größer ist als die inherente Absorptionsgeschwindigkeit der Haut, während das verstärkende Mittel der Haut mit einer im wesentlichen konstanten Geschwindigkeit zugeführt wird, die dazu ausreicht, therapeutische Mengen des Wirkstoffs durch die Haut in den Kreislauf einzuführen. Die Einrichtung umfaßt eine zwischen einer den Wirkstoff und das verstärkende Mittel enthaltenden Speicherschicht und einer selbstklebenden Klebstoffschicht angeordnete Membran, welche die Geschwindigkeit steuert, mit der das verstärkende Mittel der Haut zugeführt wird. Bei der handelsüblichen Estradiol-Ausführungsform dieser Einrichtung (die unter der Bezeichnung ESTRA- DERM vertrieben wird) wird als verstärkende Mittel Ethanol verwendet und die Estradiol-Ethanol-Mischung ist in fluider Form in der Speicherschicht enthalten. Die Anwendung einer solchen Form kompliziert die Herstellung der Einrichtung und beeinträchtigt die Möglichkeit, bestimmte physikalische Eigenschaften der Einrichtung, wie die Dicke, die Elastizität und das Haftvermögen, die mit der Tragbarkeit verknüpft sind, zu optimieren.
Weitere Patent-Veröffentlichungen, welche Einrichtungen zur transdermalen Verabreichung von Estradiol betreffen, sind die deutschen Patentveröffentlichungen 33 15 245 und 33 15 272, die Europäischen Patentveröffentlichungen 0 013 606 und 0 040 861 und die US-Patentschrift 4,438,139.
Patentveröffentlichungen, welche die transdermale Verabreichung von Opioiden im allgemeinen und von Fentanyl oder Fentanyl-Derivaten oder Analogen davon (Sufentanil, Carfentanil, Lofentanil und Alfentanil) betreffen, sind die EP-A-0 171 742 und die US-Patente 4,588,580 und 4,626,539.
Das US-Patent 4,435,180 beschreibt eine Einrichtung zur transdermalen Wirkstoffverabreichung mit einem Körper aus einer Mischung aus einem Elastomer und einem Wirkstoff, wobei der Körper in Form eines Armbandes oder eines Handgelenkbandes vorliegt, welches beim Tragen inherent eine Druckkraft ausübt, mit der der Körper in festem Kontakt mit der Haut gehalten wird.
Das Hauptanliegen eines großen Anteils des Standes der Technik, der die transdermale Wirkstoffverabreichung betrifft, lag auf der Freisetzungskinetik des Wirkstoffs oder des verstärkenden Mittels aus der Einrichtung. Aufgrund dieser Tatsache richtete sich die Auslegung der meisten herkömmlichen Einrichtungen auf die Erzielung der angestrebten Wirkstofffreisetzungskinetik und hat in den meisten Fällen der Ausbildung einer Einrichtung, welche mechanische Eigenschaften besitzt, die seine Tragbarkeit und seine kosmetische Akzeptanz steigern, ignoriert oder nur nebensächliche Beachtung geschenkt. Im Hinblick darauf schafft die vorliegende Erfindung eine Einrichtung zur transdermalen Wirkstoffverabreichung, welche sowohl eine akzeptable Wirkstofffreisetzungskinetik als auch Elastizität, geringe Schichtdicke und, wenn zulässig, Atmungsfähigkeit besitzt.
Die EP-A-0 020 117 beschreibt Corticosteroid-Zubereitungen, die Propylenglykolmonostearat als Emulgiermittel enthalten können.

Beschreibung der Erfindung

Die Erfindung betrifft eine Einrichtung zur transdermalen Wirkstoffverabreichung in Form eines festen Schichtverbundmaterials, welches zur Befestigung auf einem vorbestimmten Bereich unverletzter Haut geeignet ist und mechanische Eigenschaften besitzt, die ein Ausdehnen und Zusammenzuziehen im Einklang mit der normalen Ausdehnung und dem normalen Zusammenziehen des Hautbereiches ermöglichen, umfassend
(a) mindestens zwei im Abstand voneinander angeordnete Gefügeschichten aus einem elastischen Polymer, welche Schichten dem Verbundmaterial die genannten mechanischen Eigenschaften verleihen,
(b) mindestens eine Schicht aus einem viskoelastischen hydrophoben Polymer in dem gegebenenfalls (i) ein Wirkstoff und/oder (ii) ein Mittel, welches die Löslichkeit des Wirkstoffs in dem viskoelastischen hydrophoben Polymer erhöht und/oder ein die perkutane Absorption verstärkendes Mittel ist, welches die Permeabilität der Haut für den Wirkstoff erhöht, dispergiert und mindestens teilweise gelöst ist, wobei die Schicht aus dem viskoelastischen hydrophoben Polymer zwischen den Gefügeschichten angeordnet ist, wobei die Gefügeschicht(en), die unter der (den) Schicht(en) aus dem viskoelastischen hydrophoben Polymer angeordnet ist (sind), keine die Abgabegeschwindigkeit steuernde Sperrschicht für die Diffusion des Wirkstoffs und/oder des Mittels aus der (den) Schicht(en) aus dem viskoelastischen hydrophoben Polymer zu der Haut darstellt (darstellen); und
(c) eine Schicht aus einem pharmazeutisch annehmbaren, selbstklebenden Klebstoffpolymer, in dem gegebenenfalls (i) der Wirkstoff und/oder (ii) das Mittel dispergiert und mindestens teilweise gelöst ist, wobei eine Oberfläche der selbstklebenden Klebstoffschicht die basale Oberfläche des Verbundmaterials definiert und bei Benutzung der Einrichtung mit mit dem Bereich unverletzter Haut in Kontakt steht und daran anhaftet, wobei die selbstklebende Klebstoffschicht keine die Abgabegeschwindigkeit steuernde Sperrschicht für die Diffusion des Wirkstoffs und/oder des Mittels aus der Einrichtung zu der Haut darstellt, mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Schichten aus dem viskoelastischen hydrophoben Polymer oder die selbstklebende Klebstoffschicht den Wirkstoff enthält.
Vor der Benutzung umfaßt die Einrichtung weiterhin eine abziehbare Abdeckungsschicht, welche die basale Oberfläche der selbstklebenden Klebstoffschicht bedeckt und derart ausgelegt ist, daß sie von der Einrichtung entfernt werden kann und die basale Oberfläche der selbstklebenden Klebstoffschicht freilegt.
Bei Ausführungsformen bei denen ein Steroid-Wirkstoff, wie Estradiol, oder bestimmte Opioide, wie Fentanyl und Fentanyl-Analoga verwendet werden, kann es notwendig sein, daß die Einrichtung eine ausreichende Sperrwirkung für das Hindurchtreten von Wasserdampf besitzt, um zu bewirken, daß der Bereich der Haut feucht und damit für den Wirkstoff durchlässiger wird. Bei anderen Ausführungsformen, bei denen Wirkstoffe angewandt werden, die keine Hydratisierung oder Feuchtwerden der Haut erforderlich machen, können die Bestandteile der Einrichtung aus Wasserdampf-durchlässigen Materialien gebildet sein, um die Einrichtung atmungsfähig zu machen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Einrichtung zur transdermalen Wirkstoffverabreichung mit einem Körper, die einen Wirkstoff und ein die perkutane Absorption verstärkendes Mittel enthält, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß das die perkutane Absorptions verstärkende Mittel ein Fettsäureester oder Fettalkoholether eines C&sub2;-C&sub4;-Alkandiols ist, wobei der Fettsäurerest oder der Alkoholrest des Esters oder des Ethers 8 bis 22 Kohlenstoffatome aufweist.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung zur transdermalen Wirkstoffverabreichung mit einer Mischung aus dem Wirkstoff und ein die perkutane Absorption verstärkendes Mittel, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß das die perkutane Absorption verstärkende Mittel ein Fettsäureester oder ein Fettalkoholether eines C&sub2;-C&sub4;-Alkandiols ist, wobei der Fettsäurerest oder der Fettalkoholrest des Esters oder des Ethers 8 bis 22 Kohlenstoffatome aufweist.

