DE69611247T2

DE69611247T2 - Übersättigte transdermale arzneistoffabgabesysteme und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE69611247T2
Application number: DE69611247T
Authority: DE
Inventors: C. Farinas; M. Miller; L. Soni
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1995-09-08
Filing date: 1996-09-06
Publication date: 2001-09-06
Anticipated expiration: 2016-09-07
Also published as: DE69611247D1; DK0848608T3; PT848608E; JP2002504070A; CA2229184C; GR3035441T3; ATE198042T1; EP0848608B1; AU6968296A; EP0848608A2; US5906830A; ES2154832T3; WO1997010812A2; JP3566301B2; CA2229184A1

Description

Technisches Gebiet

Diese Erfindung betrifft im allgemeinen eine Arzneistoffabgabe, und insbesondere übersättigte transdermale Arzneistoffabgabesysteme, d. h., transdermale Vorrichtungen, welche ein übersättigtes Arzneistoffreservoir enthalten, und Verehren zum Herstellen solcher Systeme.

Hintergrund

Die Abgabe von Arzneistoffen durch die Haut stellt viele Vorteile bereit; in erster Linie ist ein solches Abgabemittel komfortabel, zweckmäßig und ein nicht-invasiver Weg, Arzneistoffe zu verabreichen. Die variablen Geschwindigkeiten von Absorption und Metabolismus, auf die bei oraler Behandlung getroffen wird, werden vermieden, und andere inhärente Unannehmlichkeiten - z. B. Magen-Darm-Irritation - werden ebenfalls eliminiert. Eine transdermale Arzneistoffabgabe ermöglicht ebenfalls einen hohen Grad an Kontrolle über Blutkonzentrationen jedes bestimmten Arzneistoffs.
Haut ist eine strukturell komplexe, verhältnismäßig dicke Membran Moleküle, die sich aus der Umgebung in und durch intakte Haut bewegen, müssen zuerst das Stratum corneum penetrieren. Sie müssen dann die lebensfähige Epidermis, die Papillardermis und die Kapillarwände in den Blutstrom oder die Lymphkanäle penetrieren. Um so absorbiert zu werden, müssen die Moleküle einen unterschiedlichen Widerstand hinsichtlich einer Penetration in jeder Gewebeart überwinden. Ein Transport quer durch die Hautmembran ist somit ein komplexes Phänomen. Jedoch sind es die Zellen des Stratum Corneum, welche die wesentliche Sperre für eine Absorption von topischen Zusammensetzungen oder transdermal verabreichten Arzneistoffen darstellen. Das Stratum Corneum ist eine dünne Schicht aus dichten, hoch verhornten Zellen mit einer Dicke von etwa 10-15 um über den Großteil des Körpers. Es wird angenommen, daß es der hohe Grad an Verhornung innerhalb dieser Zellen ebenso wie deren dichte Packung ist, was in den meisten Fällen eine im wesentlichen impermeable Sperre für Arzneistoffpenetration schafft.
Verhältnismäßig neue Fortschritte in der transdermalen Arzneistoffabgabe haben eine effektive Verabreichung einer Vielzahl von Arzneistoffen durch die Haut ermöglicht. Diese Fortschritte schließen die Entwicklung eher Anzahl von Hautpenetationsverbesserungsmitteln, oder "Permeationsverbesserern" ein, um die Hautpermeabilität zu steigern, ebenso wie nicht chemische Arten zur Erleichterung transdermaler Abgabe, z. B. die Verwendung von Iontophorese, Elektroporation oder Ultraschall Nichtsdestototz bleibt die Anzahl von Arzneistoffen, die sicher und wirksam durch die Haut ohne Begleitprobleme, wie Irritation oder Sensibilisierung verabreicht weiden können, begrenzt.
Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf neue Arzneistoffabgabesysteme, welche "übersättigte" Arzneistoffreservoirs aufweisen und somit fähig sind, größere Mengen an Arzneistoff zu liefern, bei höheren Massenflüssen als mit bekannten transdermalen Systemen möglich ist. Die neuen Abgabesysteme reduzieren ebenfalls oder in einigen Fällen eliminieren die Notwendigkeit für Hautpermeationsverbesserer aufgrund ihrer übersättigten Arzneistoffreservoire. Weiter können kleinere transdermale Pflaster hergestellt werden unter Verwendung der erfinderischen Technologie, d. h. Pflaster, die zumindest ebenso effektiv sind wie bekannte Pflaster bezüglich der gesamten Arzneistoffreigabe und des Arzneistoffmassenflusses, sie sind jedoch beträchtlich reduziert in Hinsicht auf die Größe.
Kein Stand der Technik, der den Anmeldern bekannt ist, beschreibt ein transdermales Arzneistoffabgabesystem mit übersättigten Arzneistoffreservoirs oder Verfahren zum Herstellen solcher Systeme, wie es hierin offenbart und beansprucht ist. Jedoch sind die folgenden Referenzen von Interesse:
Die US 4,409,206 an Stricker betrifft ein Verfahren zum Herstellen von transdermalen Arzneistoffabgabesystemen, welche die aktive Substanz in einer amorphen Form enthalten. Am Anfang wird ein Polyacrylatfilm durch Lösungsmittelformgießen (solvent casting) hergestellt. Eine Arzneistofflösung oder suspension wird dann auf den Film aufgetragen, und das Lösungsmittel wird durch Verdampfung entfernt. Es ist keine Offenbarung betreffend eines Erwärmungsschritts vorhanden, um den Arzneistoff zu lösen.
Die US 4,746,509 an Haggiage et al. beschreibt transdermale Medikamente mit dem aktiven Inhaltsstoff dispergiert in einem Arzneistoffreservoir in kristalliner und/oder löslich gemachter Form.
Die US 4,832,953 an Campbell et al. beschreibt ein Verfahren zum Herstellen von Arzneistoffabgabesystemen, welche flüssige Arzneistoffe enthalten, fähig zum Bilden kristalliner Hydrate. Die Arzneistoffabgabesysteme weiden auf oberhalb der Schmelztemperatur des reinen Arzneistoffs erwärmt, nach der Herstellung der Systeme, um die Bildung von kristallinem Hydrat zu verhindern.
Die US 4,883,669 an Chien et al. beschreibt ein transdermales Arzneistoffabgabesystem für die Verabreichung von Estradiol, wobei der Arzneistoff mikrodispergiert in einer polymeren Matrixscheibenschicht ist, welche als das Arzneistoffreservoir dient. Die Reservoirkomponenten werden auf eine verhältnismäßig niedrige Temperatur während der Vorrichtungsherstellung erwärmt, unterhalb des Schmelzpunkts von Estradiol.
Die US 5,332,576 an Mantelle beschreibt die Herstellung von Zusammensetzungen für eine topische Auftragung, wobei der Arzneistoff bestimmten Komponenten zugefügt wird, licht einschließend den bioadhäsiven Träger, und wird dann auf eine Temperatur im Bereich von etwa 70ºC bis 90ºC erwärmt, bis der gesamte Arzneistoff gelöst ist. Nachdem die Lösung abgekühlt ist, wird der Bioklebstoff zugefügt und die Zusammensetzung wird auf ein Hintergrundmaterial aufgetragen.
Die PCT-Veröffentlichung WO94/10984, Erfinder Horstmann et al. beschreibt transdermale Systeme für die Verabreichung von Estradiol, mit Arzneistoffkonzentrationen zwischen der Löslichkeit des Arzneistoffs in dem System bei Feuchtigkeitsaussetzung und der Löslichkeit des Arzneistoffs in dem trockenen System. Das System erscheint bis zur Feuchtigkeitsaussetzung nicht als "übersättigt", wenn überhaupt. Dies ist im Kontrast zu den Systemen, welche hergestellt werden können unter Verwendung des Verfahrens der Erfindung, welche im trockenen Zustand übersättigt sind. Also würde man erwarten, daß Systeme von unserer Erfindung höhere Massenflüsse erzeugen würden als solche in dieser PCT-Veröffentlichung.
Davis et al. "Effect of Supersatoarion on Membrane Transport on Membrane Transport 1. Hydrocortisone Acetate", Internation Journal of Pharmaceutics 76 : 1-8 (1991) und Pellet et al. "Effect of Supersaturationon Membrane Transport 2. Piroxicam "International Journal of Pharmaceutics 111 : 1-6 (1994) präsentieren Studien zur Bestimmung eines Arzneistoffmassenflusses von übersättigten Lösungen des Arzneistoffs in Propylenglycol-Wasser-Formulierungen. Der Arzneistoff wird, zunächst gelöst in Lösungsmittel, und dann wird eine übersättigte Lösung hergestellt durch Zufügen eines zweiten Lösungsmittels; kein Erwärmungsschritt wird eingesetzt.

