DE3439805C2 - Verwendung von Argininaspartat zur Behandlung der Hypotrophie - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Argininaspartat zur Behandlung der Hypotrophie, insbesondere von Wachstumsstörungen des Menschen, insbesondere Kindern bzw. Heranwachsenden. Derartige Störungen beruhen auf einem sekretorischen Teildefizit an Wachstumshormonen.

Argininaspartat ist aus den französischen Arzneimittelpatenten 1625 M und 106 CAM vom 15. September 1961 und 21. Dezember 1964 bekannt. Die Verbindung ist ein Salz, das bei der Reaktion äquimolekularer Mengen Asparaginsäure und L-Arginin gebildet wird,

In den vorgekannten Patentschriften werden auch die physiologischen Effekte und eine mutmaßliche wirkungsweise der Verbindung beschrieben, wodurch sie therapeutisch bei den folgenden Indikationen eingesetzt werden kann:

• - hyperammoniämische Zustände,
• - psychische und physische Asthenie und
• - Zustände der Aktivitätsinvolution und der Senilität.

Bisher konnten Änderungen der durch die Verabreichung von Argininsalzen induzierten Hormonspiegel nur bei intravenöser Applikation erreicht werden, wobei die erhaltenen Ergebnisse nicht konstant waren. Außerdem gibt es nur wenige Informationen über die Wirkungen einer chronischen Verabreichung von Arginin und seine Wirkung auf die Sekretion von Wachstumshormonen.

Es wurde jetzt gefunden, daß Argininaspartat bei einer Verabreichung auf oralem Wege und nach sehr genauen Verordnungsregeln in signifikanter Weise die Wachstumsgeschwindigkeit von Kindern und retardierten Jugendlichen vergrößert.

Die Behandlung betrifft im wesentlichen Kinder und Jugendliche mit den folgenden Symptomen:

• - eine Verzögerung der Statur unterhalb von -2,5,
• - eine Verzögerung der Knochenreifung (Knochenalter unterhalb oder gleich dem Staturalter),
• - eine Verlangsamung der Wachstumsgeschwindigkeit (Wachstumsgeschwindigkeit kleiner als 4 cm/Jahr),
• - maximale STH-Spitzen zwischen 5 und 10 ng/ml, die bei zwei Tests der pharmakologischen Stimulierung, "Insulin-Arginin" und "Glucagon-Propanol", erhalten werden.

Toxikologische Ergebnisse

Die orale Verabreichung von unterschiedlichen Einmaldosierungen von Argininaspartat an Sprague-Dawley-Ratten oder an Swiss-Mäuse zeigt, daß die letalen Dosen bei 50% (DL 50) bei dem einen oder anderen der Versuchstiere oberhalb von 20 g/kg Körpergewicht liegen.

Bei intraperitonealer Verabreichung liegt die DL 50 bei der Ratte und der Maus jeweils bei:

Tier
DL 50 (g/kg) (95% Zuverlässigkeitsgrenze)
Maus|9.637 (9.381-9.90)
Ratte	8.530 (8.178-8.896)

Die Untersuchung der subakuten Toxizität erfolgte bei oraler Verabreichung bei der Ratte mit täglichen Dosen von 1, 2, 5 und 5 g/kg in einem Zeitraum von 4 Wochen. Es wurde keinerlei Störung der biochemischen oder hämatologischen Bilanz beobachtet. Die anatomopathologische Prüfung der Hauptorgane zeigte keinerlei Läsionen toxischen Ursprungs.