Kurzbeschreibung der Zeichnung

Die Fig. 1 zeigt eine vergrößerte Schnittansicht einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Einrichtung zur transdermalen Wirkstoffverabreichung.
Die Fig. 2 und 3 zeigen anhand von Kurvendarstellungen den Fentanyl- Fluß von den in den Beispielen 16 bzw. 19 beschriebenen Einrichtungen in Abhängigkeit von der Zeit.

Ausführungsformen der Durchführung der Erfindung

Die Fig. 1 zeigt eine allgemein als 11 bezeichnete Einrichtung, welche eine Ausführungsform der Erfindung darstellt und dazu ausgelegt ist, einen Wirkstoff, wie Estradiol oder Fentanyl, transdermal in therapeutisch wirksamen Raten zu verabreichen. Die Einrichtung 11 liegt in Form eines 7-schichtigen Schichtverbundmaterials vor, welches derart ausgelegt ist, daß es auf einen vorbestimmten Bereich unverletzter oder undurchbrochener Haut befestigt werden kann. Die sieben Schichten der Einrichtung sind: eine erste Gefügeschicht 12, welche die obere Oberfläche der Einrichtung darstellt; eine Schicht 13 aus einem hydrophobenviskoelastischen Polymer; eine zweite Gefügeschicht 14; eine zweite Schicht 15 aus einem hydrophoben viskoelastischen Polymer; eine dritte Gefügeschicht 16; eine selbstklebende Klebstoffschicht 17, welche den Wirkstoff enthält; und eine abziehbare Abdeckschicht 18.
Die Gefügeschichten 12, 14 und 16 sind die Bestandteile des Verbundmaterials, welche dem Verbundmaterial Elastizität und Festigkeit verleihen. In dieser Hinsicht beschreibt der Begriff "Elastizität" die Fähigkeit des Verbundmaterials, nach der Verformung seine ursprüngliche Größe wieder anzunehmen. Diese Fähigkeit ist eine Funktion der Dicke der Schichten, ihrer Streckgrenze und ihrer Elastizitätsmoduli. Der Begriff "Festigkeit" ist mit dem Ausmaß der Biegsamkeit des Körpers verknüpft und soll bedeuten, daß das Verbundmaterial trotz seiner geringen Dicke sich während der normalen Handhabung vor dem Aufbringen auf die Haut nicht ohne weiteres und schnell in sich faltet. Die Elastizität ermöglicht es, daß das Verbundmaterial bequem auf Bereichen der Haut, wie Gelenken und anderen Biegungspunkten getragen werden kann, die normalerweise mechanischer Belastung unterliegen, wobei sich keine oder nur eine geringe Wahrscheinlichkeit dafür ergibt, daß das Verbundmaterial sich als Folge der Unterschiede in der Biegsamkeit oder der Elastizität der Haut und des Verbundmaterials von der Haut ablöst. Die Festigkeit des Verbundmaterials verringert die Wahrscheinlichkeit, daß das Verbundmaterial bei der Handhabung vor dem Aufbringen auf die Haut Falten bildet, so daß Bereiche seiner Klebstoffoberfläche miteinander in Kontakt kommen und aneinander anhaften.
Eine oder mehrere der Gefügeschichten kann den Wirkstoff/das verstärkende Mittel enthalten, vorausgesetzt, daß dieses die Gefügeintegrität der Schicht(en) oder deren mechanische Eigenschaften nicht beeinträchtigt.
Es können auch eine oder mehrere der Gefügeschichten (12, 14, 16) oder der Schichten aus dem hydrophoben viskoelastischen Polymer oder Kombinationen davon dazu verwendet werden, der Einrichtung ein erwünschtes oder notwendiges Maß der Dichtheit zu verleihen, die ihrerseits zur Folge hat, daß der Bereich, auf den die Einrichtung aufgebracht wird, hydratisiert oder feucht wird. In einem solchen Fall sind die Schichten derart ausgewählt, daß sie ein Ausmaß der Wasserdampfdurchlässigkeit besitzen, welche die Einrichtung in dem erforderlichen Ausmaß undurchlässig machen, so daß der Hautbereich feucht wird. In diesen
Fällen ist es bevorzugt, daß die Einrichtung einen Feuchtgrad der Haut von mindestens etwa 90% und noch bevorzugter einen Feuchtgrad der Haut von mindestens etwa 95% bewirkt, gemessen mit Hilfe einer dielektrischen Feuchtigkeitsmeßeinrichtung, die von Dr. Howard Maibach, U.C.S.F., San Francisco, California, erhältlich ist. Ein solches Einschlußvermögen ist erwünscht, wenn Wirkstoffe, wie Estradiol oder andere Steroide verabreicht werden. Wenn der zu verabreichende Wirkstoff von solcher Art ist, daß ein Feuchtwerden der Haut nicht notwendig oder erwünscht ist, ist es bevorzugt, Schichten zu verwenden, welche ein Verbundmaterial ergeben, welches "atmungsfähig" ist, das heißt, den Wasserdampf von der Haut zu der Atmosphäre hindurchläßt. Eine solche Atmungsfähigkeit trägt zu der nicht-abschließenden Natur des Verbundmaterials bei und verringert die Wahrscheinlichkeit, daß der Bereich der Haut, auf dem das Verbundmaterial getragen wird, gereizt wird. Im Fall der Einrichtung 11 stellen die Schichten 13 und 15 aus dem hydrophoben viskoelastischen Polymer die wesentlichen Schichten dar, welche die Einrichtung dicht machen. Somit kann bei Einrichtungen, die nicht dicht sein müssen, auf diese Schichten verzichtet werden, falls sie nicht als Speicherschichten benötigt werden, so daß sich 5-schichtige Verbundmaterialien ergeben, oder können durch Wasserdampf-durchlässige Schichten ersetzt werden. Bei nicht-dichten Ausführungsformen der Einrichtung liegt die Wasserdampfdurchlässigkeit (WVTR) des Schichtverbundmaterials typischerweise im Bereich von 11 bis 18 g/m²-h (gemessen mit einem Evaporimeter bei normaler Raumtemperatur und Feuchtigkeit, das heißt 20ºC und 60% relative Feuchtigkeit).
Es hat sich gezeigt, daß eine Vielzahl von im Abstand zueinander angeordneten Gefügeschichten bessere mechanische Eigenschaften ergibt als die Anwendung einer einzigen Gefügeschicht mit einer Dicke, die der Gesamtdicke der im Abstand voneinander angeordneten Schichten entspricht. Aufgrund dieser Tatsache können geeignete mechanische Eigenschaften mit einem dünneren Verbundmaterial erreicht werden, so daß eine geringere Menge des Elastomers notwendig ist.