Offenbarung der Erfindung

Demzufolge ist es eine wesentliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung, sich an die oben erwähnte Notwendigkeit in der Technik zu richten durch Bereitstellen von Verfahren zum Herstellen von transdermalen Arzneistoffabgabesystemen mit übersättigten Arzneistoffreservoirs, gleichzeitig ermöglichend die Abgabe von Arzneistoff bei einer gesteigerten Geschwindigkeit.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zum Herstellen solcher Arzneistoffabgabesysteme bereitzustellen, welches Verfahren ein Erwärmen der Komponenten des Arzneistoffreservoirs während der Herstellung auf eine sorgfältig vorherbestimmte Temperatur einschließt, so daß ein übersättigtes Reservoir erzeugt wird.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein transdermales System, hergestellt unter Verwendung des zuvor erwähnten Verfahrens, bereitzustellen, welches einen laminierten Verbund einer Hintergrundschicht und einer Kontaktklebstoffschicht umfaßt, welche mit Arzneistoff übersättigt ist und sowohl als das Arzneistoffreservoir als auch als Grundfläche dient, welche das Hart- oder Schleimhautgewebe während einer Verwendung berührt.
Es ist noch eine weitere Aufgabe der Erfindung ein transdermales System, hergestellt unter Verwendung des zuvor erwähnten Verfahrens, bereitzustellen, welches einen laminierten Verbund aus einer Hintergrundschicht, einer Kontaktklebstoffschicht, welche als die Grundfläche dient und das Hart- oder Muskelgewebe während einer Verwendung berührt, umfaßt, und, eingebettet dazwischen, eine polymere Matrix, welche mit Arzneistoff übersättigt ist und als das Arzneistoffreservoir dient.
Es ist noch eine weitere Aufgabe der Erfindung eine transdermale Vorrichtung, hergestellt unter Verwendung des vorliegenden Verfahrens, bereitzustellen, umfassend einen laminierten Verbund aus einer Hintergrundschicht, einem Arzneistoffreservoir, umfassend eine polymere Matrix, übersättigt mit Arzneistoff, und einen peripheren Klebstoffring zum Befestigen der Vorrichtung an der Haut während der Verwendung.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, solche Verfahren und transdermalen Systeme bereitzustellen, in welchen der abzugebende Arzneistoff ein solcher ist, der fällig ist zur Phasentrennung in eine niedrige thermodynamische Aktivitätsform, wie eine kristalline Struktur.
Es ist noch eine weitere Aufgabe der Erfindung, solche Verfahren und transdermalen Systeme bereitzustellen, in denen der abzugebende Arzneistoff ein solcher ist, der als ein Feststoff bei Raumtemperatur vorliegt.
Es ist noch eine weitere Aufgabe der Erfindung, solche Verfahren und transdermalen Systeme bereitzustellen, in denen der abzugebende Arzneistoff ein Steroid ist.
Zusätzliche Ziele, Vorteile und neue Merkmale der Erfindung werden zum Teil in der folgenden Beschreibung dargelegt, und zum Teil werden diese Fachleuten bei Prüfung des folgenden offensichtlich sein, oder werden gelernt durch Übung der Erfindung.
In einer wesentlichen Erscheinungsform der Erfindung wird ein Herstellungsverfahren bereitgestellt zum Herstellen von übersättigten Arzneistoffreservoirs zum Einbau in ein transdermales Arzneistoffabgabesystem. Das Verfahren schließt ein: (a) Beimischen eines polymeren Materials und einer damit verträglichen Arzneistoff-Formulierung, um eine Arzneistoff-Polymerbeimischung zu bilden; (b) Bestimmen der erniedrigten Schmelztemperatur der Arzneistoff-Polymerbeimischung (c) Erwärmen der in Schritt (a) hergestellten Beimischung auf eine vorherbestimmte Temperatur, wirksam, um den Arzneistoff in dem polymeren Material zu lösen, wobei die vorherbestimmte Temperatur oberhalb der in Schritt (b) bestimmten Schmelztemperatur ist; und (d) Kühlen der in Schilt (c) hergestellten erwärmten Beimischung um das Arzneistoffreservoir zu bilden, wobei die relativen Mengen an Arzneistoff und polymerem Material so sind, daß das Arzneistoffreservoir in der Größenordnung von 0,1 Gewichtsprozent bis 20 Gewichtsprozent Arzneistoff enthält.
In einer anderen Erscheinungsform der Erfindung wird ein alternatives Herstellungsverfahren bereitgestellt, welches einschließt: (a) Beimischen eines polymeren Materials und einer damit verträglichen Arzneistoff-Formulierung um eine Arzneistoff-Polymerbeimischung zu bilden; (b) Erwärmen der in Schritt (a) hergestellten Beimischung auf eine vorherbestimmte Temperatur, wirksam, um ein System, enthaltend zwei flüssige Phasen, bereitzustellen, einer ersten flüssigen Phase, welche hauptsächlich polymeres Material umfaßt; und einer zweiten flüssigen Phase, welche hauptsächlich Arzneistoff-Formulierung umfaßt, wobei die vorherbestimmte Temperatur so ist, daß sie höher ist als die tatsächliche Schmelztemperatur des reinen Arzneistoffs, der in der Arzneistoff-Formulierung enthalten ist; und (c) Kühlen der in Schritt (b) hergestellten erwärmten Beimischung um das Arzneistoffreservoir zu bilden, wobei die relativen Mengen an Arzneistoff und polymerem Material so sind, daß das Arzneistoffreservoir in der Größenordnung von 0,1 Gewichtsprozent bis 20 Gewichtsprozent Arzneistoff enthält.
Verfahren zum Herstellen transdermaler Systeme werden ebenfalls bereitgestellt, umfassend ein Herstellen eines laminierten Verbunds aus einem übersättigten Arzneistoffreservoir, einer Hintergrundschicht, welche als die obere Oberfläche der Vorrichtung wahrend einer Verwendung dient und im wesentlichen impermeabel für den Arzneistoff ist, und einem Abziehpapier, um die Grundfläche der Vorrichtung vor einer Verwendung zu schützen. Optional kann eine Kontaktklebstoffschicht oder ein peripherer Ring von Kontaktklebstoff bereitgestellt werden auf der Grundfläche der Vorrichtung um eine Haftung der Vorrichtung an der Haut während der Arzneistoffabgabe zu ermöglichen.
Neue Arzneistoffreservoirs und transdermale Systeme werden bereitgestellt unter Verwendung dieser einzigartigen Herstellungsverfahren.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 veranschaulicht in schematischer Form eine Ausführungsform eines transdermalen Abgabesystems eines Feststoffmatrixtyps, welches so hergestellt sein kann, um ein übersättigtes Arzneistoffreservoir, wie hierin bereitgestellt, zu enthalten.
Fig. 2 veranschaulicht in schematischer Form eine alternative Ausführungsform eines transdermalen Abgabesystems eines Feststoffmatrixtyps, welches so hergestellt sein kann, um ein übersättigtes Arzneistoffreservoir, wie hierin bereitgestellt, zu enthalten.
Fig. 3 ist ein Phasendiagramm, konstruiert durch Bestimmen der Schmelztemperatur als eine Funktion der Estradiolkonzentration, in dem System von Beispiel 1.
Fig. 4, 5, 6 und 7 sind Graphen, die die kummulative Menge an Estradiol, abgegeben von den wärmebehandelten und licht wärmebehandelten Systemen, zeigt, bestimmt in den Beispielen 2, 3,4 bzw. 5.

