JPS63233916A - 弾力性経皮薬剤供給デバイス，およびアルカンジオールの脂肪酸エステル／エーテルを経皮吸収促進剤とする組成物およびデバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は経皮薬剤供給の分野に属する。さらに詳細には
２本発明は、皮膚に接着するのに適した固体状の薄層複
合体形状の経皮薬剤供給デバイスに関する。そのデバイ
スは１弾力性を有する複数の構造薄層を間隔をあけて有
する。その構造薄層は、該デバイスが接着される皮膚の
部分にあわせて伸びることのできる機械的特性を与え、
そして該デバイスを貼付する前のとりあつかいを容易に
する。本発明のある実施態様は、特にエストラジオール
を経皮的に投与するのに適当である。他の実施態様は、
特にフェンタニルまたはフェンタニル誘導体を経皮的に
投与するに適当である。本発明はまた。経皮吸収促進剤
としてアルカンジオールの脂肪酸エステル／エーテルを
含む薬剤組成物および経皮薬剤供給デバイスに関する。

（従来の技術） 薬剤を経皮的に投与するために１種々のデバイスが提案
され、または利用されてきている。これらのデバイスは
一般に薄層複合体であり、それは。

保持層と感圧性粘着剤層と、゛バッキング層とを含む。

この保持層は薬剤を含み、感圧性粘着剤層は。

それにより該デバイスが皮膚に接着するためのものであ
り、そして、−バッキング層は、該デバイスの外皮を経
皮する。特定の薬剤に対する皮膚の固有の透過性に依存
して、そのデバイスは、経皮吸収促進剤または成分を同
時に投与するための手段をも包含し得る。その手段とし
ては１例えば、保持層と皮膚との間に設けられた膜であ
り、それは。

薬剤および／または促進剤を皮膚に投与する速度を制御
する。

米国特許第４，３７９．４５４号および第４．４６０．
３７２号には、薬剤および経皮吸収促進剤を経皮的に同
時に投与するデバイスが開示されている。薬剤は。

皮膚が固有に吸収し得るよりも過剰の割合で皮膚に与え
られ、そして促進剤は、実質的に一定の速度（それは、
皮膚が治療上有効な薬剤のレベルを循環系に対して透過
するのに充分な速度である）で皮膚に与えられる。この
デバイスは、薬剤および促進剤を含有する保持層と、感
圧性粘着剤層との間にはさまれた膜を含む。この膜は、
促進剤が皮膚に与えられる速度を調節する。このような
デバイスの市販のエストラジオールの例においては（Ｅ
ＳＴＲＡＤＨＲＭの商品名で市販）、促進剤はエタノー
ルであり、そしてエストラジオール−エタノール混合物
は液体の状態で保持層に入っている。そのような形状の
デバイスを用いることにより、該デバイスを調製する工
程が複雑化し、そして１例えば厚み２弾力性および粘着
性（それらは装着性に関連する）というデバイスの所定
の物理的特性を最適化することが難しくなる。

エストラジオールを経皮的に投与するデバイスに関する
他の公開特許には、ドイツ特許公報第３３１５２４５号
および第３３１５２７２号、ヨーロッパ公開特許公報第
００１３６０６号および第００４０８６号、そして米国
特許第４．４３８．１３９号がある。

一般にオピオイド、そしてフェンタニルまたはフェンタ
ニル誘導体または類似体〔スフェンタニル（ｓｕｆｅｎ
ｔａｎｉｌ）、カルフェンタニル（ｅａｒｆｅｎｔａｎ
ｉｌ）　。

ロフェンタニル（Ｉｏｆｅｎｔａｎｉｌ）　！３　ヨヒ
アルフェンタニル（ａｌｆｅｎｔａｎｉｌ）　）の経皮
供給に関する特許公報にはＥＰＡ第０１７１７４２号お
よび米国特許第４．５８８，５８０号および第４．６２
６．５３９号がある。

米国特許第４．４３５．１８０号には、エラストマーと
薬剤との混合物でなる本体を含む経皮薬剤供給デバイス
が開示されている。その本体は、皮膚に密着させて接触
し、装着する場合に圧縮力を生ずるような、腕あるいは
手首のバンドのような形態となっている。

経皮薬剤供給に関する従来の技術の大部分は。

、薬剤または促進剤のデバイスからの放出の速度論に焦
点が合わされていた。このことにより、大部分の従来の
デバイス１の設計は、望ましい薬剤放出速度論達成に集
中しており、そして、装着性および美的許容性を高める
ような機械的特性を有するデバイスの設計は無視されて
いたか、もしくは二次的にしか考えられていなかった。

上記に関して。

本発明は、充分な薬剤放出度、そして、充分な弾力性、
厚み、そしてそれが許される場合には、充分な呼吸性能
を備えた経皮薬剤供給デバイスを提供する。

（発明の構成） 本発明は、外傷のない皮膚の予め決められた部分に貼付
するのに適し、該皮膚の部分の通常の伸長および収縮に
対応して伸長および収縮し得る機械的特性を有する。固
体状の積層複合体の形の経皮薬剤供給デバイスである。

そして、このデバイスは以下の薄層を含む：（ａ）弾力
性を有するポリマーの１間隔をあけた少なくとも２層の
構造薄層であって、該複合体に該機械的特性を与える。

構造薄層；（ｂ）少なくとも１層の粘弾性疎水性ポリマ
ー薄層であって、必要に応じて（ｉ）薬剤および／また
は（ｉｉ）該粘弾性疎水性ポリマーの薬剤溶解度を増加
させるかおよび／または皮膚の薬剤透過性を増加させる
経皮吸収促進剤である試薬、が分散され、そして少なく
とも一部が溶解している粘弾性疎水性ポリマー薄層であ
り、そして該構造薄層間に位置し、該構造薄層が該粘弾
性疎水性ポリマー薄層を下に配置し、該粘弾性疎水性ポ
リマー薄層から皮膚への薬剤および／または試薬の拡散
速度を調節する障壁とはならない、粘弾性疎水性ポリマ
ー薄層；および（ｃ）薬学的に受容される感圧性粘着剤
薄層であって、必要に応じて（ｉ）該薬剤および／また
は（ｉ　ｉ）該試薬が分散され、そして少なくとも一部
が溶解している感圧性粘着剤薄層であり。

該感圧性粘着剤薄層の一面が該複合体の底面を構成し、
該デバイスの使用時に外傷のない皮膚の部分に接触して
貼付され、そして該デバイスから該皮膚への該薬剤およ
び／または試薬の拡散速度を調節する障壁とはならない
、感圧性粘着剤薄層；ただし、該粘弾性疎水性ポリマー
薄層および該感圧性粘着剤薄層の少なくとも１層は該薬
剤を含有する。

使用に先だち、該デバイスは、ライナ一層が除去される
。このライナ一層は感圧性粘着剤層の底面を覆い、そし
て感圧性粘着剤層の底面を露出させるため該デバイスか
ら除去される。

エストラジオールのようなステロイド系薬剤。

またはフェンタニルおよびフェンタニル類似体のような
ある種のオピオイドを含む実施態様では。

該デバイスは、水蒸気の透過（その領域の皮膚が水を含
み、そのため、薬剤をより透過しやすくなる）に対して
充分な障害となり得ることが必要である。皮膚が水分を
含むことを必要としない薬剤を含む他の実施態様におい
ては、該デバイスを皮膚呼吸可能なものとするために、
該デバイスの成分は水蒸気透過性材料で調製される。