Beispiele für elastische Elastomere, die zur Bildung der Schichten 12, 14 und 16 verwendet werden können, sind Polyether-Blockamid-Copolymere (beispielsweise PEBAX-Copolymere), Polyethylen- Methylmethacrylat-Blockcopolymere (EMA), wie NUKRELL-Polymere, Polyurethane, wie PELLATHANE- oder ESTANE-Polymere, Silikon-Elastomere und Polyester-Blockcopolymere die aus harten und weichen Segmenten aufgebaut sind (beispielsweise HYTREL-Polymere). Die Schichten 12, 14 und 16 können aus dem gleichen oder verschiedenartigen Elastomeren hergestellt sein. Vorzugsweise bestehen sie aus dem gleichen biegsamen Elastomer. Die Gefügeschichten können dicht (das heißt nicht porös) odermikroporös sein. Die einzelne Dicke einer jeder dieser Schichten liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 10 bis 75 um (Mikron). Die Schichten 14 und 16 bilden keine die Abgabegeschwindigkeit steuernde Sperrschicht für die Diffusion entweder des Wirkstoffs oder, falls vorhanden, des verstärkenden Mittels zu der Haut (das heißt die Geschwindigkeit der Verabreichung von Wirkstoff/verstärkendem Mittel hängt nicht von der Diffusionsgeschwindigkeit von Wirkstoff/verstärkendem Mittel durch diese Schichten ab). In Abhängigkeit von dem besonderen Elastomer zeigen diese Schichten unterschiedliche Grade des Wassersperrverhaltens.
Die Schichten 13 und 15 dienen (1) gegebenenfalls als Speicher für das verstärkende Mittel und/oder den Wirkstoff; (2) als Wasserdampfsperrschichten; (3) zur Verhinderung der Flüssigkeitsaufnahme als Folge der geringen Wasserlöslichkeit; und (4) zur Erzeugung zusätzlicher Elastizität und Biegsamkeit. Bei bevorzugten Ausführungsformen einer Estradiol-Einrichtung enthalten diese Schichten das verstärkende Mittel und sind aus einem selbstklebenden Klebstoff- Material aufgebaut, welches für das verstärkende Mittel durchlässig ist und in dem das verstärkende Mittel weniger löslich ist als in der selbstklebenden Klebstoffschicht. Das Einarbeiten des verstärkenden Mittels in diese Schichten verhindert die Rückwanderung des verstärkenden Mittels aus der selbstklebenden Klebstoffschicht 17. Bei solchen Ausführungsformen enthalten die Schichten 13 und 15 normalerweise zwischen etwa 5% und etwa 15 Gew.% des verstärkenden Mittels, bezogen auf das Gesamtgewicht der Schicht. Die Dicken einer jeder der Schichten 13 und 15 liegt normalerweise im Bereich von 50 bis 100 um (Mikron).
Die Schichten 13 und 15 können aus den hydrophoben selbstklebenden Klebstoffpolymeren hergestellt sein, die für die Herstellung der Schicht 17 (siehe unten) verwendet werden, oder aus anderen geeigneten hydrophoben Polymeren, wie Styrol-Butadien-Copolymeren. Bei Ausführungsformen, bei denen eine oder beide dieser Schichten als Speicher für den Wirkstoff/das verstärkende Mittel dienen, sollte das Polymer für den Wirkstoff/das verstärkende Mittel durchlässig sein. In diesen Fällen besitzt das Polymer einen Diffusionskoeffizienten und eine Löslichkeit für den Wirkstoff/das verstärkende Mittel, die vergleichbar sind mit den entsprechenden Eigenschaften, die weiter unter für die Schicht 17 angegeben sind.
Die Schicht 17 besteht aus einem selbstklebenden Klebstoff, der gegebenenfalls den Wirkstoff und/oder das verstärkende Mittel enthält. Wenn in den Schichten 13 und 15 ein selbstklebender Klebstoff verwendet wird, kann man das gleiche oder ein andersartiges Material in der Schicht 17 verwenden. Wenn die Schicht 17 als Speicher für den Wirkstoff/das verstärkende Mittel dient, sind der Diffusionskoeffizient des in der Schicht 17 verwendeten Klebstoffmaterials für den Wirkstoff/das verstärkende Mittel und die Löslichkeit des Wirkstoffs/des verstärkenden Mittels in dem Material derart, daß das Polymer für den Wirkstoff/das verstärkende Mittel durchlässig ist. Polymere mit Diffusionskoeffizienten (D) größer als etwa 10&supmin;¹&sup4; cm²/s, üblicherweise im Bereich von 10&supmin;&sup8; bis 10&supmin;¹² cm²/s (bestimmt mit Hilfe der von R.W. Baker und H.K. Lonsdale beschriebenen Desorptionskurven "Controlled Release: Mechanism and Rates" in Advances in Experimental Medicine and Biology, Vol. 47, Tanquary, A.C. and Lacey, R.E. Eds, Plenum Press, N.Y., 1974), bezogen auf den Wirkstoff, das verstärkende Mittel oder die Kombination davon, wobei die Löslichkeit für den Wirkstoff/das verstärkende Mittel größer ist als etwa 1 mg/ml und geeigneterweise im Bereich von 1 bis 50 mg/ml liegt, sind geeignet. Beispiele für Polymerarten, welche die erforderliche Permeabilität für den Wirkstoff/das verstärkende Mittel und die geeignete Klebfähigkeit besitzen, sind Polysiloxane (Silicon-Polymere, wie Polydimethylsiloxan und Polymethylphenylsiloxan), hydrophobe Polyacrylate, weichgemachte Ethylen-Vinylacetat-Copolymere, niedrigmolekulare Polyether-Blockamid-Copolymere (beispielsweise PEBAX-Copolymere), Polyurethane und kautschukartige Polymere, wie Polyisobuten. Polysiloxane und Polyisobutene sind bevorzugt.
Der Begriff "Wirkstoff", wie er hierin verwendet wird, um den wesentlichen aktiven Bestandteil der Einrichtung zu beschreiben, steht für eine biologisch aktive Verbindung oder eine Mischung von Verbindungen, die auf den Träger der Einrichtung eine therapeutische, prophylaktische oder andere günstige pharmakologische und/oder physiologische Wirkung ausübt. Beispielsweise für Wirkstoff-Typen, die in der erfindungsgemäßen Einrichtung verwendet werden können, sind anti-inflammatorische Wirkstoffe, Analgetika, anti-arthritische Wirkstoffe, Antispasmodika, antidepressive Mittel, antipsychotische Wirkstoffe, Tranquilizer, Anti-Angstmittel, narkotische Antagonisten, Anti-Parkinson-Mittel, cholinergische Agonisten, Anti-Krebsmittel, Immunosuppressionsmittel antivirale Mittel, antibiotische Mittel, Appetitzügler, Antiemetika, Anticholinergika, Antihistaminika, Anti-Migränemittel, koronare, cerebrale oder periphere gefäßerweiternde Mittel, Hormone, empfängnisverhütende Mittel, antithrombotische Mittel, Diuretika, antihypertensive Mittel, kardiovaskuläre Mittel, Opioide und dergleichen. Die geeigneten Wirkstoffe dieser Typen sind in der Lage, entweder direkt oder durch Behandeln der Haut mit einem Mittel zur Verstärkung der perkutanen Absorption durch die Haut hindurchzudringen. Da die Größe der Einrichtung aus Gründen der Patienten-Akzeptanz begrenzt ist, sind die bevorzugten Wirkstoffe jene, die bei geringer Konzentration im Blutstrom wirksam sind. Beispiele für spezifische Wirkstoffe sind Steroide, wie Estradiol, Progesteron, Demegeston, Promogeston, Testosteron und deren Ester, Nitroverbindungen, wie Nitroglycerin und Isosorbit-nitrate, Nicotin, Chlorpheniramin, Terfenadin, Triprolidin, Hydrocortison, Oxicam-Derivate, wie Piroxicam, Ketoprofen, Mucopolysaccharidasen, wie Thiomucase, Buprenorphjn Fentanyl, Fentanyl-Analoga, Naloxon, Codein, Dihydroergotamin, Pizotilin, Salbutamol, Terbutalin, Prostaglandine, wie Misoprostol und Enprostil, Omeprazol, Imipramin, Benzamide, wie Metoclopramid, Scopolamin, Peptide, wie Wachstumsfaktoren und Somatostatin, Clonidin, Dihydropyridine, wie Nifedipin, Verapamil, Ephedrin, Propanolol, Metoprolol, Spironolacton, Thiazide, wie Hydrochlorthiazid, Flunarizin, Sydnon-imine, wie Molsidomin, sulfatierte Polysaccharide, wie Heparin-Fraktionen und die Salze solcher Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen, falls solche möglich sind. Der Wirkstoff kann entweder vollständig oder teilweise in dem selbstklebenden Klebstoff gelöst sein. Die Beladung des Klebstoffs mit dem Wirkstoff hängt von der angestrebten Lebensdauer der Einrichtung ab und liegt üblicherweise im Bereich von etwa 1 bis etwa 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Mischung.