Ausführungsformen der Erfindung

Bevor die vorliegende Erfindung im Detail beschrieben wird, ist es zu verstehen, daß diese Erfindung nicht begrenzt ist auf bestimmte transdermale Arzneistoffabgabevorrichtungskonfigurationen, da insbesondere Arzneistoff/Bindemittel-Formulierungen als solche variieren können. Es ist ebenfalls zu verstehen, daß die hierin verwendete Terminologie lediglich für die Zwecke einer Beschreibung bestimmter Ausführungformen ist, und nicht beabsichtig ist, begrenzend zu sein, Es muß beachtet werden, wie verwendet in dieser Beschreibung und den anhängenden Ansprüchen, daß die Singularformen "ein" und "der, die bzw. das" Pluralbezeichnungen einschließen, so lange der Zusammenhang nicht klar anderweitiges vorschreibt. Somit schließt beispielsweise die Erwähnung "eines Pemeationsverbesserers" eine Mischung aus zwei oder mehr Permeationsverbesserern, die Erwähnung "eines Excipientens" oder "eines Bindemittels" Mischungen von Excipienten oder Bindemitteln, die Erwähnung "einer Klebstoffschicht" die Erwähnung von zwei oder mehreren solcher Schichten ein.
Sofern nicht anderweitig definiert, haben alle hierin verwendeten technischen und naturwissenschaftlichen Begriffe die gleiche Bedeutung wie sie im allgemeinen von einem Fachmann, den die Erfindung betrifft, verstanden wird. Obwohl jegliche Verfahren und Materialien, die ähnlich oder äquivalent zu den hierin beschriebenen sind, in der Praxis zum Testen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind die bevorzugten Materialien und Verfahren hierin beschrieben.
Beim Beschreiben und Beanspruchen der vorliegenden Erfindung wird die folgende Terminologie gemäß den unten abgeführten Definitionen vewendet.
Unter "trandermaler" Abgabe beabsichtigen die Anmelder, sowohl transdermale (oder "perkutane") und transmukosale Verabreichung einzuschließen, d. h. Abgabe durch Übergang eines Arzneistoffs durch das Hart- oder Schleimhautgewebe in den Blutstrom,
Unter einem "übersättigten" Arzneistoffreservoir, wie hierin verwendet, wird ein Reservoirbeabsichtigt, enthaltend eine Menge an darin molekular dispergiertem Arzneistoff bei einer Konzentration größer als die Löslichkeit des Arzneistoffs in dem Reservoirmaterial bei Raumtemperatur. Der Begriff "molekular dispergiert" in diesem Kontext ist beabsichtigt mit der Bedeutung, daß der Arzneistoff in dem Reservoirmaterial "gelöst" ist, im Gegensatz zu einer darin vorliegenden festen Phase; typischerweise ist dam die bereitgestellte molekulare Dispersion von Arzneistoff in Reservoirmaterial unter Verwendung der vorliegenden Technik eine einzelne Phase von Arzneistoff und Reservoirmaterial.
Unter einer "wirksamen" Menge eines Arzneistoff ist eine nicht toxische, jedoch ausreichende Menge des Arzneistoffs gemeint, um den gewünschten therapeutischen oder prophylaktischen Effekt bereitzustellen. Eine "wirksame" Menge eines Permeationsverbesserers, wie hierin verwendet, bedeutet eine Menge, die die gewünschte Zunahme der Hautpermeabilität und entsprechend die gewünschte Tiefe der Penetration, die Verabreichungsgeschwindigkeit und die Menge an abgegebenem Arzneistoff bereitstellt.
Unter "Vorherbestimmte Hautfläche" ist beabsichtigt eine definierte Fläche von intaktem, ungebrochenem, lebendem Haut- oder Schleimhautgewebe. Diese Fläche wird gewöhnlich in dem Bereich von etwa 5 cm² bis etwa 100 cm², gewöhnlicher in dem Bereich von etwa 20 cm² bis etwa 60 cm² sein. Jedoch wird Fachleuten von transdermaler Arzneistoffabgabe bewußt sein, daß der Bereich von Haut- oder Schleimhautgewebe, durch welchen Arzneistoff verabreicht wird, beträchtlich variieren kann, abhängig von der Pflasterkonfiguration und der Dosis. Ebenfalls ermöglicht die vorliegende Technologie, wie oben erwähnt, die Herstellung von im allgemeinen kleineren Pflastern, typischerweise in dem Bereich von 5 cm² bis etwa 20 cm².
"Penetrationsverbesserung" oder '"Permeationsverbesserung", wie hierin verwendet, betrifft eine Steigerung der Permeabilität der Haut für ein pharmakologisch aktives Mittel, d. h., um so die Geschwindigkeit, mit der der Arzneistoff durch die Haut permeiert und in den Blutstrom eintritt, zu steigern. Die verbesserte Permeation, die bewirkt durch die Verwendung solcher Verbesserer bewirkt wird, kann beobachtet werden durch Messen der Diffusionsgeschwindigkeit des Arzneistoffs durch Tier- oder Menschenhaut unter Verwendung einer Diffusionszellenvorrichtung, wie beschrieben in den Beispielen hierin.
"Träger" oder "Bindemittel", wie hierin verwendet, beziehen sich auf Trägermaterialien, geeignet für transdermale Arzneistoffverabreichung, und schließen jede aus dem Stand der Technik bekannte Materialien ein. z. B. jegliche Flüssigkeit, Gel, Lösungsmittel, flüssiges Verdünnungsmittel, Lösungsvermittler, welche nicht toxisch sind und welche nicht mit anderen Komponenten der Zusammensetzung auf nachteilige Art und Weise wechselwirken. Beispiele für geeignete Träger zur Verwendung hierin schließen Wasser, Silikon, flüssige Zucker, Wachse, Rohvaseline und eine Vielzahl anderer Materialien ein. Der Begriff "Träger" oder "Bindemittel", wie hierin verwendet, kann sich ebenfalls auf Stabilisatoren, Kristallisationsveminderer oder andere Arten von Additiven beziehen, die zur Vereinfachung der transdermalen Arzneistoffabgabe nützlich sind.
Die Erfindung basiert auf der Idee, daß ein Erwärmen der Komponenten eines Arzneistoffreservoirs auf eine sorgsam berechnete, vorherbestimmte Temperatur in übersättigten Systemen resultieren kann, welche in der Lage sind, größere Mengen an Arzneistoff bei höheren Massenflüssen zu liefern, als mit bekannten transdermalen Systemen möglich ist. Die Methodologie ermöglicht somit die Herstellung von kleineren Pflastern und kann die Notwendigkeit für Permeationsverbesserer reduzieren oder sogar eliminieren.
Die Reservoirkomponenten schließen ein polymeres Material ein, bevorzugt umfaßt von einem druckempfindlichen Klebstoffmaterial und eine Arzneistofformulierung. Zusätzliche Komponenten können ebenfalls vorhanden sein, wie unten erklärt werden wird. Ein Phasendiagramm des ausgewählten polymeren Materials und der Arzneistofformulierung wird konstruiert unter Verwendung herkömmlicher Methoden, d. h. Differential Scanning Calorimetry (DSC) oder polarisierte optische Mikroskopie in heißem Stadium (hot stage), und die herabgesetzte Schmelztemperatur der Polymer-Arzneistoffzusammensetzung wird daraus berechnet. Im Prinzip wird eine Reihe von Proben mit dem Bereich an Arzneistoffkonzentrationen bestimmt durch Messen der herabgesetzten Schmelztemperatur für jede Probe. Die herabgesetzte Schmelztemperatur ist die Temperatur, bei der der gesamte Arzneistoff in der Polymerphase gelöst ist; im wesentlichen ist dies äquivalent zur Bestimmung der Löslichkeit als eine Funktion der Temperatur.
Die herabgesetzte Schmelztemperatur jeder bestimmten Polymer-Arzneistoffbeimischung ist somit die Temperatur, bei der der Arzneistoff vollständig in der Polymerphase gelöst ist, ausbildend eine einphasige Lösung. Wenn mehr als ein polymeres Material verwendet wird, ist die Temperatur so, daß der Arzneistoff eine einphasige Lösung mit jedem der polymeren Materialien bildet.
Eine Beimischung aus Polymer und Arzneistoff wird dann auf eine Temperatur erwärmt, die gerade höher ist als die berechnete erniedrigte Schmelztemperatur, jedoch nicht so hoch ist um in einer chemischer Änderung oder Degradation irgendeiner Reservoirkomponente zu resultieren. Im allgemeinen wird die Temperatur weniger als etwa 40ºC höher als die erniedrigte Schmelztemperatur sein, besonders typischerweise weniger als etwa 10ºC höher als die erniedrigte Schmelztemperatur, und am typischsten weniger als etwa 5ºC höher als die erniedrigte Schmelztemperatur. Das Erwärmen wird fortgeführt, bis der gesamte Arzneistoff in dem ausgewählten polymeren Material gelöst ist. So wenig wie ein oder zwei Minuten (oder weniger) können ausreichend sein; jedoch können bei einigen Systemen bis zu etwa einigen Stunden benötigt werden. Nach dem Erwärmen wild die Mischung gekühlt, resultierend in einem übersättigten Arzneistoffreservoir.