本発明は、他の面においては、薬剤および経皮吸収促進
剤を含有する主要部を有する経皮薬剤供給デバイスであ
って、該経皮吸収促進剤は、２〜４個の炭素原子を有す
るアルカンジオールの脂肪酸エステルまたは脂肪族アル
コールエーテルであり、該エステルまたはエーテルの各
脂肪酸部分または脂肪族アルコール部分は８〜２２個の
炭素原子を有する。

本発明は、さらに他の面においては、経皮的に薬剤を投
与するための薬学的組成物であって、該薬剤および経皮
吸収促進剤の混合物を含有し、該経皮吸収促進剤は、２
〜４個の炭素原子を有するアルカンジオールの脂肪酸エ
ステルまたは脂肪族アルコールエーテルであり、該エス
テルまたはエーテルの各脂肪酸部分または脂肪族アルコ
ール部分は８〜２２個の炭素原子を有する。

（以下余白） （発明の構成） 第１図は、薬剤（例えば、エストラジオールまたはフェ
ンタニル）を治療上効果的な速度で経皮的に投与するよ
うに設計された２本発明の実施態様の１つであるデバイ
ス（一般的に１１で示す）を表す。デバイス１１は、７
層積層複合体の形態であり、外傷のない皮膚の予め決め
られた部分に貼付するのに適する。このデバイスの７層
とは、デバイスの上部表面を形成する第一構造層１２；
粘弾性疎水性ポリマー１！１３；第二構造層１４；第二
粘弾性疎水性ポリマーＮ１５；第三構造層１６；薬剤を
含有する怒圧性粘着剤層１７；および剥離ライナ一層１
８である。

構造層１２．１４．および１６は、この複合体の構成要
素であって、この複合体に弾力性と固さを与える。この
ことに関して、　“弾力性”という用語は。

変形の後に寸法および形状を回復する複合体の能力を表
す。この能力は９層の厚さ、降伏強さ、および弾性率の
関数である。“固さ”という用語は。

複合体の可撓度に関係し、皮膚に貼付する前の通常の取
り扱いにおいて、その薄さにかかわらず。

複合体が容易にかつ急に折れ曲がらないことを意味する
。弾力性によって、複合体は２通常機械的な歪みを受け
る皮膚の部分（例えば、関節部または他の屈曲部）に快
適な状態で装着し得る。この場合、皮膚と複合体との可
撓性または弾力性の違いのために、複合体が皮膚から剥
離することは。

はとんど、または全くない。複合体の固さは、皮膚に貼
付する前の取り扱いの際に、折れ曲がって。

その接着面の部分が互いに接触し、付着する可能性を減
少させる。

１層またはそれ以上の構造層は、薬剤／促進剤を含有し
得るが、これらは層の構造的な完全性。

または機械的特性を損なわないものでするとする。

１層またはそれ以上の構造層（１２，１４，１６）　。

または粘弾性疎水性ポリマ一層、あるいはこれらの組み
合わせを用いて、デバイスを装着する皮膚の部分を含水
状態にするのに望ましいか、あるいは必要な程度の閉塞
状態をデバイスに付与し得る。

このような役割において、皮膚の部分を含水状態にする
のに必要な程度までデバイスを閉塞させるような水蒸気
透過性を有する層が選択される。このような場合、デバ
イスは、好ましくは少なくとも約９０％の含水状態を与
え、より好ましくは少なくとも約９５％の皮膚の含水状
態を与える。含水の程度は、叶、Ｈｏｗａｒｄ　Ｍａｉ
ｂａｃｈ、　Ｕ、Ｃ，Ｓ、Ｆ、＋　Ｓａｎ　Ｆｒａｎ−
ｃｉｓｃｏ、　Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａから入手し得る誘
電含水プローブによって測定される。このような閉塞状
態は。

エストラジオールまたは他のステロイドのような薬剤を
投与する場合には望ましい。投与される薬剤が皮膚の含
水を必ずしも必要としないがまたは望ましくない場合に
は、“呼吸可能”な、すなわち皮膚から大気中へ水蒸気
を透過するような複合体を与える層を用いることが好ま
しい。呼吸可能であることは、複合体の非閉塞特性に寄
与し、複合体を装着した皮膚の部分が刺激を受ける可能
性を減少させる。デバイス１１の場合、粘弾性疎水性ポ
リマ一層１３および１５は、デバイスを閉塞状態にする
主要な層である。従って、閉塞状態である必要がないデ
バイスでは、これらの層は、保持層として必要でなけれ
ば、省略して５開襟合体とするか、あるいは水蒸気透過
層と置き換え得る。非閉塞性のデバイスの実施態様では
、積層複合体の水蒸気透過速度（ＷＶＴＲ）は、典型的
には１１〜１８ｇ／ｍ”／ｈｒの範囲である（通常の室
温および湿度、すなわち。

２０’Ｃ，６０％相対湿度で、蒸発計を用いて測定する
）。

複数の間隔をあけた構造薄層を用いると、これらの薄層
の厚さを組み合わせたものと同じ厚さを有する単一の構
造薄層を用いた場合より、良好な機械的特性が得られる
ことが見出されている。このため、適当な機械的特性は
、用いるエラストマーを少な（した薄い複合体によって
達成し得る。

薄層１２．１４．および１６を形成させるのに用い得る
弾力性エラストマーの例としては、ポリエーテルブロッ
クアミド共重合体（例えば、　ｒ’ＥＢＡＸ共重合体）
　　；ＮＵＫＲＥＬＬポリマーのようなポリエチレンメ
チルメタクリレートブロック共重合体（ＩＥＭＡ）　　
；ＰＥＬＬＡＴＩ（ＡＮＥまたはＥＳＴＡＮＥポリマー
のようなポリウレタン；シリコーンエラストマー；そし
て、硬質および軟質部分からなるポリエステルブロック
共重合体（例えば、　ＩＩＹＴＲＥＬポリマー）がある
。薄層１２、１４．および１６は、同じエラストマーま
たは異なるエラストマーから調製し得る。好ましくは。

これらの薄層は同じ弾力性エラストマーがら調製される
。構造薄層は、稠密（すなわち、孔を有さない）であっ
ても、マクロ多孔質であってもよい。

これらの各層の層厚は２通常約１０〜７５μｍの範囲内
である。薄層１４および１６は、薬剤あるいは存在する
場合には促進剤が、皮膚へ拡散する速度を調節する障壁
を構成しない（すなわち、薬剤／促進剤の投与速度は、
これらの薄層を通過する薬剤／促進剤の拡散速度に依存
しない）。特定のエラストマーに依存して、これらの薄
層は、様々な程度の水に対する障壁特性を有する。

層１３および１５は、（１）必要に応じて促進剤および
／または薬剤の保持層として；（２）水蒸気の透過に対
する障壁として；（３）水に対する低い溶解度によって
水分吸収に抵抗するように；そして（４）付加的な弾力
性および伸縮性を与えるように、働く。エストラジオー
ルを用いたデバイスの好ましい実施態様では、これらの
層は、促進剤を含み、この促進剤を透過し得る感圧性粘
着材料からなる。この粘着材料は、感圧性粘着剤層より
促進剤の溶解度が低い。これらの層に促進剤を混入させ
ることにより、感圧性粘着剤薄層１７から促進剤が逆移
動することを防止する。このような実施態様では２層１
３および１５は９通常９層の全重量を基準にして約５〜
約１５重量％の促進剤を含む。層１３および１５の各層
厚は、５０〜１００μｍの範囲内である。