Da die inherente Durchlässigkeit der Haut für gewisse Wirkstoffe, wie Estradiol, zu niedrig ist, um therapeutische Mengen dieses Wirkstoffes durch einen Bereich unverletzter Haut vernünftiger Größe hindurchdringen zu lassen, ist es notwendig, zusammen mit diesen Wirkstoffen gleichzeitig ein die perkutane Absorption verstärkendes Mittel zu verabreichen. Demzufolge ist das die perkutane Absorption verstärkende Mittel zusammen mit einem solchen Wirkstoff in der Schicht 17 (und gegebenenfalls in einer oder mehrerer der Schichten 12, 13, 14, 15 und 16) enthalten. Neben der Beeinflussung der Permeabilität der Haut für den Wirkstoff kann das verstärkende Mittel auch die Löslichkeit des Wirkstoffs in dem Klebstoff steigern und damit die Durchlässigkeit des Klebstoffes für den Wirkstoff erhöhen.
Es hat sich gezeigt, daß Fettsäureester (Monoester, Diester oder Mischungen davon) oder Fettalkoholether (Monoether, Diether oder Mischungen davon) von C&sub2;-C&sub4;-Alkandiolen, wobei der Fettsäure/Alkoholrest des Esters/Ethers 8 bis 22 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt, vorzugsweise geradkettig und gesättigt ist oder 1 bis 3 Stellen olefinischer Unsättigung und 0 bis 2 Hydroxylgruppen aufweist, mit der bevorzugten Art von hydrophobem Polymer phasenverträglich sind, die Löslichkeit von Estradiol in einem solchen Polymer steigern und die Permeabilität der Haut für Estradiol erhöhen, wenn sie gleichzeitig an die Haut verabreicht werden. Ester und Ether von geradkettigen Alkandiolen, deren Hydroxylgruppen an den endständigen Kohlenstoffatomen stehen, sind bevorzugt. Die Monoester und Diester von Propylenglykol sind besonders bevorzugt. Beispiele solcher Ester und Ether sind Ethylenglykoloctanoat, Ethylenglykolmonolaurat, Ethylenglykoldilaurat, Ethylenglykolmonoeicosanat, Ethylenglykolmonostearat, Ethylenglykoldioleat, Ethylenglykolmonolifloleat Propylenglykolmonolaurat, Propylenglykoldilaurat, Propylenglykolmonopalmitat, Propylenglykolmonostearat, Propylenglykolmonooleat, Butylenglykolmonodecanoat, Butylenglykolmonolaurat, Butylenglykolmonopalmitat, Butylenglykolmonostearat, 2-Hydroxyethyloctylether, 2-Hydroxyethyllaurylether, 2-Hydroxyethylhexadecylether, 2-Hydroxyethyleicosylether 3-Hydroxypropyllaurylether 3-Hydroxypropyltetradecylether, 3-Hydroxypropyloctadecylether 4-Hydroxybutyldodecylether und 4-Hydroxybutyloctadecylether. Das verstärkende Mittel wird in Mengen in der Einrichtung dispergiert, die dazu ausreichen, über die angestrebte Lebensdauer der Einrichtung funktionelle Mengen des verstärkenden Mittels zu ergeben. Die Beladung der Schicht 17 mit dem verstärkenden Mittel liegt im allgemeinen im Bereich von 2 bis 20 Gew. -%, bezogen auf die Mischung.
Es ist wesentlich, diese Arten von verstärkenden Mitteln (das heißt Fettsäureester und andere Materialien dieser Art) von lösungsmittelartigen verstärkenden Mitteln (beispielsweise Alkohol, Dimethylsulfoxid) zu unterscheiden, indem die letzteren durch die Haut in den Blutkreislauf dringen, während das Material des Fettsäureester-Typs in die Haut eindringt und mit der Membran in Wechselwirkung tritt, jedoch durch die Haut nicht hindurchtritt (Ritschell, W.A., Angew. Chem. International Edition (1969) 8:699).
Diese Unterscheidung konnte auch bei Haut.Permeationsuntersuchungen gezeigt werden, bei denen Systeme verwendet werden, die mit variierenden Mengen von Propylenglykolmonolaurat (PGML) hergestellt worden sind, wie es in den Beispielen beschrieben ist. In dieser Hinsicht hat sich gezeigt, daß das in den Beispielen verwendete kommerzielle PGML wesentliche Mengen, das heißt bis zu 40 Gew.-% des Dilaurats (PGDL) enthält. Kommerzielles PGML kann auch geringe Mengen (bis zu 10 bis 15 Gew.-% andere Bestandteile), wie Methyllaurat oder Propylenglykol, enthalten. Somit steht der in den Beispielen verwendete Begriff "PGML" für ein solches kommerzielles PGML. Bei Anwendung einer gaschromatographischen Verfahrensweise (Hewlett Packard Fast Analysis Capillary, vernetztes Dimethylsiloxan 12,5 m · 0,2 mm Innendurchmesser; Einlaßbereich 200ºC, Säulenofen 70 bis 200ºC bei 20ºC/min. bei einer anfänglichen zweiminütigen Haltezeit bei 70ºC und einer fünfminütigen Wartezeit am Ende von 200ºC, Detektortemperatur 200ºC, Helium-Trägergas mit einer gesamten Gasströmungsgeschwindigkeit von 18 ml/min.; FID Sonde; Verstärkung 2 · 10&supmin;¹²) konnte bei einer Nachweisgrenze von weniger als 50 ng/ml kein Hindurchtreten von PGML durch die Haut festgestellt werden.
Es versteht sich, daß andere Mittel zur Verstärkung der perkutanen Absorption, wie die in den US-Patentschriften 4,379,454 und 4,568,343 beschriebenen, mit Estradiol zusammen verabreicht werden können, um die Permeabilität der Haut für Estradiol zu erhöhen. Dabei sollte das verstärkende Mittel mit den Bestandteilen der Schicht(en), in die es eingearbeitet wird, phasenverträglich sein (das heißt nicht ausblühen), und seine Flüchtigkeit bei normalen Benutzungstemperaturen sollte so sein, daß es zu einer festen Einrichtung verarbeitet werden kann.
Wenn die erfindungsgemäße Einrichtung dazu verwendet wird, von Estradiol verschiedene Wirkstoffe, für die die Durchlässigkeit der Haut inherent zu niedrig ist, um therapeutische Mengen hindurchzulassen, zu verabreichen, werden die oben angesprochenen Ester oder Ether oder die bekannten verstärkenden Mittel (siehe beispielsweise die oben angesprochenen Patentschriften und die in den erwähnten Patentschriften angesprochenen Literaturstellen) in die Einrichtung eingearbeitet und zusammen mit dem Wirkstoff verabreicht. Wenn andererseits die Einrichtung dazu verwendet wird, einen Wirkstoff zu verabreichen, für den die Hautdurchlässigkeit inherent ausreicht, um therapeutisch geeignete Mengen hindurchtreten zu lassen, ist es nicht notwendig, gleichzeitig ein verstärkendes Mittel zu verabreichen. Somit stellt ganz allgemein das Einarbeiten eines verstärkenden Mittels in die Einrichtung eine Gegebenenfallsmaßnahme dar, die von dem besonderen zu verabreichenden Wirkstoff abhängt.