Das zuvor erwähnte Verfahren, manchmal bezeichnet hierin als "Verfahren A", ist insbesondere nützlich bei Systemen, in denen der ausgewählte Arzneistoff eine verhältnismäßig hohe Löslichkeit in dem polymeren Material auf weist, typischerweise größer als etwa 10 Gewichtsprozent, bevorzugt größer als etwa 20 Gewichtsprozent, bei der Schmelztemperatur des Arzneistoffs. Dies stimmt für eine Anzahl von polymeren Materialien, insbesondere Acryklebstoffen und Polyurethanen. Jedoch wird jede individuelle Arzneistoff- Polymerformulierung unabhängig auf dieser Basis bestimmt werden müssen.
Bei einer alternativen Ausführungsform, wo ein Erwärmen einer bestimmten Polymer- Arzneistoffbeimischung in einem System mit zwei flüssigen Phasen resultiert, wird die bevorzugte Temperatur, bei der die Beimischung erwärmt wird, um ein übersättigtes Arzneistoffreservoir bereitzustellen, auf andere Art und Weise berechnet. In diesem Fall wird eine flüssige Phase vorhanden sein, die hauptsächlich Polymer enthält, wählend eine zweite flüssige Phase vorhanden sein wird, welche hauptsächlich Arzneistoff enthält. Die letztere Phase wird, wenn sie schnell gequencht wird, eine amorphe, glasartige Phase bei Umgebungsbedingungen. Hier ist die Temperatur, auf die die Reservoirkomponenten erwärmt weiden, gerade oberhalb der tatsächlichen Schmelztemperatur des reinen Arzneistoffs, der in der Formulierung enthalten ist, erzeugend ein mehrphasiges Arzneistoff-Polymersystem, wobei wenigstens eine der Phasen ai Arzneistoff angereichert ist. Wie bei dem vorherigen Verfahren wird ein Erwärmen fortgeführt in diesem Verfahren, bis der gesamte Arzneistoff geschmolzen ist.
Das letztere Verfahren, hierin manchmal bezeichnet als "Verfahren B", wird insbesondere nützlich sein bei Arzneistoff-Polymersystemen, bei denen der ausgewählte Arzneistoff eine verhältnismäßig geringe Löslichkeit in dem polymeren Material aufweist, typischerweise weniger als etwa 10 Gewichtsprozent, bevorzugt weniger als etwa 5 Gewichtsprozent, bei der Schmelztemperatur des Arzneistoffs. Dieses Verfahren wird besonders nützlich sein bei Silikonklebstoffen und Polyisobutylenen. Jedoch muß, wie oben, jede individuelle Arzneistoff-Polymerformulierung unabhängig eingeschätzt weiden, um zu bestimmen, ob dieses Verfahren oder das erste Verfahren verwendet weiden sollte.
Geeignete polymere Materialien für das Arzneistoffreservoir sind druckempfindliche Klebstoffe, welche physikalisch und chemisch mit dem zu verabreichenden Arzneistoff kompatibel sind, und mit den Trägern und Bindemitteln, die eingesetzt weiden. Solche Klebstoffe schließen beispielsweise ein Polysiloxane, Polyisobutylene, Polyacrylate, Polyurethane, plastifizierte Etylen-Vinylacetat-Copolymere, Polyetheramidblockpolymere mit niedrigem Molekulargewicht (z. B. PEBAX (Marke)), klebrige Kautschuke, wie Poryisobuten, Polystyrol-Isopren-Copolymere, Polystyrol-Butadien-Copolymere und Mischungen derselben. Gegenwärtig bevorzugte Klebstoffinaterialien zur Verwendung als Reservoirschicht sind Acrylate, Silikone und Polyisobutylene. Ebenfalls bevorzugt sind die Reservoirmaterialien, die in der häufig berufenen US 5,252,334 an Chiang et al. beschrieben sind, d. h. Kombinationen aus Acetat-Acrylat-Copolymeren (wie unter den Handelsnamen GELVA® 737 und GELVA® 788 von Monsanto Chemical Co. erhalten werden können) mit einem wasserlöslichen, wasserabsorbierenden Polymer, wie Polyvinylalkohol, Gelatine, Polyacrylsäure, Natriumpolyacrylat Methylzellulose, Caboxymethylzellulose, Polyvinylpyrrolidone, Gummi arabicum, Tragantgummi, Carrageenan und Guar Gum, insbesondere Polyvinylpyrrolidone. Wie oben erklärt, sind jedoch, wenn das Verfahren A verwendet wird, Acrylklebstoffe und Polyurethane bevorzugte Materialien für das Reservoir, wie oben erwähnt, wenn das Verfahren B verwendet wird, sind bevorzugte Klebstoffe im allgemeinen Silikone und Polyisobutylene.
Alternativerweise können druckempfindliche Schmelzklebstoffe verwendet werden, typischerweise einsetzend ein Schmelzbeschichtungs- oder Extrusionsverfahren. Beispiele für solche druckempfindlichen Schmelzklebstoffe sind Klebstoffe basierend auf Styrolblockcopolymeren, Acrylen, Polyisobutylenen.
Jede Anzahl von Arzneistoffen kann in transdermale Abgabesysteme unter Verwendung der vorliegenden Methodologie eingebaut werden, so lange, wie sie für transdermale oder transmukosale Verabreichung geeignet sind und die gewünschte Wirkung ergeben. Bevorzugte Arzneistoffe sind jedoch solche, welche fähig sind für eine Phasentrennung in eine niedrige thermodynamische Aktivitätsform, wie ein kristalline Struktur, d. h. fähig sind zur Ausbildung kristalliner Strukturen, die eine niedrigere thermodynamische Aktivität und eine reduzierte Antriebskraft zur Abgabe von Arzneistoff quer über eine Membran aufweisen. Besonders bevorzugte Arzneistoffe sind Verbindungen, welche als Feststoffe vorliegen, obwohl insbesondere nicht notwendigerweise kristalline Feststoffe, bei Raumtemperatur. Bezuggenommen wenden kann auf Goodman und Gilman, The Pharmacologica Basis of Therapeutics, für die Bestimmung solcher Arzneistoffe.
Arzneistoffe, welche in die transdermalen Systeme unter Verwendung der vorliegenden Methode eingebaut werden können, schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf analgetische serotonergische Agonisten; narkotische Agonisten und Antagonisten; Anthistamine; entzündungshemmende Mittel, einschließend NSAIDS (nicht steroidale entzündungshemmende Mittel), Benzodiazepine, dopaminergische Agonisten und Antagonisten; Hormone, insbesondere Steroide und Homonantagonisten; und antipsychotische Mittel.
Steroide stellen eine Klasse von Arzneistoffen dar, welche in dem vorliegenden Herstellungsverfahren verwendet werden können Beispiele für Steroidarzneistoffe, die hierin nützlich sind, schließen ein. Progestogene, wie Hurogestonacetat, Hydroxyprogesterone, Hydroxyprogesteronacetat, Hydroxyprogesteroncaproat, Medroxyprogesteronacetat, Norethindron, Norethindronacetat, Norethisteron, Norethynodrel, Desogestrel, 3-Keto-Desogestrel, Gestaden und Levonorgestrel; Gstrogene, wie Estradiol und seine Ester (z. B. Estradiolbenzoat, Valerat, Cyprionat, Decanoat und Acetat), Ethynylestradiol, Estriol Estron und Mestranol; Corticosteroide, wie Betamethason, Betamethasonaeetat, Cortison, Hydrccortison, Hydrocortisonacetat, Coriicosteron, Fluocinolonacetonid, Prednisolon, Prednison und Triamicinolon; und Androgene und Anabohiittel, wie Aldosteron, Androsteron, Testosteron und Methyltestosteron.
Die Arzneistofformulierung kann, zusätzlich zum Arzneistoff, ein Lösungsmittel einschließen, wirksam, um die Lösung des Arzneistoffs zu erleichtern. Wenn Verfahren A verwendet wird, ist es bevorzugt, ein Lösungsmittel zu verwenden, in dem der Arzneistoff eine hohe Löslichkeit aufweist. Die Wahl des Lösungsmittels wird somit abhängen von dem Arzneistoff; jedoch werden im allgemeinen Ethylacetat, Toluol und Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol geeignet sein. Bei Verfahren B ist die Wahl des Lösungsmittels weniger wichtig praktisch kann jedes Lösungsmittel verwendet weiden, so lange es verhältnismäßig leicht zu entfernen ist und die Prozessabilität der Arzneistoff-Polymerbeimischung begünstigt. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, wird es während oder vor der Wärmebehandlung entfernt. Die Temperatur, bei der das Lösungsmittel entfernt wird, und die Zeit, die für die Lösungsmittelentfernung benötigt wird, werden eindeutig von der Flüchtigkeit des verwendeten Lösungsmittels bestimmt. Die Lösungsmittelentfernung kann in einem einzigen Schritt bewirkt werden, oder ein Zwei-Schritt-Verfahren, bei dem unterschiedliche Zeiten und Temperaturen in jedem Schritt eingesetzt werden, kann verwendet werden.