層１３および１５は１層１７を調製するのに用いた疎水
性感圧性粘着ポリマー（以下に列挙する）あるいは他の
適当な疎水性ポリマー（例えば、スチレン−ブタジェン
共重合体）から調製し得る。これらの層の一方または両
方が薬剤／促進剤の保持層として働くような実施態様で
は、このポリマーは薬剤／促進剤を透過しなければなら
ない。このような場合、このポリマーは、薄層１７に関
して後述するポリマーと同程度の拡散係数を有し、かつ
同程度の薬剤促進剤の溶解度を示す。

薄層１７は、必要に応じて薬剤および／または促進剤を
含む感圧性粘着剤からなる。層１３および１５に感圧性
粘着剤を用いた場合、同じ材料または異なる材料を薄層
１７に用い得る。薄層１７が薬剤／促進剤の保持層とし
て機能する場合、″ａ層１７に用いた粘着材料の薬剤／
促進剤に対する拡散係数、およびこの材料への薬剤／促
進剤の溶解度は、ポリマーが薬剤／促進剤を透過し得る
ようなものである。薬剤、促進剤、またはその組み合わ
せに関して、約１０−　”　ｃｍ”／ｓｅｃより大きく
２通常１０−”　〜１０−”ｃｍ”７ｓｅｃの範囲の拡
散係数（Ｄ）　（Ｂａｋｅｒ、　Ｒ，Ｗ、およａｎｄ　
Ｂｉｏｉｏ　　＋ユ　　第４７巻、　Ｔａｎｑｕａｒｙ
、Δ、Ｃ０およびＬａＣｅｙ＋Ｒ，Ｅ、ｌｉ、　Ｐｌｅ
ｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎ、Ｙ、＋　１９７４に記述さ
れた放出曲線より決定される）を存し、かつ薬剤／促進
剤の溶解度が約１■／　ｍｌｌより大きく２通常１〜５
０■／　ｎｉｌの範囲にあるポリマーが適している。必
要とされる薬剤／促進剤の透過性と望ましい粘着特性と
を有するタイプのポリマーの例には、ポリシロキサン（
ポリジメチルシロキサンおよびポリメチルフェニルシロ
キサンのようなシリコーンポリマー）、疎水性ポリアク
リレート、可塑性のエチレン−酢酸ビニル共重合体、低
分子量ポリエーテルブロックアミド共重合体（例えば、
　ＰＥＢＡＸ共重合体）、ポリウレタン、ゴム状ポリマ
ー（例えば、ポリイソブチン）がある。ポリシロキサン
およびポリイソブチンが好ましい。

デバイスの主要な活性成分を記述するのに用いられる“
薬剤”という用語は、このデバイスを装着した者に対し
て、治療上、予防上または他の有益な薬学的効果、およ
び／または生理学的効果を有する。生物学的活性のある
化合物またはその混合物を意図している。本発明のデバ
イスに用いられ得るタイプの薬剤の例には、抗炎症剤、
鎮痛剤。

抗関節炎剤、鎮痙剤、抗うつ剤、抗精神病剤、精神安定
剤、抗不安剤、麻薬性拮抗剤、抗振せん麻痺剤１、コリ
ン作用剤、抗癌剤、免疫抑制剤、抗ウィルス剤、抗生物
質２食欲抑制剤、制吐剤、抗コリン剤、抗ヒスタミン剤
、抗片頭痛剤、冠状動脈。

大脳または末梢血管拡張剤、ホルモン剤、避妊剤。

抗トロンビン剤、利尿剤、抗高血圧剤、心血管剤。

オピオイドなどがある。このようなタイプの適当な薬剤
は２本質的に、あるいは経皮吸収促進剤で皮膚を処理す
ることによって、皮膚に浸透し得る。

デバイスの大きさは、患者の受容限度によって制限され
るので、好ましい薬剤は血流中に低濃度で効果を有する
薬剤である。特異的な薬剤の例としては、ステロイド（
例えば、エストラジオール。

プロゲステロン、デメゲストン、プロメゲストロン、テ
ストステロンおよびそのエステル）、ニトロ化合物（例
えば、ニトログリセリンおよびイソソルビドニトレート
）、ニコチン、クロルフェニラミン、チルフェナジン、
トリプロリジン、ヒドロコルチゾン、オキシカン誘導体
（例えば、ビロキシカン）、ケトプロフェン、ムコ多糖
類（例えば、チオムカーゼ）、ブプレノルフィン、フェ
ンタニル、フェンタニル類イ以体、ナロキソン、コディ
ン、ジヒドロエルゴタミン、ビゾチリン、サルブタモル
、チルブタリン、プロスタグランジン（例えば、ミソブ
ロストールおよびエンプロスチル）。

オメプラゾール、イミプラミン、ベンズアミド（例えば
、メトクロプラミド）、スコポラミン、ペプチド（例え
ば、成長ホルモン放出因子およびソマトスタチン）、ク
ロニジン、ジヒドロピリジン（例えば、ニフエンジピン
）、ベラパミル、エフェＩ’　ＩＪン、プロパノロール
、メトプロロール、スピロノラクトン、チアジン（例え
ば、ヒドロクロロチアジド）、フルナリジン、シドノン
イミン（例えば１モルシドミン）、硫酸エステル化多Ｗ
類（例えば、ヘパリン断片）、そして場合によっては、
このような化合物と、薬学的に受容可能な酸または塩基
との塩がある。薬剤は、全体またはその一部を、感圧性
粘着剤に溶解させ得る。粘着剤への薬剤の装薬は、意図
されるデバイスの寿命に依存し３通常、混合物の全重量
を基準にして約１〜２０重量％の範囲である。

エストラジオールおよびフェンタニルのような。

いくつかの薬剤に対する皮膚固有の透過性は非常に低い
ため、治療上必要なレベルのこれら薬剤が外傷のない皮
膚の適度な広さの部分を通過することができないので、
このような薬剤と経皮吸収促進剤を同時に投与すること
が必要である。従って。

経皮吸収促進剤は１層１７中に（そして必要に応じて層
１２．１３．１４．１５および１６の１層またはそれ以
上の層中に）、このような薬剤と共に存在する。

皮膚の薬剤透過性に影響を与えることに加えて。

促進剤は、粘着剤の薬剤溶解度を増加させ、それによっ
て粘着剤の薬剤透過性を増加させる。

本出願者は、２〜４個の炭素原子を有するアルカンジオ
ールｐ脂肪酸エステル（モノエステル。

ジエステル、またはその混合物）あるいは脂肪族アルコ
ールエーテル（モノエーテル、ジエーテル。

またはその混合物）が、好ましいタイプの疎水性ポリマ
ーとの適合性を有し、そのようなポリマー中におけるエ
ストラジオールの溶解度を上昇させ。

皮膚へ共に投与した場合にエストラジオールに対する皮
膚の透過性を高めることを発見した。ここで、このエス
テル、エーテルの脂肪酸／アルコール部分は、約８〜２
２個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖であり、好ま
しくは直鎖であって、飽和であるか、あるいは１〜３ケ
所のオレフィン性不飽和を有し、そして０〜２個の水酸
基を有する。