Wenn die Schicht 17 den wesentlichen Speicher für den Wirkstoff darstellt, hängt ihre Dicke von der angestrebten Lebensdauer der Einrichtung ab. Dickere Schichten (und damit größere Wirkstoffmengen und, falls vorhanden, größere Mengen des verstärkenden Mittels) werden zur Steigerung der Lebensdauer benötigt. Im Fall von Estradiol wird die Einrichtung typischerweise so ausgelegt, daß sie eine wirksame Lebensdauer von etwa 3 bis 14 Tagen aufweist, während bei Fentanyl die wirksame Lebensdauer etwa ein bis sieben Tage beträgt. Bei den Estradiol-Ausführungsformen liegt die Dicke der Speicherschicht normalerweise im Bereich von etwa 50 bis 100 um (Mikron), vorzugsweise im Bereich von 50 bis 75 um (Mikron), während bei Fentanyl-Ausführungsformen die Dicke normalerweise 25 bis 150 um (Mikron) beträgt.
Die Einrichtung 11 umfaßt keine Einrichtung zur Steuerung der Geschwindigkeit, mit der entweder der Wirkstoff oder das verstärkende Mittel an die Haut verabreicht wird. Andererseits wird im Fall einer Estradiol-Einrichtung, die PGML als verstärkendes Mittel verwendet, Estradiol der Haut mit einer Geschwindigkeit zugeführt, die größer ist als die, mit welcher der behandelte Hautbereich in der Lage ist, den Wirkstoff zu absorbieren, während PGML der Haut in Mengen zugeführt wird, die dazu ausreichen, die notwendige Hautwechselwirkung zu ermöglichen. Das System steuert weder die Verabreichungsgeschwindigkeit von Estradiol/Fentanyl noch die von PGML. Im Gegensatz zu Ethanol, welches die Konzentrationen und die thermodynamischen Aktivitäten erhöht, steigert PGML in dem System den Estradiol/Fentanyl-Fluß nicht merklich Jenseits einer PGML-Grenzkonzentration im Bereich von 6 bis 10% in der Klebstoffschicht. Bei PGML-Konzentrationen, die bei oder oberhalb dieses Bereiches liegen, wird das Hindurchdringen von Estradiol/Fentanyl durch die Haut im wesentlichen konstant und unabhängig von der Förderwirkung von PGML in dem System oder der Estradiol- Beladung oberhalb des Grenzwertes, der dazu erforderlich ist, eine Gleichgewichtssättigung in allen Schichten und Bestandteilen des Verbundmaterials zu ergeben.
Es versteht sich, daß die Konzentrationen von Wirkstoff/verstärkendem Mittel in den Schichten, die oben angegeben sind, sich auf den Zeitpunkt der Herstellung beziehen und daß diese Konzentrationen sich ändern können in dem Maß, in dem die Konzentrationen in Abhängigkeit von den Löslichkeitsparametern das Gleichgewicht erreichen.
Vor der Verwendung umfaßt die Einrichtung 11 eine abziehbare Abdeckschicht 18. Diese Schicht wird unmittelbar vor der Verwendung von der Einrichtung abgezogen, um die Schicht 17 freizulegen. Dieses Material besteht normalerweise aus einem für den Wirkstoff/das verstärkende Mittel undurchlässigen Material, welches für sich abziehbar ist oder durch eine Behandlung mit Silikon oder einem Fluorkohlenstoff abziehbar gemacht worden ist.
Die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff/das verstärkende Mittel von der Einrichtung an den Kreislauf verabreicht wird (werden), hängt von dem besonderen verwendeten Wirkstoff/verstärkenden Mittel und der basalen Oberfläche (dem Bereich, der mit der Haut in Kontakt steht) der Einrichtung ab. Wenn Estradiol dazu verwendet wird, postmenopausale Symptome oder Osteoporose zu behandeln, sollte die Einrichtung eine ausreichende Menge Estradiol (zusätzlich zu dem Grundniveau in dem Patienten) zuführen, um Gleichgewichts-Plasmagehalte von Estradiol im Bereich von etwa 20 bis etwa 80 ug/ml zu ergeben. Wenn Fentanyl zur Erleichterung von postoperativen oder chronischen Schmerzen verwendet wird, sollte die Einrichtung eine ausreichende Menge Fentanyl zuführen, um Gleichgewichts-Plasmagehalte von Fentanyl im Bereich von etwa 2 bis 10 mg/ml zu ergeben. Invitro-Untersuchungen, wie die in Medical Device and Diagnostic Industry (1985), 8:35-42 beschriebenen, können dazu verwendet werden, den Fluß des Wirkstoffes aus den erfindungsgemäßen Einrichtungen durch menschlichen Leichtenhaut abzuschätzen. Der Fluß von Estradiol aus der Einrichtung 11 liegt normalerweise im Bereich von 0,05 bis 0,4 ug/cm²/h. bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 0,2 ug/cm²/h. Im Fall von Fentanyl liegt der Fluß normalerweise im Bereich von 0,2 bis 45 ug/cm² /h. Die basale Oberflächengröße der Einrichtung 11 liegt im allgemeinen im Bereich von 2,5 bis 50 cm².
Da die Einrichtung 11 keine fluiden Elemente aufweist (das heißt, bei normalen Tragetemperaturen, das heißt Temperaturen unterhalb etwa 40ºC eine feste Einrichtung darstellt), kann sie ohne weiteres unter Anwendung üblicher Gieß- und Laminiermethoden hergestellt werden. Zur Ausbildung der Gefügeschichten 12, 14 und 16 und der abziehbaren Abdeckschicht 18 können handelsübliche Filme oder Folien verwendet werden. In Abhängigkeit von der Zusammensetzung der Gefügeschichten können die Schichten aus dem hydrophobem Polymer direkt aus der Lösung aufgegossen werden. Alternativ kann man die Schichten aus dem hydrophoben Polymer auf eine temporäre Trägerschicht aufgießen und dann mit den Gefügeschichten verbinden. Der selbstklebende Klebstoff wird mit dem Wirkstoff und dem verstärkenden Mittel unter Anwendung geeigneter Lösungsmittel und Mischeinrichtungen vermischt und dann auf die Schicht 18 aufgegossen. Die gesamte Einrichtung kann dann laminiert werden. Die Laminierung kann durch thermisches Verbinden, Lösungsmittelverbinden oder durch die Anwendung von Klebstoffen erreicht werden, wie es aus dem Stand der Technik bekannt ist. Einrichtungen mit der gewünschten Oberflächengröße können durch Stanzen oder in anderer Weise aus dem in dieser Weise zusammengefügten Schichtverbundmaterial geformt werden.
Die folgenden Beispiele dienen er weiteren Erläuterung der Erfindung. Diese Beispiele sollen die Erfindung in keiner Weise beschränken. Wenn nichts anderes angegeben ist, sind die in den Beispielen angegebenen Anteile als Gewichtsprozent angegeben.