Die Arzneistofformulierung kann ebenfalls Standardträger oder Bindemittel einschließen, nützlich zum Erleichtern der Arzneistoffabgabe, z. B. Stabilisatoren, Antioxidationsmittel, Antireizmittel, Kristallisationsinhibitoren (wie Polyvinylpyirolidon, Zellulosepolymere, Polyethylenoxid, Polyvinylalkohol, Polyacrylsäure, Gelatinen, Cyclodextrine, Silica). Vernetzungsmittel können ebenfalls eingeschlossen sein, welche in die Polymermatrix einbauen.
Hautpermeationsverbesserer können ebenfalls in der Arzneistofformulierung vorhanden sein, jedoch reduziert, wie oben erklärt, das vorliegende Herstellungsverfahren die Notwendigkeit für Verbesserer aufgrund einer Steigerung der Geschwindigkeit der Arzneistoffreigabe. Falls Verbesserer in der Vorrichtung eingebaut sind, werden sie im allgemeinen in der Größenordnung von etwa 1 Gewichtsprozent bis 25 Gewichtsprozent der Arzneistofformulierung vorliegen. Geeignete Verbesserer schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Decylmethylsulfoxid (C&sub1;&sub0;MSO), Polyethylenglycoimonolaurat (PEQVfL), Ropylenglycol (PG), Propylenglycolmonolaurat (PGML), Glycerolmonolaurat (GML), Methyllaurat (ML), Lauryllactat (LL), Isopropylmyristat (EPM), Terpene, wie Menthon, C&sub2;-C&sub6;-Diole, insbesondere 1,2-Butandiol, Lecithin, die 1- substituierten Azacycloheptan-2-one, insbesondere 1-n-Dodecylcyclazacycloheptan-2-on (verfugbar unter dem Handelsnamen Azone® von Whitby Research Incorporated, Richmond, VA), Alkohole. Pflanzliches Öl als Pemieationsverbesserer, wie beschrieben in der häufig zitierten US 5,229,130 an Sharma, kann ebenfalls verwendet werden. Solche Öle schließen beispielsweise Safloröl, Baumwollsamenöl und Maisöl ein
Bevorzuge Arzneistofformulierungen, d. h. die Arzneistoff enthaltende Zusammensetzung, welche in das Arzneistoffreservoir geladen wird, werden typischerweise in der Größenordnung von etwa 0,1 Gewichtsprozent bis 20 Gewichtsprozent, bevorzugt etwa 1 Gewichtsprozent bis 10 Gewichtsprozent, Arzneistoff enthalten, wobei der Rest der Formulierung andere Komponenten, wie Verbesserer und Bindemittel darstellt. Eine Art eines transdermalen Systems, welches hergestellt werden kann unter Verwendung des vorliegenden Verfahrens, ist in Fig. 1 gezeigt. Der Verbund, im allgemeinen bezeichnet mit 10, umfaßt eine Hintergrundschicht 11, eine Reservoirschicht 12, übersättigt mit Arzneistoff 12a, und ein Abziehpapier 13. Eine solche Struktur wird im allgemeinen als ein "monolithisches" transdermales System bezeichnet, da sich die Reservoirschicht als der Klebstoff verdoppelt, welcher die Vorrichtung an der Haut befestigt.
Die Hintergrundschicht 11 fungiert als das Hauptstrukturelement der Vorrichtung und versieht die Vorrichtung mit dem Großteil ihrer Flexibilität Drapierung und, bevorzugt, Okklusivität (occlusivity). Das für die Hintergrundschicht verwendete Material sollte inert sein und unfähig, Arzneistoff, Verbesserer oder andere Komponenten der pharmazeutischen Zusammensetzung, die innerhalb der Vorrichtung enthalten sind, zu absorbieren. Der Hintergrund ist bevorzugt hergestellt aus einer oder mehreren Schichten oder Filmen eines flexiblen, elastomeren Materials, das als eine schützende Beschichtung dient, um einen Verlust an Arzneistoff und/oder Bindemittel über Transmission durch die obere Oberfläche der Vorrichtung zu verhindern, und wird bevorzugt der Vorrichtung einen Grad an Okklusivität verleihen, so daß der Bereich der Haut, der bei Auftragung bedeckt wird, hydratisiert wird. Das für die Hintergrundschicht verwendete Material sollte es der Vorrichtung ermöglichen, den Konturen der Haut zu folgen und sollte komfortabel auf Bereichen der Haut, wie an Gelenken oder anderen Stellen einer Biegung, getragen werden, die normalerweise einer mechanischen Verformung unterworfen sind, mit geringer oder keiner Wahrscheinlichkeit, daß die Vorrichtung sich von der Haut aufgrund von Unterschiedlichkeiten in der Flexibilität oder der Haut und der Vorrichtung löst Beispiele von Materialien, die für die Hintergrundschicht nützlich sind, sind Polyester, Polyethylen, Polypropylen, Polyurethane und Polyetheramide. Die Schicht ist bevorzugt in dem Bereich von etwa 15 um bis etwa 250 um dick und kann, falls gewünscht, pigmentiert, metallisiert oder mit einem matten Anstrich, geeignet zum Schreiben, sein.
Die Reservoirschicht 12 in Fig. 1 verdoppelt sich als das Mittel zum Aufnehmen von Arzneistoff und als ein Klebstoff zum Befestigen der Vorrichtung an der Haut während der Verwendung D. h., wenn das Abziehpapier 13 vor dem Auftragen der Vorrichtung auf die Haut entfernt wird, dient die Reservoirschicht 12 als die Grundfläche der Vorrichtung, welche an der Haut anhaftet. Die Reservoirschicht 12 ist umfaßt von einem Klebstoffmaterial, wie oben beschrieben, und wird im allgemeinen im Bereich der Dicke von etwa 10 bis etwa 300 um, bevorzugt etwa 75 um liegen.
Das Abziehpapier 13 ist ein wegwerfbares Element, welches lediglich dazu dient die Vorrichtung vor der Auftragung zu schützen. Typischerweise wird das Abzielpapier aus einem Material gebildet, welches impermeabel für den Arzneistoff, das Bindemittel und den Klebstoff ist, und welches leicht von dem Kontaktklebstoff abgezogen wird Abziehpapiere werden typischerweise mit Silikon oder Fluorkohlenwasserstoffbehandelt. Silikonbeschichteter Polyester ist gegenwärtig bevorzugt.
Fig. 2 veranschaulicht eine andere Art eines laminierten Verbunds, der als das transdermale Abgabesystem hierin dienen kann. Dieses System ist im allgemeinen bei 14 gezeigt, mit einer Hintergrundschicht 15, einem Arzneistoffreservoir 16, einer Kontaktklebstoffschicht 17 und einem Abziehpapier 18. Die Hintergrundschicht und das Abziehpapier sind hier wie oben bezüglich der Struktur aus Fig. 1 beschrieben. In Bezug auf das Arzneistoffreservoir 16 und die Kontaktklebstoffsicht 17 sind geeignete Materialien wie oben beschriebene, z. B. Polysiloxane, Polyisobutylene, Polyacrylate, Polyurethane, plastifizierte Ethylen-Vinylacetat-Copolymere, Polyetheramidblockpolymer mit niedrigem Molekulargewicht, klebrige Kautschuke und Mischungen derselben. Eine nicht gezeigte Alternative zu diesem Strukturtyp besteht dort, wo die Kontaktklebstoffschicht 17 durch einen peripheren Ring von Kontaktklebstoffmaterial ersetzt wird, welcher wieder dazu dient, die transdermale Vorrichtung an der Haut während der Arzneistoffabgabe zu befestigen.
Jede der transdermalen Arzneistoffabgabevorrichtungen, hergestellt unter Verwendung des vorliegenden Verfahrens, kann ebenfalls bereitgestellt sein mit einer Membran zur Kontrolle der Freigabegeschwindigkeit, um bei der Kontrolle des Massenflusses an Arzneistoff und/oder Bindemittel von der Vorrichtung zu assistieren. Eine solche Membran wird vorhanden sein in einer Arzneistoffabgabevorrichtung unterhalb und typischerweise unmittelbar benachbart dem Arzneistoffreservoir, und im allgemeinen zwischen dem Arzneistoffreservoir selbst und einer Klebstoffschicht, welche die Vorrichtung an der Haut befestigt Beispielhafte Materialien, die zum Bilden von Membranen zur Geschwindigkeitskontrolle nützlich sind, schließen Polyolefine, wie Polyethylen und Polypropylen, Polyamide, Polyester, Ethylen-Ethacrylat-Copolymer, Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, Ethylen-Vinylmethylacetat-Copolymer, Ethylen-Vinylethylacetat-Copolymer, Ethylen-Vinylpropylacetat-Copolymer, Polyisopren, Polyacrylnitril und Ethylen-Propylen-Copolymer ein. Ein besonders bevorzugtes Material, nützlich zum Bilden der geschwindigkeitskontrollierenden Membran, ist Ethylen-Vinylacetat-Copolymer.