水酸基が末端炭素原子上に存在する直鎖アルカンジオー
ルのエステルまたはエーテルが好ましい。

プロピレングリコールのモノエステルおよびジエステル
が特に好ましい。このようなエステルおよびエーテルの
例には、以下のものがある：エチレングリコールオクタ
ノエート、エチレングリコールモノラウレート、エチレ
ングリコールジラウレート、エチレングリコールモノエ
イコサネ−１エチレングリコールモノステアレート、エ
チレングリコールジラレ−ト　エチレングリコールモノ
リル−トプロピレングリコールモノラウレー比プロピレ
ングリコールジラウレート、プロピレングリコールモノ
パルミテート、プロピレングリコールモノステアレート
、プロピレングリコールモノオレエート、ブチレングリ
コールモノテカノエート、ブチレングリコールモノラウ
レートブチレングリコールモノパルミテート、ブチレン
グリコールモノステアレート、２−ヒドロキシエチルオ
クチルエーテル、２−ヒドロキシエチルラウリルエーテ
ル、２−ヒドロキシエチルヘキサデシルエーテル、２−
ヒドロキシエチルエイコシルエーテル、３−ヒドロキシ
プロピルラウリルエーテル、３−ヒドロキシプロピルテ
トラデシルエーテル、３−ヒドロキシプロピルオクタデ
シルエーテル、４−ヒドロキシブチルドデシルエーテル
。

および４−ヒドロキシブチルオクタデシルエーテル。本
発明は、意図されるデバイスの寿命にわたって機能量の
促進剤を与えるのに十分な量でデバイス中に１分散され
る。ＪｉｌｉＪ１？中への促進剤の装薬は９通常、混合
物の全重量を基準にして２〜２０重量％の範囲である。

これらのタイプの促進剤（すなわち、脂肪酸エステルお
よびエーテル）を溶剤タイプの促進剤（すなわち、アル
コール、ジメチルスルホキシドなど）を以下の点で区別
することが重要である：後者は、皮膚を通って循環して
いる血液まで浸透するが、脂肪酸エステルタイプのもの
は、皮膚に浸透し、その膜上で相互作用するものの、皮
膚を透過しない（Ｒｉｔｓｃｈｅｌｌ、　１１．Ａ、、
　Ａｎｇｅｗ　Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｔｅｒ−ｎａｔｉｏｎ
ａｌ　Ｅｄｉｔｉｏｎ　（１９６９）　８　：　６９９
）、このような区別は、実施例で記述するように、プロ
ピレングリコールモノラウレート（ＰＧＭＬ）の量を変
化させて製造された系を用いた皮膚透過に関する研究に
おいても示されている。このことに関して、実施例で用
いられた市販のＰＧＭＬは、実質的な量（すなわち、　
４０重重量まで）のジラウレート（ＰＧＤＬ）を含有す
ることが見出された。市販のＰＧＭＬは。

少量（例えば、１０〜１５重量％まで）の他の成分（例
えば、メチルラウレートまたはプロピレングリコール）
含有し得る。従って、実施例で用いているように、　　
”ＰＧＩＩＬ”という用語は、このような市販のＰＧＭ
Ｌを意図している。５０ｎｇ／ｍｌを下回る検出限度を
有するガスクロマトグラフィー法（ヒユーレットバラカ
ード高速分析キャピラリー、架橋ジメチルシロキサン　
１２．５ｍ　Ｘ内径０．２ｍｍ；注入口は２００″Ｃで
あり、カラムオーブンは７０〜２００°Ｃにわたって、
２０°（／ｍｉｎで上昇させたが、最初は７０°Ｃにて
２分間保持し、最後は２００″Ｃにて５分間保持した。

検出器は２００°Ｃであった；ヘリウムキャリアーガス
の全ガス流量は１８ｄ／…ｉｎであった；ＦＩＤ検出；
アテニエーション２Ｘ１０−１２）を用いたところ、　
ＰＧＭＬの皮膚透過は検出されなかった。

米国特許第４，３７９，４５４号および第４，５６８，
３４３号に教示されているような他の経皮吸収促進剤を
。

エストラジオールと共に投与して、皮膚のエストラジオ
ール透過性を高め得ることが認められている。このこと
に関して、促進剤は、それが含まれている層の成分との
適合性を有するものであり（すなわち、滲出してこない
ものであり）１通常の装着温度における揮発性は、促進
剤が固体状のデバイスに調製され得るようなものでなけ
ればならない。

もちろん１本発明のデバイスを用いて、エストラジオー
ルまたはフェンタニル以外の薬剤であって、皮膚の透過
性が治療上必要な量を通過させるのに本質的に低すぎる
薬剤を投与する場合には。

上述のエステルまたはエーテル、あるいは公知の促進剤
（例えば、上記の特許、またはそこに引用されている参
考文献を参照されたい）をデバイスに加え、薬剤と共に
投与する。このことに関連して１本発明のデバイスを用
いて、皮膚の透過性が治療上必要な量を通過させるのに
充分な薬剤を投与する場合には、必ずしも促進剤を共に
投与する必要はない。従って、一般的には、投与される
べき特定の薬剤に依存し、必要に応じてデバイスに促進
剤が加えられる。

層１７が薬剤に対する第一の保持層である場合。

その層厚は意図されるデバイスの寿命に依存する。

厚い層（従って、多くの薬剤、および存在する場合には
促進剤）を用いれば、寿命が長くなる。エストラジオー
ルの場合、デバイスは典型的に約３〜１４日の有効寿命
を有するように設計される；他方、フェンタニルを用い
る場合には、有効寿命は約１〜７日である。エストラジ
オールを用いた実施態様では、保持層の層厚は２通常約
５０〜ｌＯＯμｍ好ましくは５０〜１０ｕｍである；他
方、フェンタニルを用いた実施態様では９通常約２５〜
１５０ｔｌｎ＋である。

デバイス１１は、薬剤または促進剤が皮膚へ投与される
速度を制御する手段は含んでいない。その代わりに、促
進剤としてＰＧＭＬを用いるエストラジオールまたはフ
ェンタニルのデバイスの場合には、エストラジオール／
フェンダニルは処理される皮膚の部分が吸収し得る量よ
り過剰な割合で皮膚に与えられるが、　ＰＧＭＬは必要
とされる皮膚との相互作用を行うのに充分な量で皮膚に
与えられる。

この系は、エストラジオール／フェンダニルまたはＰＧ
ＭＬの投与速度を制御しない。エタノールとは異なり、
この系におけるＰＧＭＬの濃度および熱力学的活性の増
加は、粘着剤層における６〜１０％の範囲内のＰＧＭＬ
限界濃度をはるかに越えて、エストラジオール／フェン
ダニルの放出速度を増加させない。このレベルと同一ま
たはそれ以上のＰＧＭＬ濃度では、エストラジオール／
フェンダニルの皮膚透過は、実質的に一定となり、この
系におけるＰＧＭＬ駆動力、あるいは複合体のすべての
層および成分を平衡状態で飽和させるのに必要な限界レ
ベルを越えてエストラジオールを装填することに依存し
なくなる。