Die Untersuchung der chronischen Toxizität erfolgte beim Beagle-Hund. Die Verabreichung von Argininaspartat erfolgte auf oralem Wege mit täglichen Dosen von 1, 5 und 10 g/kg in einem Zeitraum von 6 Monaten. Argininaspartat, verabreicht mit einer Dosis von 10 g/kg, verursachte den Tod von zwei Tieren innerhalb einiger Wochen. Diese Dosis wurde auf 7,5 g/kg/Tag verringert. Nach dieser Änderung wurde noch ein Todesfall registriert. Bei zwei starken Dosierungen wurde eine Nettoverstärkung einer Diarrhöehäufigkeit und ein signifikanter Pytalismus beobachtet. Es wurden keine biologischen Störungen und keine anatomopathologischen Läsionen registriert; lediglich bei starken Dosierungen wurde eine leichte Tendenz zur Hyperglykämie gefunden. Ein Reversibilitätsnachweis zeigte, daß die klinischen und biologischen Symptome verschwinden, wenn die Behandlung eingestellt wird; dabei zeigt sich kein Anzeichen für eine differierende Toxizität. Für einen Zeitraum von 6 Monaten beträgt die Unschädlichkeitsgrenze beim Beagle-Hund zwischen 1 und 5 g/kg/Tag.

Pharmakologische Ergebnisse Pharmakologie bei Tieren

Argininaspartat, verabreicht an männliche Wistar-EOPS-Ratten mit einer Dosis von 100 mg/kg, oral, führt zu signifikanten Verringerungen des Plasmaspiegels des Wachstumshormons. Wenn der normale Spiegel 104,8 ng/ml beträgt, geht er somit auf 66,9, 59,2 und 44,6 ng/ml zurück, und zwar 45, 60 und 75 Minuten nach der Verabreichung von Argininaspartat. Der Wachstumshormonspiegel nach Ablauf von 75 Minuten beträgt nur noch 42,6+ des Normalspiegels. Die Ratte ebenso wie alle Nagetiere reagiert somit umgekehrt zu dem Menschen; diese signnifikante Verringerung des Wachstumshormons entspricht der Zunahme des Spiegels dieses Hormons, welche beim Menschen beobachtet wird.

Die in vivo bei der Ratte erhaltenen Ergebnisse wurden durch eine Untersuchung der direkten Wirkung des Argininaspartats auf GH₃-Hypophysenadenomzellen von Ratten getestet. Man beobachtet auch dort eine Inhibierung der Wachstumshormonausschüttung unter der Einwirkung des Argininaspartats (vgl. Tabelle 1).

In einem anderen Wachstumsmodell ohne Einbeziehung von STH konnte gezeigt werden, daß die Asparaginsäure zu einer signifikanten Verstärkung des Einbaus von ³⁵S in das Knorpelgewebe von Hühnerembryonen führt; das Arginin führt dagegen bei diesem Modell zu einer nicht-signifikanten Verstärkung (vgl. Tabelle 2).

Der anabolisierende Effekt konnte bei einer Untersuchung der Entwicklung der Gewichtskurven von alten Ratten mit einem Gewicht von mindestens 450 g bestätigt werden; bei diesen Ratten ergab die Verabreichung von 250 mg/kg/Tag Argininaspartat in einem Zeitraum von 30 Tagen eine signifikante Vergrößerung des Körpergewichts in bezug auf das Gewicht von Vergleichstieren, die ein physiologisches Serum erhielten.

Eine pharmakokinetische Studie bei oraler und intravenöser Verabreichung einer Dosis von 0,1 mMol/Tier bei der Ratte bewies eine sehr signifikante Zunahme der zwei freien Aminosäuren im Plasma im Hirn, in der Leber und den Gonaden.

Klinische Pharmakologie

Die orale Verabreichung von Argininaspartat bei einer Einzeldosis von 250 mg/kg an fünf Männer und sieben Frauen, jeweils freiwillig und gesund, bewirkt signifikante Änderungen der Ausschüttung von STH, Insulin und Glukagon. Demgegenüber führt die Verabreichung unter den gleichen Versuchsbedingungen von 9°/00 NaCl zu keiner hormonellen Veränderung.

Bei Absorption von Argininaspartat erhöht sich der Blutspiegel von STH ungefähr innerhalb der folgenden 150-180 Minuten; diese Erhöhung ist bei Frauen ausgeprägter.

Das gleiche trifft für die Ausschüttung von Insulin und Glukagon zu, die sich unabhängig von dem Ausgangsniveau verstärken, jedoch mit größerer Schnelligkeit (beginnend mit 15 Minuten für das Insulin und mit 30-60 Minuten für das Glukagon).