Experimentelles

Materialien und Verfahren:

Mikronisiertes Estradiolhemihydrat, USP-Qualität, wurde von Diosynth erhalten. DURO-TAK® 87- 2287 ist ein acrylischer druckempfindlicher Klebstoff) der von National Starch and Chemical Company hergestellt wird und 50 Gewichtsprozent Methylacetat enthält, welches während der Probenherstellung entfernt wird. Silicone 4201-Klebstoff wird hergestellt von Dow Corning und enthält 35 Gewichtsprozent Heptan. Die PIB-Mischung enthält ein Verhältnis von 1 : 5 : 4 an HMW PIB (Exxon Vistanex® MML-100, Molekulargewicht 1060000-1440000): LMWPB (Exxon Vistanex® LM-MS-LC, Molekulargewicht 42600-46100): Polybutene (Amoco Indopol® H-1900, Molekulargewicht 2300) und wird hergestellt in einer Lösung mit 60% Hexan Scotchpak® 1022-(3M) und 3-EST-A 242M-(Release International) Filme wurden verwendet als Abziehpapiere, wenn der Klebstoff die Abziehseite berührt, und als Hintergrundmaterialien, wenn der Klebstoff die Nicht-Abziehseite berührt. Die Membran, die in den Massendurchflußstudien verwendet wurde, war Dow Corning Silastic®, nicht verstärkter Silikonkautschuk mit medizinischer Qualität, 2,54 · 10&supmin;&sup4; m (0,010; CNRV), nominell 10 mil dick.
Alle Massenflußexperimente wurden dreifach ausgeführt, und die aufgeführten Werte stellen das Mittel und die Standardabweichung für drei Zellen dar.

In-Vitro-Hautpermeation:

Hautpermeation: Menschliche Leichenhaut wurde verwendet für Permeationsstudien. Die gefrorenen Häute wurden aufgetaut und die epidermalen Schichten (Stratum Corneum und lebensfähige Epidermis) wurden von der Haut mit voller Dicke getrennt durch Eintauchen derselben in Wasser bei 60ºC für zwei Minuten. Diese Epidermis wurde entweder unmittelbar für Massenflußstudien verwendet oder bei -20ºC für spätere Studien gelagert.
Hautpermeation von Bindemittel: Modifizierte Franz-Diffusionszellen wurden zum Bestimmen der Leistung von Bindemitteln zur Arzneistoffabgabe verwendet. Das Aufnahmefach wurde mit 7,5 ml von pH 7- Puffer gefüllt 200 ul des ausgewählten Bindemittels, gesättigt mit Arzneistoff wurden dann in das Spenderfach plaziert, um die Hautmassenflußexperimente zu initiieren. Die Temperatur der Diffusionszelleninhalte wurde bei 32ºC +/- 1ºC gehalten. Nach vorherbestimmten Zeiten wurde 1 ml des Aufhahmeinhalts abgezogen und durch frischen Puffer ersetzt. Die Proben wurden mittels HPLC untersucht.
Hautpermeation von Prototypen: Modifizierte Franz-Zellen wurden zum Bestimmen der Prototypsysteme zur Arzneistoffabgabe verwendet. Das Polyesterabziehpapier wurde von den Prototypsystemen abgezogen und diese oben auf der Epidermis mit der Arzneistoffklebstoffsichicht gegenüberliegend dem Stratum corneum plaziert Leichter Druck wurde angelegt, um vollständigen Kontakt zwischen der Arzneistoffklebstoffschicht und dem Stratum corneum zu gewährleisten. Die Hautmembran mit dem Prototypsystem wurde dann sorgsam zwischen dem Spender- und dem Aufnahmefach montiert. Das Aufnahmefach wurde mit einem pH-7-Puffer befüllt und die Temperatur wurde während der gesamten experimentellen Dauer bei 32ºC ± 1ºC gehalten 1 ml des Aufhahmeinhalts wurde abgezogen und durch frischen Puffer ersetzt. Die Proben wurden mittels HPLC untersucht.
Massenflußbestimmung: Hautmassenfluß (ug/cm²/h) wurde bestimmt aus der stationären Neigung der Auftragung der kumulativen Menge an Arzneistoff, welcher durch die Haut permeierte, gegen die Zeit. Nachdem ein stationärer Zustand erreicht worden war, wurde der lineare Teil der Auftragung verwendet, um den Massenfluß aus der Neigung zu berechnen. Jede Formulierung wurde dreifach getestet, und die dargestellten Werte stellen das Mittel und die Standardabweichung für drei Zellen dar.