上で特定したような層中の薬剤／促進剤の濃度は、製造
時の濃度であり、溶解度パラメターに従って濃度が平衡
に達するにつれて、これらの濃度が変化し得ることを理
解する必要がある。

使用前には、Ｎ１１は剥離ライナ一層１８を含んでいる
。使用直前に、この層をデバイスから剥離し。

層１７を露出させる。この材料は２通常２本来剥離可能
であるか、あるいはシリコーン処理またはフッ化炭素処
理のような技術によって剥離性を付与された薬剤／促進
剤不透過性材料から製造される。

薬剤／促進剤がデバイスから循環系へ投与される速度は
、含まれている特定の薬剤／促進剤、およびデバイスの
底部表面積（皮膚と接触している面積）に依存する。閉
経後の症候またはオステロポローシスの治療にエストラ
ジオールを用いる場合９本発明のデバイスは、約２０〜
８０９ｇ／ｒｒｄｌの範囲の定常的なエストラジオール
血漿レベルを得るのに充分な追加のエストラジオールを
（患者の基本レベルに加えて）与えるべきである。手術
後の痛みまたは慢性の痛みを軽減するためにフェンタニ
ルを用いる場合には９本発明のデバイスは、約２〜ｌＯ
■／ｄの範囲の定常的なフェンタニル血漿レベルを得る
のに適当なフェンタニルを与えるべきである。Ｍｅｄｉ
ｃａｌ　Ｄｅｖｉｃｅ　ａｎｄ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ
　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（１９８５）　８　：　３５−４２
に記述されたようなインビトロ試験を用いて１本発明の
デバイスからヒトの死体の皮膚を通過する薬剤の放出速
度を見積もることができる。デバイス１１からのエスト
ラジオールの放出速度は１通常、　０．０５〜０．４μ
ｇ／ｃｍ２／ｈｒの範囲であり、より一般的には０．１
〜０．２μｓ／ｃｍ”／ｈｒの範囲である。フェンタニ
ルの場合、放出速度は。

通常０．２〜４５μｇ／ｃｎ＋”／ｈｒの範囲である。

デバイス１１の底部表面積は通常２．５〜５０ｃｍ”の
範囲である。

デバイス１１は流体の要素を含まない（すなわち。

約４０℃を下回る通常の装着温度では固体状のデバイス
である）ので１通常のキャスティング技術および薄層化
技術を用いて容易に製造される。市販のフィルムは、構
造層１２．１４．および１６．そして剥離ライナ一層１
８に用い得る。構造層の組成に依存して、疎水性ポリマ
一層をそれらの上へ直接。

溶液キャスティングし得る。あるいは、疎水性ポリマ一
層を一時的な剥離ライナ一層上にキャスティングし９次
いで構造層に薄層化し得る。感圧性粘着剤は、適当な溶
剤および混合装置を用いて薬剤および促進剤と混合し、
デバイス１８上にキャスティングする。次いで、全体を
薄層化して一体化する。薄層化は、熱による接着、溶剤
による接着。

あるいは当該分野で公知の接着剤を使用することによっ
て達成し得る。所望の底部表面積を有するデバイスは、
このように薄層化して一体化された複合体を型で打ち抜
くか、あるいは他の手段で形成し得る。

以下の実施例は９本発明をさらに例証するものであって
９本発明をいかなる様式にも限定するものではない。以
下の実施例で用いられる割合は。

特に指示しない限り重量％である。

（以下余白） 実五ｌボＬ ５．０％エストラジオール（Ｅ２）、　１０％プロピレ
ングリコールモノラウレート（ＰＧＭＬ＋　５ｃｈｅｒ
）　（Ｓｃｈｅｒから市販されているＰＧＭＬは、約６
０％のプロピレングリコールモノラウレート、３０％プ
ロピレングリコールジラウレートおよび１０％メチルラ
ウレートを含有する）、および８５％ジメチルシロキサ
ン（ＰＤＭＳ、　Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇの医療用粘着
剤３５５）を含有する薬剤感圧性粘着剤混合物を、トリ
クロロトリフルオロエタン（フレオン）に溶解し、　５
０％固形分を含有する溶液を得た。１５０μｍの間隙を
有するガードナー（Ｇａｒｄｎｅｒ）ナイフを用いて、
薬剤−ポリマー溶液をフルオロカーボンで被覆したポリ
エステルフィルム（３Ｍ、　１０２２）上にキャスティ
ングすることにより、薬剤保持感圧性粘着層を調製した
。フレオンを蒸発させ、厚さ７５μｍの薬剤感圧性粘着
フィルムを得た。薬剤保持感圧性粘着フィルムを、伸縮
性で弾性のあるポリウレタンフィルム（厚さ２５μｌの
メディフィルム４２６シエラー；Ｍｅｄｉｆｉ１ｍ　４
２６５ｃｈｏｅｌｌｅｒ）に積層して薬剤保持積層体（
ＬＬ）を調製した。

閉塞性で弾力性のあるポリイソブチン（ＰＩ［ｌ；Ｌ−
１００Ｅｘｘｏｎ、　ＬＭ−ＭＳ　Ｅｘｘｏｎ、　Ｈ−
１９００Ａｍｏｃｏの重量比１：３：１）層を、５００
μｍの間隙を有するガードナーナイフを用いて、フルオ
ロカーボンで被覆したポリエステルフィルム（３Ｍ、　
１０２２）にＰＩＢ溶液をキャスティングすることによ
り１周製した。このＰＩＢ溶液は、９０％ＰＩＢおよび
１０％ＰＧＭＬを含有しており、総固形分が３２％にな
るようへキサンに熔解したものである。ヘキサンを蒸発
させ、厚さ７５μｍのＰＩＢ粘弾性層を得た。閉塞性で
弾力性のある積層体（Ｌ２）を調製するために、厚さ２
５μｍのメディフィルム４２６フイルムをＰＩＢ層に積
層した。

７層を積層した積層複合体を以下のように調製した。ま
ず積層体Ｌ２のポリエステルフィルムを除去し、露出し
たＰＩＢ層を同様の積層体Ｌ２のメディフィルム４２６
０表面に積層する（２つのＬ２２Ｍ体を共に積層する）
。次いで、得られた積層体のポリエステルフィルムを除
去し、露出したＰＩＢの表面を、　Ｌｌ積層体のメディ
フィルム４２６の表面に積層する。Ｌ１１層体のポリエ
ステルフィルムは、７層系において、除去されるライナ
ーの役割をしている。

最終的な積層複合体を拡散セルに合うように打ら抜き、
ヒトの死体の皮膚を透過するＥ２の定常状態の放出速度
を、　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｄｅｖｉｃｅ　ａｎｄ　Ｄｉａ
ｇｎｏｓｔｉｃＩｎｄｕｓｔｒｙ（１９８５）　８　：
　３５〜４２に記載されている方法を用いて測定すると
、系に対して３２°Ｃで０．１５〜０．１７μｇ／ｃｒ
Ｍ／ｈｒであった。上記のガスクロマトグラフ法を用い
てはＰＧＭＬの皮膚への放出速度は定量できなかった。