Beispiel 1

Man löst eine Mischung aus einem selbstklebenden Klebstoff und einem Wirkstoff, die 5,0% Estradiol (E2), 10% Propylenglykolmonolaurat (PGML, Scher (handelsübliches PGML der Firma Scher enthält etwa 60% Propylenglykolmonolaurat, 30% Propylenglykoldilaurat und 10% Methyllaurat)) und 85% Polydimethylsiloxan (PDMS, Dow Corning Medical Grade Adhesive 355) enthält, in Trichlortrifluorethan (Freon) unter Bildung einer Lösung mit einem Feststoffgehalt von 50%. Man bereitet eine selbstklebende Wirkstoff/Klebstoff-Speicherschicht durch Aufgießen der Wirkstoff/Polymer-Lösung auf eine mit einem Fluorkohlenstoff beschichtete Polyesterfolie (3M, 1022) unter Verwendung einer Gardner-Rakel mit einem Abstand von 150 um (Mikron). Das Freon wird verdampft unter Zurücklassung eines selbstklebenden Wirkstoff/Klebstoff-Films mit einer Dicke von 75 um (Mikron). Der selbstklebende Wirkstoff/Klebstoff- Speicherfilm wird unter Bildung des Wirkstoff-Speicherschichtgefüges (L1) auf eine elastisch-biegsame Polyurethanfolie (Dicke 25 um) (Mikron) Medifilm 426 Schoeller)) auflaminiert.
Man bildet eine dichte-elastische Polyisobuten-Schicht (PIB, L-100 Exxon, LM-MS Exxon, H-1900 Amoco mit einem Gewichtsverhältnis von 1:3:1) durch Lösungsmittelvergießen einer PIB-Lösung, die 90% PIB und 10% PGML in Hexan bei einem Gesamtfeststoffgehalt von 32% enthält, unter Anwendung einer Gardner- Rakel mit einem 500 um (Mikron) Spalt auf eine fluorkohlenstoffbeschichtete Polyesterfolie (3M, 1022). Das Hexan wird verdampft unter Zurücklassung einer 75 um (Mikron) dickenviskoelastischen PIB-Schicht. Dann laminiert man eine 25 um (Mikron) dicke Medifilm-426-Folie auf die PIB-Schicht auf unter Bildung eines dichten elastischen Laminats (L2).
Man bereitet ein 7-schichtiges Schichtverbundmaterial durch zunächst Entfernen der Polyesterfolie von dem L2-Laminat und Auflaminieren der freigelegten PIB-Schicht auf die Medifilm-426-Oberfläche eines identischen L2-Laminats (so daß man 2 L2-Laminate miteinander verbindet). Dann entfernt man die Polyesterfolie des erhaltenen Laminats und laminiert die freigelegte PIB-Oberfläche auf die Medifilm-426-Oberfläche des L1-Laminats, wobei die Polyesterfolie des L1-Laminats als Abdeckschicht für das 7-schichtige System dient.
Das letztlich erhaltene Schichtverbundmaterial wird mit Hilfe einer Stanzeinrichtung derart ausgestanzt, daß es in Diffusionszellen paßt und man bestimmt den E2-Gleichgewichtsfluß durch menschliche Leichtenhand mit 0,15 bis 0,17 ug/cm²/h für das bei 32ºC gehaltene System unter Verwendung der in Medical Device and Diagnostic Industry (1985), 8,35-42 beschriebenen Methoden. Unter Anwendung der oben erwähnten gaschromatographischen Verfahrensweise kann kein PGML-Fluß durch die Haut quantitativ gemessen werden.
Die in vitro-Freisetzung von E2 aus dem 7-schichtigen System wird unter Verwendung einer sich hin- und herbewegenden Lösungsvorrichtung (USP Test Dissolution Method V) bei 32ºC bestimmt und erweist sich über sieben Tage proportional der Quadratwurzel der Zeit bei einer gesamten kumulativen Freisetzung von 190 ug/cm² in sieben Tagen (so daß der Fluß 14,66 ug/cm²/hl/² beträgt). Das Schichtverbundmaterial ist durchscheinend und elastisch und ermöglicht, daß sich das System bei der Benutzung mit der Haut strecken kann. Das System kann kontinuierlich während sieben Tagen an Biegestellen der Haut (wie dem Handgelenk) getragen werden, ohne daß es sich von der Haut ablöst.

Beispiel 2

Man bereitet ein dichtes elastisches 7-schichtiges Schichtverbundmaterial nach der in Beispiels 1 beschriebenen Verfahrensweise unter Verwendung von 14% PGML anstelle von 10% PGML in dem L1-Laminat. In vitro wird der Hautfluß mit etwa 0,15 ug/cm²/h gemessen.

Beispiel 3

Man bereitet ein dichtes, elastisches 7-schichtiges Schichtverbundmaterial nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, wobei man jedoch Medifilm 810 anstelle von Medifilm 426 verwendet und den E2-Gehalt in den Laminaten L1 beziehungsweise L2 zu 2,0% beziehungsweise 5,5% verändert. Die Klebstoffschicht in L1 besteht aus 10% PGML, 4% Silikonöl (Medical Fluid 360. Dow Corning) und 84% PDMS. Die Klebstoffschicht von L2 besteht aus 10% PGML, 4% Silikonöl und 80,5% PDMS anstelle von 10% PGML und 90% PIB.
Der in vitro-Hautfluß wird mit etwa 0,14 ug/cm²/h bestimmt. Während einer viertägigen Trageuntersuchung werden bei weiblichen Patienten im Stadium der Postmenopause bei Laminaten mit 20 beziehungsweise 30 cm² Plasmagehalte von etwa 25 beziehungsweise 32 ug/ml erzielt.

Beispiel 4

Man bereitet ein 5-schichtiges Schichtverbundmaterial nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise. Die Polyesterschicht von L2 wird entfernt und die freigelegte PIB-Oberfläche wird mit der Medifilm-426-Oberfläche von L1 verbunden, wobei die Polyesterschicht von L1 als Abziehschicht des endgültigen Laminats dient.
Das endgültige Laminat wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise auf den E2-Hautfluß untersucht, der sich mit etwa 0,12 ug/cm²/h ergibt.

Beispiel 5

Man bereitet ein 5-schichtiges Schichtverbundmaterial nach der in Beispiel 2 beschriebenen Weise. Man entfernt die Polyesterschicht von L2 und laminiert die freigelegte PIB-Oberfläche auf die Medifilm-426-Oberfläche von L1, wobei die Polyesterschicht von L1 als Abziehschicht des fertigen Laminats dient.
Das fertige Laminat wird bezüglich des E2-Hautflusses untersucht, der sich zu etwa 0,15 ug/cm²/h ergibt.
Beim Tragen von Laminaten mit 20 beziehungsweise 30 cm² während sieben Tagen lassen sich konstante Plasmakonzentrationen von E2 feststellen. Die Plasmagehalte tragen bei weiblichen Patienten in der Postmenopause etwa 30 beziehungsweise 45 ug/ml.

Beispiele 6 und 7

Man bereitet dichte elastische 7-schichtige und 5-schichtige Einrichtungen nach der Verfahrensweise der Beispiele 1 und 4, wobei man jedoch anstelle von Medifilm-426 Medifilm-810 (Polyetheramidfilm, Dicke 25 um (Mikron) verwendet. Der Fluß aus der 5-schichtigen Einrichtung beträgt etwa 0,14 ug/cm²/h.