Beispiel 1

Laminate mit 5, 10, 20, 40 und 80 Gewichtsprozent Estradiol (basierend auf Estradiol und Klebstoffeststoffen) wurden wie folgt hergestellt. Geeignete Mengen an mikronisiertem Estradiolhemihydrat wurden zu DURO-TAK® 87-2287 enthaltendem Ethylacetat zugefügt, um die gewünschten Konzentrationen an Estradiol in Klebstofffeststoffen herzustellen. Zusätzliches Ethylacetat (bis zu dem Doppelten der Menge an Estradiolhemihydrat) wunde zugefügt zu den Rüben höherer Konzentration, um die Viskosität der feuchten Probe zu reduzieren und das Mischen zu unterstützen. Die Proben wurden über Nacht an einem Rotator gemischt. In allen Fällen enthielt die resultierende Mischung eine Dispersion aus kristallinem Estradiol in feuchtem Klebstoff Laminate wurden auf der Freigabeseite eines 1022-Films mit einem Messer bei 3,81-104 m (15 mil) Feuchte heruntergezogen (drawdown). Das Lösungsmittel wurde entfernt durch Trocknen in einem Ofen bei 70ºC für 1,5 Stunden. Eine zweite Schicht aus 1022-Film wurde auf dem Klebstoff laminiert, auf dem die Freigabeseite berührenden Klebstoff, zur Lagerung der Laminate. Die Arzneistoff/Klebstoff-Proben (19-22 mg) wurden von dem Laminat mit einer Klinge gesamten, von beiden Abziehpapierfilmen entfernt und in rostfreie Stahlkapseln mit großem Volumen (Perkin Eimer) für differentialkalorimetrische Messungen überführt.
Das Phasendiagramm von Estradiol in DURO-TAK® 87-2287 wurde bestimmt durch Messen der Schmelzendothermen während eines Heizzykluses auf einem Differential Scanning Kalorimeter (Perkin Eimer DSC7). Die Aufheizzyklen wurden durchgeführt mit einer Geschwindigkeit von 10ºC/min. Ein Phasendiagramm wurde konstruiert durch Bestimmen der Schmelztemperatur als eine Funktion der Estediolkonzentration (siehe Tabelle 1) und ist in Fig. 3 gezeigt Proben von 4-0 Gewichtsprozent Estradiol und weniger haben Schmelztemperaturen, die beträchtlich niedriger sind als die für reines Estradiol. Wenn diese Proben auf eine Temperatur oberhalb deren Schmelztemperatur erwärmt werden, werden die Proben eine Einzelphase an Arzneistoff, gelöst in Klebstoff, wie gezeigt durch deren transparente Erscheinung. Die Probe mit 80 Gewichtsprozent zeigte eine Schmelztemperatur, die identisch ist zu derjenigen für den reinen Arzneistoff, innerhalb experimenteller Fehler. Eine Probe wie diese ist trübe nach Erwärmen auf oberhalb der Schmelztemperatur, anzeigend, daß eine flüssige Estradiolpbase hoher Konzentration sich von der Polymerphase abgetrennt hat.

Tabelle 1. Schmelztemperaturen für Estradiol in DURO-TAK® 2287

Konzentration an Estradiol (Gewichtsprozent) Schmelztemperatur (ºC)
5 109
10 132
20 158
40 180
80 189
100 190

Beispiel 2

Laminate mit 5 Gewichtsprozent Estradiol in DURO-TAK®87-2287 wurden auf ähnliche Weise hergestellt wie bei der Vorgehensweise in Beispiel 1, mit Beschichtung auf die Abziehseite von 3-EST-A 242 M-Film. Das Lösungsmittel wurde entfernt durch Trocknen in einem Ofen bei 70ºC für eine Stunde. Die Nicht- Abziehseite eines zweiten Stücks von 3-EST-A 242 M-Film wurde auf dem Klebstoff laminiert, um als Hintergrundmaterial zu dienen. Ein Teil eines Laminats mit 5 Gewichtsprozent wurde einer Wärmebehandlung bei 140ºC = 10ºC für eine Stunde unterworfen. Man bemerke, daß diese Temperatur größer ist als die Schmelztemperatur für die Probe mit 5 Gewichtsprozent in Beispiel 1 und wesentlich niedriger ist als die Schmelztemperatur des reinen Arzneistoffs.
Scheiben der Laminate wurden ausgestanzt mit einer Stanzform (9,5 · 10&supmin;³ m (3/8") für die wärmebehandelte Probe, 1,58 · 10&supmin;² m (5/8") für die nicht wärmebehandelten Proben). Zusätzlich wurden ebenfalls Scheiben mit 1,58 · 10&supmin;² m (5/8") aus Silastic®-Membran mit einer Stanzform ausgestanzt. Das Abziehpapier wurde von der Probe entfernt, und die Probe wurde auf die Silastic®-Membran laminiert. Der Verbund winde auf eine Diffusionszelle montiert, wobei die Aufnahmelösung (0,9% NaCl und 0,01% NaN&sub3;) die Siliastic®-Membranseite des Verbunds berührte. An geeigneten Probenahmezeitpunkten wurde die gesamte Aufnahmelösung entfernt und durch frische Lösung ersetzt. Die Konzentration an Estradiol in der Aufnahmelösung wurde mit einem HPLC-Standardverfahren gemessen. Die kumulative Menge an Estradiol, abgegeben quer über die Silaslic®-Membran, ist in Fig. 4 gezeigt. Die wärmebehandelte Probe mit 5 Gewichtsprozent gab zweimal soviel Estradiol nach acht Stunden ab, verglichen mit der Probe mit 5 Gewichtsprozent, die nicht wärmebehandelt worden, war.

Beispiel 3

Ein Teil des Estradiols mit 20 Gewichtsprozent in DURO-TAK® 87-2287 aus Beispiel 1 winde in der folgenden Massenflußstudie verwendet. Einer der 1022-Filme, die mit der Abgabesete, die den Klebstoff berührt, laminiert worden war, wurde entfernt. Ein anderes Stück eines 1022-Films wurde auf den Klebstoff über die Nicht-Abziehseite laminiert, um als ein Hintergrundmaterial zu dienen. Ein Teil dieses Laminate wurde wärmebehandelt in einem Ofen bei 185ºC ± 10ºC für 30 Minuten und wurde anschließend auf Raumtemperatur gequencht durch dessen Entfemen aus dem Ofen. Wie aus Tabelle 1 geschlossen werden kann, zeigte diese Probe eine erniedrigte Schmelztemperatur und war also eine einphasige Lösung nach der Wärmebehandlung.
Scheiben der wärmebehandelten und nicht wärmebehandelten Laminate (9,5 · 10&supmin;³ m (3/8")) wurden mit einer Stanzform ausgestanzt. Zusätzlich wurden 1,58 · 10&supmin;² m (5/8") Scheiben aus Silaslic®-Membran ebenfalls mit einer Stanzform ausgestanzt. Die Proben wurden auf die Silastic®-Membran laminiert und Massenflußexperiments wurden durchgeführt unter Verwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 2. Ein Vergleich der kumulativen Menge an Estradiol, geliefert durch eine Silastic®-Membran, k in Fig. 5 gezeigt. In diesem Fall wurde gefunden, daß eine Wärmebehandlung die Menge an Estradiol, geliefert quer durch die Silastic®-Membran, um einen Faktor 4 steigert

Beispiel 4

Eine ausreichende Menge mikronisiertes Estradiolhemihydrat wurde zu Silicone 4201, enthaltend Heptan, zugefügt, um ein Laminat mit 20 Gewichtsprozent Estradiol in Klebstoffeststoff herzustellen. Die Proben wurden über Nacht an einem Rotator gemischt. Die resultierende Mischung enthielt eine Dispersion aus kristallinem Estradiol in feuchtem Klebstoff. Ein Laminat wurde heruntergezogen auf der Abziehseite eines 1022-Films mit einem Messer bei 3,81 · 10&supmin;&sup4; m (15 mil) Feuchte. Das Lösungsmittel wurde entfernt durch Trocknen in einem Ofen bei 70ºC für eine Stunde. Ein Teil dieses Laminats wurde wärmebehandelt in einem Ofen bei 185ºC ± 10ºC für 30 Minuten und anschließend auf Raumtemperatur gequencht durch dessen Entfemen aus dem Ofen. Da die Estradiolkonzentration in dieser Probe ausreichend oberhalb der Löslichkeit des Arzneistoffs in Silicone 4201 bei der Arzneistoffschmelztemperatur ist (0,8 Gewichtsprozent, wie bestimmt durch DSC), war diese Probe nach der Wärmebehandlung mehrphasig. Die wärmebehandelten und nicht wärmebehandelten Proben wurden in der Massenflußstudie, die in Beispiel 3 beschrieben ist, eingesetzt. Die Ergebnisse sind in Fig. 6 veranschaulicht und zeigen eine Größenordnungszunahme der Menge an Estradiol, geliefert quer durch die Silastic®-Membran.