インビトロでの７層系からのＥ２の放出を３２°Ｃで往
復分解デバイス（ＵＳＰ　Ｔｅ５ｔ　Ｄｉｓｓｏｌｕｔ
ｉｏｎ　Ｍｅｔｈｏｄ　Ｖ）を用いて測定すると、７日
間での全累積放出量は１９０μｇ／ｃｎｆ　（放出速度
は１４．６６μｇ／ｃｆｆｌ／ｈｒ””）であり、７日
間にわたり時間の平方根に比例していた。

積層複合体は半透明で弾力性があり、装着した際に皮膚
の伸縮に合わせて伸縮可能であった。この系を、皮膚の
湾曲部（手首のような部分）に皮膚からはがすことなく
７日間連続で装着させた。

実ＪＬ［生り 閉塞性で弾力のある７層の積層複合体を、積層体Ｌｌ中
の１０％ＰＧＭＬの代わりに１４％ＰＧＭＬを用いて。

実施例１に記述したように調製した。インビトロでの皮
膚への放出速度を測定すると約０．１５μｇ／ｃＩｌｉ
／ｈｒであった。

実１１」１ 閉塞性で弾力のある７層の積層複合体を実施例１に記述
したように調製したが、メディフィルム４２６の代わり
にメディフィルム８１０を用い、　ＬｌおよびＬ２のＥ
２含有量をそれぞれ２．０％と５．５％に変えて調製し
た。ＬＬにおける粘着剤層は、１０％ＰＧＭＬ。

４％シリコーンオイル（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｆｌｕｉｄ　
３６０．　ＤｏｗＣｏｒｎｉｎｇ）および８４％ＰＤＩ
ＩＳから成る。Ｌ２の粘着剤層は、　１０％ＰＧ札、４
％シリコーンオイル、および１０％ＰＧＭＬと９０％Ｐ
ＩＢの代わりの８０．５％ＰＤＭＳから成る。

インビトロにおける皮膚への放出速度は、約０．１４μ
ｇ／ｃｎ／ｈｒと測定された。閉経後の女性の被験者で
は、４日間の装着試験の間に、２０および３０ｃ４の積
層体に対して、それぞれ約２５および３２ｐｇ／ｄとい
う一定の血漿レベルが得られた。

１隻桝土 ５層の積層複合体を実施例１に記述したのと同様の方法
で調製した。Ｌ２のポリエステル層を除去し、露出した
ＰＩＢ表面をＬｌのメディフィルム４２６表面に積層し
た。ここで、　ＬＬのポリエステル層は。

最終積層体の除去されるライナーとしての役割を果たし
ている。

最終積層体は、実施例１に記述したようにＥ２の皮膚へ
の放出速度について試験され、約０．１２μｇ／ｄ／ｈ
ｒと測定された。

１施１ ５層の積層複合体を実施例２と同様の方法で調製した。

　Ｌ２のポリエステル層を除去し、露出したＰＩＢ表面
をＬｌのメディフィルム４２６表面に積層した。ここで
、　ＬＬのポリエステル層は、最終積層体の除去される
ライナーとしての役割を果たしている。

最終積層体はＥ２の皮膚への放出速度について試験され
、約０．１５μｓ／ｃｄ／ｈｒと測定された。

血漿中のＥ２２層は、　２０および３０ａＪの積層体を
装着した７日間にわたって一定となった。閉経後の女性
被験者における血漿中のレベルは、それぞれ約３０およ
び４５ρｇ／ｒｔｉｌであった。

実ｍも（ｃ１ 閉塞性で弾力性のある７層および５層のデバイスを、実
施例１および４のように調製したが、メディフィルム４
２６の代わりにメディフィルム８１０（ポリエーテルア
ミドフィルム、厚さ２５μｍ）を用いた。５層のデバイ
スからの放出速度は、約０．１４μｇ／ｃ艷／ｈｒであ
った。

１ＩＬＬ扛よブ」− 閉塞性で弾力性のある７層および５層のデバイスを、実
施例６および７のように調製したが、メディフィルム８
１０の代わりにメディフィルム９１０（ポリエチレンメ
タクリレートコポリマー、厚さ２５μｍ）を用いた。５
層のデバイスからの放出速度は、約０．１１　ｔｔ　ｇ
／ａｉ／ｈｒであった。

１０１１　　および１２ 閉塞性で弾力性のある積層複合体を実施例１に記述した
ように調製したが、薬剤保持感圧性粘着剤中のＥ２のか
わりにプロゲステロン、デメゲストン（ｄｅｍｅｇｅｓ
　ｔｏｎｅ）またはプロメゲストン（ｐｒｏｍｅｇｅｓ
　ｔｏｎｅ）を用いた。

１３１４　　および１５ 閉塞性で弾力のある積層複合体を実施例１に記述したよ
うに、薬剤保持感圧性粘着剤中に２．５％Ｉ！２．およ
び２．５％のプロゲステロン、デメゲストン、またはプ
ロメゲストンのいずれかを含有するように調製した。

裏施■ル ３．５％フェンタニル塩基および９６．５％ＰＩＢを含
有する薬剤−ポリマー保持体をｎ−ヘキサンに溶解し、
−３３％固形分を含有する溶液を得た。薬剤保持薄層は
、薬剤−ポリマー保持溶液を、１９０μｍのキャスティ
ング用の刃を用いて、フルオロカーボン被覆ポリエステ
ルフィルム（３Ｍ、　１０２２）にキャスティングする
ことによって調製した。ヘキサンを蒸発させ、厚さ６３
μＩの薬剤保持フィルムを作成した。次いでこの薬剤保
持フィルムを厚さ１２．５μｍのポリエステルフィルム
（３Ｍ、　１２２０）から成る構造フィルム上に積層し
、外側のパツキングー構造積層体／薬剤保持積層複合体
くＬｌ）を得た。上記薬剤保持フィルムのポリエステル
フィルムは、剥離片として役立つ。

１．５％フェンタニル塩基、３．５％ＰＧＭＬ　（Ｓｃ
ｈｅｒ）　。

２．５％シリコーンオイル（１００センチストーク、　
ＤｏｗＣｏｒｎｉｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｆｌｕｉｄ）
および９２．５％アミン抵抗性ポリジメチルシロキサン
（Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ　Ｘ７−２９００）から成る
感圧粘着物をトリクロロトリフルオロエタン（フレオン
）で溶解し、５０％溶液を得た。粘着剤は、　　１５０
１！ｍの間隙を有するガードナー湿式フィルムアプリケ
ーターを用いてフルオロカーボン被覆ポリエステルフィ
ルム（３Ｍ、　１０２２）上にキャスティングし、溶剤
を蒸発させて厚さ７５μｍの一定の粘着層を得た。粘着
剤を、厚さ１２．５μｍのメディフィルム４２８または
８２７から、成る２番目の水蒸気透過性構造支持フィル
ム上に積層し、構造支持体／粘着剤／剥離片積層複合体
（Ｌ２）を得た。上記ポリエステルフィルムは剥離片と
して役立つ。

Ｌｌのフルオロカーボン被覆ポリエステル剥離片を取り
除き、　Ｌｌの薬剤保持体の表面をＬ２のメディフィル
ム４２８または８２７の表面に積層し、最終積層体の剥
離可能な剥離片として役立つ１．２のポリエステルフィ
ルムを有する最終積層体を得た。この積層体は、皮膚へ
の放出速度の評価を行う前に。