Beispiele 8 und 9

Man bereitet dichte elastische 7-schichtige und 5-schichtige Einrichtungen nach der Verfahrensweise der Beispiele 6 und 7, ersetzt jedoch Medifilm-810 durch Medifilm-910 (Polyethylenmethacrylatcopolymer. Dicke 25 um (Mikron)).
Der Fluß aus der 5-schichtigen Einrichtung ergibt sich zu etwa 0,11 ug/cm²/h.

Beispiele 10, 11 und 12

Man bereitet dichte, elastische Schichtverbundmaterialien nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, ersetzt jedoch E2 in dem selbstklebenden Wirkstoff/Klebstoff-Speicher durch Progesteron, Demegeston oder Promegeston.

Beispiele 13, 14 und 15

Man bereitet dichte, elastische Schichtverbundmaterialien nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, die 2,5% E2 und 2,5% entweder Progesteron, Demegeston oder Promegeston in dem selbstklebenden Wirkstoff/Klebstoff-Speicher enthalten.

Beispiel 16

Man löst ein Wirkstoff-Polymer-Speichermaterial, welches 3,5% Fentanyl- Base und 96,5% PIB enthält, unter Bildung einer Lösung mit einem Feststoffgehalt von 33% in n-Hexan. Dann bereitet man eine Wirkstoff-Speicherschicht durch Aufgießen der Wirkstoff-Polymer-Speicherlösung auf eine mit einem Fluorkohlenstoff beschichtete Polyesterfolie (3M, 1022) unter Verwendung einer 190 um (Mikron) Gießrakel. Man verdampft das Hexan unter Bildung eines 63 um (Mikron) dicken Wirkstoff-Speicherfilms. Der Wirkstoff-Speicherfilm wird dann auf eine Gefügefolie, die aus einer 12,5 um (Mikron) dicken Polyesterfolie (3M, 1220) besteht, auflaminiert, so daß die Polyesterfolie als Abziehstreifen dient und das aus den Rückseiten-Gefügeschicht-Wirkstoff-Speicherschicht-Verbundmaterial ergibt.
Man löst einen selbstklebenden Klebstoff, der aus 1,5% Fentanyl-Base, 3,5% PGML (Scher), 2,5% Silikonöl (100 Centistokes, Dow Corning Medical Fluid), 92,5% aminbeständiges Polydimethylsiloxan (Dow Corning X7-2900) besteht, unter Bildung einer 50%-igen Lösung in Trichlortrifluorethan (Freon). Man vergießt den Klebstoff mit Hilfe einer Gardner-Naßfilmauftrageinrichtung mit einem 150 um (Mikron) Spalt auf eine mit einem Fluorkohlenstoff beschichtete Polyesterfolie (3M, 1022) und verdampft das Lösungsmittel unter Bildung einer 75 um (Mikron) dicken Kontaktklebstoffschicht.
Der Klebstoff wird auf eine zweite Feuchtigkeistsdampf-durchlässige Gefügetragfolie, die aus 12,5 um (Mikron) dickem Medifilm-428 oder -827 besteht, aufgetragen, so daß die Polyesterfolie als Abziehstreifen dient, unter Bildung eines Gefügeschicht-Klebstoff-Abziehstreffen-Schichtverbundmaterials (L2).
Man entfernt den mit dem Fluorkohlenstoff beschichteten Polyester-Abziehstreifen von L1 und laminiert die Wirkstoff-Speicheroberfläche von L1 auf die Medifilm-428 oder -827-Oberfläche von L2 unter Bildung des fertigen Schichtverbundmaterials, bei dem die Polyesterfolie von L2 als abziehbarer Abdeckstreifen des fertigen Laminats dient. Man läßt das Laminat sich während einer Woche ins Gleichgewicht kommen, bevor man den Hautfluß bestimmt.
Das Laminat wird mit Hilfe einer Stanze derart zerschnitten, daß es in Diffusionszellen paßt und man bestimmt den Gleichgewichtsfluß der Fentanylbase durch Leichenhaut bei 32ºC mit 9,7 ug/cm²/h. In der Fig. 2 ist der Fentanyl- Fluß als Funktion der Zeit wiedergegeben. Man hält perfekte Aufnahmebedingungen aufrecht unter Verwendung eines Phosphatpuffers (pH = 6,0) als Aufnahmefluid. Die Gesamtmenge der bei der invitro-Auflösung bei 25ºC freigesetzten Menge der Fentanyl-Base ist während 48 Stunden proportional zur Quadratwurzel der Zeit (Korrelationskoeffizient = 0,99, Neigung = 79,4 g/ cm²/h1/2), was darauf hinweist, daß die Diffusion der Fentanyl-Base durch die Membran (Haut) gesteuert wird.

Beispiel 17

Man bereitet ein Schichtverbundmaterial nach der in Beispiel 16 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß keine Gefügeschicht, das heißt Medifilm- 827 oder -428 eingearbeitet wird. Man erzielt mit dieser Einrichtung einen Gleichgewichts-Hautfluß von 17,5 ug/cm²/h. Wenn man die Medifilm-Schicht von dem Schichtverbundmaterial entfernt, so verdoppelt sich der Fentanyl-Hautfluß. Dies kann eine Folge der Aufnahme von PGML als auch der freien Fentanyl-Base durch die Medifilm-Schicht sein.

Beispiel 18

Man bereitet einemonolithische Einrichtung, die aus 3,2% Fentanyl-Base. 1,2, 2,5 oder 5% PGML, 2,5% Silikonöl und 89,3 bis 93,1% eines aminbeständigen Polydimethylsiloxans, welches als Klebstoff dient, besteht. Die Fentanyl-Konzentration liegt bei den Zubereitungen mit 1,2 und 2,5% PGML oberhalb der Sättigung (das heißt der Einheit der thermodynamischen Aktivität), während bei der 5% PGML enthaltenden Zubereitung die Fentanyl-Konzentration annähernd bei der Sättigung liegt. Die Untersuchungen der Hautdurchlässigkeit werden nach der in Beispiel 16 beschriebenen Weise durchgeführt. Die Wirkung der PGML- Konzentration auf den Fluß des Fentanyls durch die Leichenhaut ist in der folgenden Tabelle zusammengestellt. % PGML Fentanyl-Hautfluß Tlag (h)
Wie angegeben ist, nimmt der Fentanyl-Fluß mit zunehmender Konzentration von PGML von 1,2 bis 2,5 zu, nimmt jedoch ab, wenn die PGML-Konzentration auf 5% ansteigt. Es scheint so zu sein, daß bei niedrigen PGML-Konzentrationen der Fentanyl-Hautfluß durch das Lösungsmittel gesteuert wird (Steuerung über die Diffusionsschicht), so daß der Fluß von gesättigten Lösungen mitzunehmender Konzentration von PGML zunimmt. In dem Maße, in dem der Anteil von PGML ansteigt, gerät der Fluß unter die Steuerung der Membran, was eine Abnahme des Fentanyl-Flusses verursacht. % PGML Fentanyl-Base Fentanyl-Hautfluß Tlag (h)

Beispiel 19

Man bereitet eine monolithische Einrichtung ähnlich der in Beispiel 18 beschriebenen unter Verwendung von PIB, 0 bis 8,6% PGML und 3,5% Fentanyl-Base. Die Hautpermeationsuntersuchungen erfolgen in der in Beispiel 16 beschriebenen Weise. Der Fentanyl-Hautfluß der verschiedenen Zubereitungen ist in der Fig. 3 dargestellt. Die Wirkung der PGML-Konzentration auf den Fluß von Fentanyl von Leichtenhaut ist in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Aus diesen Zahlenwerten ist ersichtlich, daß der Fentanyl-Fluß um 27% (11,9-8,1+11,9) ansteigt, wenn 2% PGML in das PIB eingearbeitet wird. Unabhängig davon ist der Fentanyl-Fluß aus der PIB-Zubereitung deutlich niedriger als der aus dem aminbeständigen Polydimethylsiloxan (Beispiel 18). Dies kann eine Folge der geringeren thermodynamischen Aktivität von Fentanyl in PIB als in dem Amin-beständigen Polydimethylsiloxan sein, da Fentanyl eine höhere Löslichkeit in PIB besitzt als Folge seiner höheren Lipophilizität.