Bei oraler Verabreichung, selbst bei niedrigen Dosen, bewirkt Argininaspartat somit eine Ausschüttung von STH, Insulin und Glukagon, wie dies auch mit einer intravenösen Perfusion von Arginin erreichbar ist. Der Einfluß des Geschlechts zeigt sich erneut, wobei Östrogene eine begünstigende Rolle spielen.

Die Einzeldosis von 250 mg/kg für den Menschen wurde wegen der zuvor im Tierversuch verabreichten Dosen ausgewählt. Es zeigte sich anschließend, daß die therapeutische Wirkung für die Manifestierung höhere Dosierungen erfordert, und zwar in der Größenordnung von 500 mg/kg; dies steht in Übereinstimmung mit den üblicherweise eingesetzten Arginindosierungen bei der Ermittlung der Ausschüttung des STH von der Hypophyse.

Therapeutische Ergebnisse

Diese Ergebnisse beziehen sich auf zehn Kinder mit einer Wachstumsverzögerung infolge eines partiellen Somatotropindefizits, und die die Gesamtheit der oben definierten Kriterien erfüllen.

Diese zehn Kinder erhielten während drei Monaten täglich eine einzige Dosis von Argininaspartat in der Größenordnung von 500 mg/kg, und zwar abends beim Zubettgehen.

Die klinische Prüfung besteht darin,

• - die Wachstumsgeschwindigkeit (W.G.) in Zentimetern (drei Monate vor der Behandlung und nach drei Monaten Behandlung mit der Verbindung) zu ermitteln und
• - das Knochenalter während der gleichen Zeiträume zu ermitteln.

Die biologische Überwachung besteht darin, daß der physiologische Peak des STH während des Schlafes vor und nach der Behandlung bestimmt wird.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.

Tabelle 3

Tabelle 3 (Fortsetzung)

Es zeigt sich somit, daß Argininaspartat bei oraler Verabreichung in der Lage ist, hormonelle Ausschüttungen zu stimulieren, z. B. von STH und von Insulin, und zwar bei solchen Patienten, die ein partielles Defizit aufweisen. Damit werden die Wirkungen dieser Hormone auf den allgemeinen Metabolismus des Organismus und auf verschiedene physiologische Funktionen, z. B. das Wachstum, normalisiert.

Die Erfindung gestattet somit Langzeitbehandlungen, die bei venöser Verabreichung nicht möglich wären, für anabolisierende Zwecke zu entwerfen. Sie ist auch für Kinder geeignet, die unter Wachstumsverzögerungen infolge eines partiellen STH-Defizits leiden, ebenso auch bei hypotrophen Zuständen unabhängig vom Alter und der Ursache, d. h. bei sämtlichen Syndromen, bei denen es erforderlich ist, den Proteinanabolismus wiederzubeleben.

Die wirksame Dosis des Argininaspartats liegt in der Größenordnung von 500 mg/kg bei täglichen Einzeldosierungen innerhalb eines Zeitraums von drei Monaten. Die Absorption der Verbindung erfolgt vorzugsweise zur Zeit des Zubettgehens und zeitlich gesehen möglichst lange nach dem Abendessen.

Formulierungsbeispiele (nachgereicht)

• 1. Trinkampullen:
  Argininaspartat 5 g;
  Exzipienten: p-Hydroxymethylbenzoat, p-Hydroxypropylbenzoat, Natriumsaccharinat, Aromastoffe;
  Wasser auf 10 ml.
• 2. Brausegranulat:
  Argininaspartat 5 g;
  Exzipienten: Zitronensäure, Natriumbicarbonat, Riboflavin, Polyvidon, Aromastoffe, Natriumsaccharinat;
  für 1 Beutel.

Claims (1)

1. Verwendung von Argininaspartat zur Behandlung der Hypotrophie, insbesondere von Wachstumsstörungen des Menschen, insbesondere Kindern bzw. Heranwachsenden.