−週間平衡化させた。

積層体を拡散セルに合うように打ち抜き、死体の皮膚を
透過するフェンタニル塩基の定常状態の放出速度を測定
すると、３２°Ｃで９．７　ｕ　ｇ／ｃｒａ／ｈｒであ
った。時間の関数としてのフェンタニル放出速度を第２
図に示す。完全な浸漬状態を、リン酸緩衝液（ｐＨ６，
０）を受容流体として用いることにより維持した。２５
°Ｃでのインビトロにおける拡散によって放出されたフ
ェンタニル塩基の累積量は、４８時間にわたり時間の平
方根に比例した（相関係数＝０．９９．勾配７９．４ｇ
／ｃｎｆ／ｈｒ””）　、このことから。

フェンタニル塩基の拡散は、膜（皮膚）の制御下にある
ことが示唆された。

尖施炭Ｈ 積層複合体を、構造層、すなわちメディフィルム８２７
または４２８がないことを除いては、実施例１６で記述
したように調製した。このデバイスを用いて、定常状態
の皮膚への放出速度１７．５μｇ／ｃ１１１／ｈｒが得
られた。フェンタニルの皮膚への放出速度は。

積層複合体からメディフィルム層を除去することにより
２倍に増加した。これは、フェンタニル遊離塩基と同様
にＰＧＭＬがメディフィルム層によって取り込まれるた
めである。

尖泡拠■ ３．２％フェンタニル塩基、　　１．２．２．５または
５％のＰＧＭＬ、　　２．５％シリコーンオイル３およ
び８９．３〜９３．１％の粘着剤としても作用するアミ
ン抵抗性ポリジメチルシロキサンからなる単一層のデバ
イスを調製した。フェンタニル濃度（単位は熱力学的活
量）は、１．２および２．５％ＰＧ札の調製物では飽和
を越えていたが、一方、５％ＰＧＭＩ、の配合ではフェ
ンタニル濃度はほぼ飽和であった。皮膚浸透性の試験は
実施例１６に記述したように行った。死体の皮膚を透過
するフェンタニルの放出速度へのＰＧＭＬ濃度の効果を
、以下の表にまとめる。

ここで示されるように、フェンタニルの放出速度は、　
ＰＧＭＬ濃度が１．２％から２．５％に増加するに従っ
て増加する。しかし、　ＰＧＭＬＩ度が５％にまで増加
すると放出速度は減少する。低ＰＧＭ１．濃度では。

フェンタニルの皮膚への放出速度は溶剤制御（拡散層制
御）下にあり、飽和溶液からの放出速度がＰＧＭＬの濃
度の増加とともに増加する。ＰＧＭＬの割合が増加する
と放出速度は膜制御下におかれ、フヱンタニルの放出速
度の減少を引き起こす。

ｎ皿 実施例１８のデバイスと同様の単一層のデバイスを、　
　ＰＩＢ、　　０〜８．６％ＰＧＭＬおよび３．５％フ
ェンタニル塩基を用いて調製した。皮膚浸透性の試験は
実施例１６に記述したように行った。異なる調製物から
のフェンタニルの皮膚への放出速度を、第３図に示す。

死体の皮膚を透過するフェンタニルの放出速度へのＰＧ
ＭＬ濃度の効果を、以下の表にまとめる。

２％ＰＧＭＬがＰＩＢに混合された場合、フェンタニル
の放出速度が２７％（（１１，９−８，７）÷１１．９
）増加することが、これらのデータから明らかである。

それにもかかわらず、　　ＰＩＢ調製物のフェンタニル
放出速度はアミン抵抗性ポリジメチルシロキサンの放出
速度よりもかなり低かった（実施例１８）。

これは、フェンタニルは疎水性が大きいためにＰＩＢへ
の高い溶解性を有するので、アミン抵抗性ボリジメジル
シロキサンにおけるよりもＰＩＢにおいてフェンタニル
の熱力学的活量が低いためである。

ス溝ＬＵ隼柘よグ刀３ ３層の複合体を、２．５％フェンタニル塩基、１．５％
ＰＧＭＬおよび９６％アクリレートポリマーから成る薬
剤保持積層体、および１．５％フェンタニル塩基。

１．５％ＰＧＭＬ、　　２．５％シリコーンオイル（１
００センスチトーク）および９４．５％アミン抵抗性ポ
リジメチルシロキサンからなる感圧性粘着物とで調製し
た。

アクリレートポリマーは、１部のＧｅ１ｖａ　７３７ア
クリレートコポリマーおよび２部のＧｅ１ｖｅ　７８７
アクリレートボリマー（Ｍｏｎｓａｎｔｏ）から成って
いる。

このデバイスは、支持体としてフルオロカーボン被覆ポ
リエステルフィルム（３Ｍ、　１２２０）をバッキング
として用いて閉塞的に調製したか、または、厚さ２５μ
−のポリエーテルフ゛口・ンクアミドコボリマー（メデ
ィフィルム８２７）を用いて非閉塞的に調製した。非閉
塞的デバイスは、それが装着されている皮膚の範囲から
水蒸気を大気中へ自由に透過させた。

閉塞性の系からのフェンタニルの皮膚への放出速度は２
．９６μｇ／ｃＩａ／ｈｒであったが、非閉塞性の系で
は０．３ｖａｇ／ｃＩｌｌ／ｈｒであった。非閉塞性の
系からのより低いフェンタニルの放出速度は、皮膚の乾
燥による。非閉塞性の系からのフェンタニルの放出速度
はかなり減少したが、７２時間まで定常状態の放出速度
０．３７μｇ／ｃ＋！／ｈｒが維持された。

経皮薬剤供給デバイスの分野およびその関連分野の当業
者に明らかである本発明の実施についての上記の様式の
変更は、特許請求の範囲内にあると意図される。

（発明の要約） 本発明の経皮薬剤供給デバイスは１例えばエストラジオ
ールを経皮的に投与するための固体状の弾力性を有する
積層複合体であって、以下の薄層からなる：弾力性を有
するエラストマーの複数の間隔をあけた構造薄層であり
、そのうちのｌＮがこの複合体の最上層を形成する。構
造薄層；プロピレングリコールモノラウレートを含有し
、各構造薄層の間に位置する粘弾性疎水性ポリマー薄層
；この複合体の底面を構成し、感圧性粘着剤、エストラ
ジオール、およびプロピレングリコールモノラウレート
の混合物からなる感圧性粘着剤薄層。