Beispiele 20 und 21

Man bereitet 3-schichtige Verbundmaterialien mit einer Wirkstoff-Speicherschicht aus 2,5% Fentanyl-Base, 1,5% PGML und 96% Acrylatpolymer und einem selbstklebenden Klebstoff aus 1,5% Fentanyl-Base, 1,5% PGML, 2,5% Silikonöl (100 nPa·s (Centistokes)) und 94,5% aminbeständigen Polydimethylsiloxans. Das Acrylatpolymer besteht aus einem Teil Gelva 737 Acrylat-Copolymer und zwei Teilen Gelva 788 Acrylatpolymer (Monsanto). Die Einrichtungen sind entweder dicht bei Verwendung einer Fluorkohlenstoff-beschichteten Polyesterfolie (3M, 1220) als Rückseitenschicht oder nicht dicht bei Verwendung einer 25 um (Mikron) dicken Schicht aus einem Polyetherblockamid-Copolymer (Medifilm 827). Die nicht-dichte Einrichtung ermöglicht den freien Transport von Wasserdampf von dem Hautbereich, von dem die Einrichtung getragen wird, zu der Atmosphäre.
Der Fentanyl-Hautfluß aus dem dichten System beträgt 2,96 ug/cm²/h, während das nicht-dichte System einen Fluß von 0,37 ug/cm²/h ergibt. Der geringere Fluß des Fentanyls aus dem nicht-dichten System ist eine Folge der Entwässerung der Haut. Wenngleich der Fentanyl-Fluß signifikant gegenüber dem dichten System absinkt, ergibt sich ein Gleichgewichts-Fluß von 0,37 ug/cm²/h während bis zu 72 Stunden.

Claims

1. Einrichtung zur transdermalen Wirkstoffverabreichung in Form eines festen Schichtverbundmaterials, welches zur Befestigung auf einem vorbestimmten Bereich unverletzter Haut geeignet ist und mechanische Eigenschaften besitzt, die ein Ausdehnen und Zusammenzuziehen im Einklang mit der normalen Ausdehnung und dem normalen Zusammenziehen des Hautbereiches ermöglichen, umfassend

(a) mindestens zwei im Abstand voneinander angeordnete Gefügeschichten (12, 14, 16) aus einem elastischen Polymer, von denen eine (12) die obere Oberfläche des Verbundmaterials bildet, welche Schichten dem Verbundmaterial die die genannten mechanischen Eigenschaften verleihen,

(b) mindestens eine Schicht (13, 15) aus einem viskoelastischen hydrophoben Polymer in dem gegebenenfalls (i) ein Wirkstoff und/oder (ii) ein Mittel, welches die Löslichkeit des Wirkstoffs in dem viskoelastischen hydrophoben Polymer erhöht und/oder ein die perkutane Absorption verstärkendes Mittel ist, welches die Permeabilität der Haut für den Wirkstoff erhöht, dispergiert und mindestens teilweise gelöst ist, wobei die Schicht (13, 15) aus dem viskoelastischen hydrophoben Polymer zwischen den Gefügeschichten (12, 14, 16) angeordnet ist, wobei die Gefügeschicht(en) (14, 16), die unter der (den) Schicht(en) (13, 15) aus dem viskoelastischen hydrophoben Polymer angeordnet ist (sind), keine die Abgabegeschwindigkeit steuernde Sperrschicht für die Diffusion des Wirkstoffs und/oder des Mittels aus der (den) Schicht(en) aus dem viskoelastischen hydrophoben Polymer zu der Haut darstellt (darstellen); und

(c) eine Schicht (17) aus einem pharmazeutisch annehmbaren, selbstklebenden Klebstoffpolymer, in dem gegebenenfalls (i) der Wirkstoff und/oder (ii) das Mittel dispergiert und mindestens teilweise gelöst ist, wobei eine Oberfläche der selbstklebenden Klebstoffschicht (17) die basale Oberfläche des Verbundmaterials definiert und bei Benutzung der Einrichtung mit mit dem Bereich unverletzter Haut in Kontakt steht und daran anhaftet, wobei die selbstklebende Klebstoffschicht (17) keine die Abgabegeschwindigkeit steuernde Sperrschicht für die Diffusion des Wirkstoffs und/oder des Mittels aus der Einrichtung zu der Haut darstellt, mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Schichten (13, 15) aus dem viskoelastischen hydrophoben Polymer oder die selbstklebende Klebstoffschicht (17) den Wirkstoff enthält.

2. Einrichtung nach Anspruch 1, worin mindestens eine der Schicht(en) (13, 15) aus dem viskoelastischen hydrophoben Polymer oder die Schicht aus dem pharmazeutisch annehmbaren selbstklebenden Klebstoffpolymer den Wirkstoff enthält.

3. Einrichtung zur transdermalen Wirkstoffverabreichung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Einrichtung eine Wasserdampfsperre darstellt, so daß der Bereich der Haut zu mindestens 90% hydratisiert wird, wenn die Einrichtung aufgebracht wird.

4. Einrichtung nach Anspruch 3, worin die Schicht(en) aus dem hydrophoben Polymer die Wasserdampfsperrschicht darstellt (darstellen).

5. Einrichtung nach Anspruch 3 oder 4, worin der Wirkstoff ein Steroid ist.

6. Einrichtung nach Anspruch 5, worin der Wirkstoff Estradiol ist.

7. Einrichtung nach Anspruch 3 oder 4, worin der Wirkstoff Fentanyl oder ein Fentanyl-Analogon ist.

8. Einrichtung zur transdermalen Wirkstoffverabreichung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Wasserdampfdurchlässigkeitsrate der Einrichtung 11-18 g/m²h beträgt.

9. Einrichtung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, worin der Wirkstoff in der Schicht (17) aus dem pharmazeutisch annehmbaren selbstklebenden Klebstoffpolymer enthalten ist und das Mittel in der Schicht (17) aus dem pharmazeutisch annehmbaren selbstklebenden Klebstoff und mindestens einer der Schichten (13, 15) aus dem viskoelastischen hydrophoben Polymer enthalten ist.

10. Einrichtung zur transdermalen Wirkstoffverabreichung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9, worin das Mittel ein Fettsäureester oder ein Fettalkoholether eines C&sub2;-C&sub4;-Alkandiols ist, wobei der Fettsäure- oder Fettalkohol-Rest des Esters oder des Ethers 8 bis 22 Kohlenstoffatome aufweist.

11. Einrichtung zur transdermalen Wirkstoffverabreichung nach den Ansprüchen 3 oder 4, worin der Wirkstoff Estradiol, Fentanyl oder ein Fentanyl-Analogon und das Mittel ein Fettsäuremonoester von Propylenglykol, bei dem der Fettsäurerest 8 bis 22 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Mischung aus dem Monoester und einem Fettsäurediester von Propylenglykol, wobei der Fettsäurerest jeweils 8 bis 22 Kohlenstoffatome aufweist, sind.

12. Einrichtung zur transdermalen Wirkstoffverabreichung nach Anspruch 11, worin der Fettsäuremonoester von Propylenglykol Propylenglykolmonolaurat und der Fettsäurediester von Propylenglykol Propylenglykoldilaurat ist.