Beispiel 5

Eine Probe Estradiol mit 20 Gewichtsprozent in einer PIB-Mischung (siehe Malerialabschnitt, oben, für weitere Information) wurde hergestellt unter Verwendung eines Verfahrens, identisch zu dem in Beispiel 4 beschriebenen, einschließend die Wärmebehandlung eines Teils der Probe. Wie in Beispiel 4 war die Estradiolkonzentration in der Probe ausreichend oberhalb der Löslichkeit des Arzneistoffs in PIB bei der Arzneistoffschmelztemperatur (3 Gewichtsprozent, bestimmt durch DSC). Diese Probe war nach einer Wärmebehandlung mehrphasig Wieder wurden die wärmebehandelten und nicht wärmebehandelten Proben in der Massenflußstudie, die in Beispiel 3 beschrieben ist, angesetzt. Die in Fig. 7 gezeigten Resultate veranschaulichen, daß über eine Größenordnungszunahme an einer Estradiolabgabe erhalten wird, wenn diese Probe dem Wärmebehandlunssverfahren der Erfindung unterworfen wind.

Claims

1. Verfahren zum Herstellen eines übersättigten Arzneistoffreservoirs zum Einbau in eine transdermale Arzneistoffabgabevorrichtung, welches umfaßt: (a) Beimischen eines polymeren Materials und einer damit verträglichen Arzneistoff-Formulierung, um eine Arzneistoff-Polymerbeimischung zu bilden; (b) Bestimmen der erniedrigten Schmelztemperatur der Arzneistoff-Polymerbeimischung; (c) Erwärmen der in Schritt (a) hergestellten Beimischung auf eine vorherbestimmte Temperatur, wirksam, um den Arzneistoff in dem polymeren Material zu lösen, wobei die vorherbestimmte Temperatur oberhalb der in Schritt (b) bestimmten Schmelztemperatur ist; und (d) Kühlen der in Schritt (c) hergestellten erwärmten Beimischung, um das Arzneistoffreservoir zu bilden, dadurch gekennzeichnet, daß die relativen Mengen an Arzneistoff und polymerem Material so sind, daß das Arzneistoffreservoir in der Größenordnung von 0,1 Gewichtsprozent bis 20 Gewichtsprozent Arzneistoff enthält.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneistoff- Formulierung ein Lösungsmittel enthält, wirksam, um den Arzneistoff zu lösen.

3. Verfahren nach Anspruch 2, welches weiter an einer Stelle vor Schritt (d) folgendes einschließt: Entfemen des Lösungsmittels aus der Beimischung.

4. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das polymere Material einen pharmazeutisch annehmbaren, druckempfindlichen Klebstoff umfaßt.

5. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff ausgewählt ist auf der Basis seiner Fähigkeit zur Phasentrennung in eine niedrige thermodynamische Aktivitätsform.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die niedrige thermodynamische Form eine kristalline Struktur ist.

7. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff ein Steroid ist.

8. Verfahren zum Herstellen eines übersättigten Arzneistoffreservoirs zum Einbau in eine transdermale Arzneistoffabgabevorrichtung, welches umfaßt: (a) Beimischen eines polymeren Materials und einer damit verträglichen Arzneistoff-Formulierung, um eine Arzneistoff-Polymerbeimischung zu bilden; (b) Konstruieren eines Phasendiagramms für die in Schritt (a) hergestellte Beimischung aus Arzneistoff-Formulierung und polymerem Material, und Bestimmen daraus die erniedrigte Schmelztemperatur der Beimischung; (c) Erwärmen der in Schritt (a) hergestellten Beimischung auf eine vorherbestimmte Temperatur, wirksam, um eine Einphasenlösung des Arzneistoffs in dem polymeren Material bereitzustellen, wobei die vorherbestimmte Temperatur weniger als etwa 40ºC oberhalb der in Schritt (b) bestimmten erniedrigten Schmelztemperatur ist; und (d) Kühlen der in Schritt (c) hergestellten erwärmten Beimischung, um das Arzneistoffreservoir zu bilden, dadurch gekennzeichnet, daß die relativen Mengen an Arzneistoff und polymerem Material so sind, daß das Arzneistoffreservoir in der Größenordnung von 0,1 Gewichtsprozent bis 20 Gewichtsprozent Arzneistoff enthält.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die vorherbestimmte Temperatur weniger als etwa 10ºC oberhalb der in Schritt (b) bestimmten erniedrigten Schmelztemperatur ist.

10. Verfahren zum Herstellen eines übersättigten Arzneistoffreservoirs zum Einbau in eine transdermale Arzneistoffabgabevorrichtung, welches umfaßt: (a) Beimischen eines polymeren Materials und einer damit verträglichen Arzneistoff-Formulierung, um eine Arzneistoff-Polymerbeimischung zu bilden; (b) Erwärmen der in Schritt (a) hergestellten Beimischung auf eine vorherbestimmte Temperatur, wirksam, um ein System, enthaltend zwei flüssige Phasen, bereitzustellen, einer ersten flüssigen Phase, welche hauptsächlich polymeres Material umfaßt, und einer zweiten flüssigen Phase, welche hauptsächlich Arzneistoff-Formulierung umfaßt, wobei die vorherbestimmte Temperatur so ist, daß sie höher ist als die tatsächliche Schmelztemperatur des reinen Arzneistoffes, der in der Arzneistoff-Formulierung enthalten ist; und (c) Kühlen der in Schritt (b) hergestellten erwärmten Beimischung, um das Arzneistoffreservoir zu bilden, dadurch gekennzeichnet, daß die relativen Mengen an Arzneistoff und polymerem Material so sind, daß das Arzneistoffreservoir in der Größenordnung von 0,1 Gewichtsprozent bis 20 Gewichtsprozent Arzneistoff enthält.

11. Verfahren zum Herstellen einer transdermalen Arzneistoffabgabevorrichtung mit einem übersättigten Arzneistoffreservoir, welches umfaßt: Herstellen eines übersättigten Arzneistoffreservoirs in der Form eines dünnen Films mit einer Fläche in dem Bereich von etwa 5 cm² bis 100 cm², unter Verwendung des Verfahrens aus Anspruch 1; Laminieren des dünnen Films auf eine Hintergrundschicht, welche die obere Oberfläche der Vorrichtung definiert und im wesentlichen impermeabel für den in dem Reservoir enthaltenen Arzneistoff ist; und Auftragen einer Schicht eines pharmazeutisch annehmbaren, druckempfindlichen Klebstoffmaterials auf den dünnen Film, um als die Grundfläche der Vorrichtung zu dienen und als Mittel zum Befestigen der Vorrichtung an der Haut während der Arzneistoffabgabe.

12. Verfahren zum Herstellen einer transdermalen Arzneistoffabgabevorrichtung mit einem übersättigten Arzneistoffreservoir, welches umfaßt: Herstellen eines übersättigten Arzneistoffreservoirs in der Form eines dünnen Films mit einer Fläche in dem Bereich von etwa 5 cm² bis 100 cm², gemäß dem Verfahren aus Anspruch 4; und Laminieren des dünnen Films auf eine Hintergrundschicht, welche die obere Oberfläche der Vorrichtung definiert und im wesentlichen impermeabel für den in dem Reservoir enthaltenen Arzneistoffist.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymer- Arzneistoffbeimischung vor Erwärmung auf einem Abziehpapier abgeschieden wird.