４　　゛　　の　　　な量日 第１図は１本発明の経皮薬剤供給デバイスの１実施態様
を示す拡大断面図である。

第２図および第３図は、実施例１６および１９にそれぞ
れ記載のデバイスからの時間あたりのフェンタニルの放
出量を示すグラフである。

１１・・・経皮薬剤供給デバイス、　１２・・・第一構
造層。

１３・・・粘弾性疎水性ポリマ一層、１４・・・第二構
造層。

１５・・・第二粘弾性疎水性ポリマ一層、　１６・・・
第三構造層、１７・・・感圧性粘着剤層、１８・・・剥
離ライナ一層。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、外傷のない皮膚の予め決められた部分に貼付するの
   に適し、該皮膚の部分の通常の伸長および収縮に対応し
   て伸長および収縮し得る機械的特性を有する、固体状の
   積層複合体の形の経皮薬剤供給デバイスであって、 以下の薄層を含む経皮薬剤供給デバイス： （ａ）弾力性を有するポリマーの、間隔をあけた少なく
   とも２層の構造薄層であって、該複合体に該機械的特性
   を与え、そしてそのうちの１層が該複合体の上部表面を
   形成する、構造薄層； （ｂ）少なくとも１層の粘弾性疎水性ポリマー薄層であ
   って、必要に応じて（ｉ）薬剤および／または（ｉｉ）
   該粘弾性疎水性ポリマーの薬剤溶解度を増加させるかお
   よび／または皮膚の薬剤透過性を増加させる経皮吸収促
   進剤である試薬、が分散され、そして少なくとも一部が
   溶解している粘弾性疎水性ポリマー薄層であり、そして
   該構造薄層間に位置し、該構造薄層が該粘弾性疎水性ポ
   リマー薄層を下に配置し、該粘弾性疎水性ポリマー薄層
   から皮膚への薬剤および／または試薬の拡散速度を調節
   する障壁とはならない、粘弾性疎水性ポリマー薄層；お
   よび （ｃ）薬学的に受容される感圧性粘着剤薄層であって、
   必要に応じて（ｉ）該薬剤および／または（ｉｉ）該試
   薬が分散され、そして少なくとも一部が溶解している感
   圧性粘着剤薄層であり、該感圧性粘着剤薄層の一面が該
   複合体の底面を構成し、該デバイスの使用時に外傷のな
   い皮膚の部分に接触して貼付され、そして該デバイスか
   ら該皮膚への該薬剤および／または試薬の拡散速度を調
   節する障壁とはならない、感圧性粘着剤薄層； ただし、該粘弾性疎水性ポリマー薄層および該感圧性粘
   着剤薄層の少なくとも１層は該薬剤を含有する。 ２、前記粘弾性疎水性ポリマー薄層および前記薬学的に
   受容される感圧性粘着剤薄層の少なくとも１層が前記試
   薬を含有する特許請求の範囲第１項に記載のデバイス。 ３、水蒸気透過に対して充分な障壁となる経皮薬剤供給
   デバイスであって、 前記皮膚の部分が、該デバイスをその上に配置した場合
   に、含水する特許請求の範囲第２項に記載の経皮薬剤供
   給デバイス。 ４、前記粘弾性疎水性ポリマー薄層が水蒸気透過に対す
   る前記障壁となる特許請求の範囲第３項に記載のデバイ
   ス。 ５、前記薬剤がステロイドである特許請求の範囲第３項
   に記載のデバイス。 ６、前記薬剤がエストラジオールである特許請求の範囲
   第３項に記載のデバイス。 ７、前記薬剤がフェンタニルまたはフェンタニル類似体
   である特許請求の範囲第３項に記載のデバイス。 ８、閉塞性ではない特許請求の範囲第１項または第２項
   に記載の経皮薬剤供給デバイス。 ９、前記水蒸気透過速度が１１〜１８ｇ／ｍ＾２／ｈｒ
   である特許請求の範囲第６項に記載の経皮薬剤供給デバ
   イス。 １０、前記薬剤が薬学的に受容される感圧性粘着剤薄層
   中に含有され、かつ前記試薬が薬学的に受容される感圧
   性粘着剤薄層および少なくとも１層の粘弾性疎水性ポリ
   マー薄層中に含有される特許請求の範囲第１項から第９
   項のいずれかに記載のデバイス。 １１、前記試薬が、２〜４個の炭素原子を有するアルカ
   ンジオールの脂肪酸エステルまたは脂肪族アルコールエ
   ーテルであって、該エステルまたはエーテルの各脂肪酸
   部分または脂肪族アルコール部分が８〜２２個の炭素原
   子を有する特許請求の範囲第１項から第１０項のいずれ
   かに記載のデバイス。 １２、前記薬剤がエストラジオール、フェンタニル、ま
   たはフェンタニル類似体であり、 前記試薬が、プロピレングリコールの脂肪酸モノエステ
   ルであって、該脂肪酸部分が８〜２２個の炭素原子を有
   するか、あるいは前記モノエステルと、プロピレングリ
   コールの脂肪酸ジエステルとの混合物であって、各脂肪
   酸部分が８〜２２個の炭素原子を有する特許請求の範囲
   第３項または第４項に記載の経皮薬剤供給デバイス。 １３、前記プロピレングリコールの脂肪酸モノエステル
   がプロピレングリコールモノラウレートであり、前記プ
   ロピレングリコールの脂肪酸ジエステルがプロピレング
   リコールジラウレートである特許請求の範囲第１２項に
   記載の経皮薬剤供給デバイス。 １４、薬剤および経皮吸収促進剤を含有する主要部を有
   する経皮薬剤供給デバイスであって、該経皮吸収促進剤
   が、２〜４個の炭素原子を有するアルカンジオールの脂
   肪酸エステルまたは脂肪族アルコールエーテルであり、
   該エステルまたはエーテルの各脂肪酸部分または脂肪族
   アルコール部分が８〜２２個の炭素原子を有する、 経皮薬剤供給デバイス。 １５、前記薬剤がステロイドである特許請求の範囲第１
   ４項に記載の経皮薬剤供給デバイス。 １６、前記薬剤がエストラジオールである特許請求の範
   囲第１５項に記載の経皮薬剤供給デバイス。 １７、前記薬剤がフェンタニルまたはフェンタニル類似
   体である特許請求の範囲第１４項に記載の経皮薬剤供給
   デバイス。 １８、前記アルカンジオールがプロピレングリコールで
   ある特許請求の範囲第１４項から第１７項のいずれかに
   記載の経皮薬剤供給デバイス。 １９、前記プロピレングリコールの脂肪酸エステルが、
   モノエステル、ジエステル、またはこれらの混合物であ
   る特許請求の範囲第１８項に記載の経皮薬剤供給デバイ
   ス。 ２０、各脂肪族部分が１２個の炭素原子を有する特許請
   求の範囲第１８項または第１９項に記載の経皮薬剤供給
   デバイス。 ２１、経皮的に薬剤を投与するための薬学的組成物であ
   って、 該薬剤および経皮吸収促進剤の混合物を含有し、該経皮
   吸収促進剤が、２〜４個の炭素原子を有するアルカンジ
   オールの脂肪酸エステルまたは脂肪族アルコールエーテ
   ルであり、該エステルまたはエーテルの各脂肪酸部分ま
   たは脂肪族アルコール部分が８〜２２個の炭素原子を有
   する、 薬学的組成物。 ２２、前記薬剤がステロイドである特許請求の範囲第２
   １項に記載の薬学的組成物。 ２３、前記薬剤がエストラジオールである特許請求の範
   囲第２１項に記載の薬学的組成物。 ２４、前記薬剤がフェンタニルまたはフェンタニル類似
   体である特許請求の範囲第２１項に記載の薬学的組成物
   。 ２５、前記アルカンジオールがプロピレングリコールで
   ある特許請求の範囲第２１項から第２４項のいずれかに
   記載の薬学的組成物。 ２６、前記プロピレングリコールの脂肪酸エステルが、
   モノエステル、ジエステルまたはこれらの混合物である
   特許請求の範囲第２５項に記載の薬学的組成物。 ２７、各脂肪酸部分が１２個の炭素原子を有する特許請
   求の範囲第２５項または第２６項に記載の薬学的組成物
   。