DE19705233A1 - Verfahren zur Herstellung einer Formulierung enthaltend Arginin - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her­ stellung einer Formulierung enthaltend Arginin, die Formu­ lierung sowie Verwendungen der Formulierung.

L-Arginin hat antiarteriosklerotische Eigenschaften, die bei der Behandlung von Patienten mit peripherer arterieller Verschlußkrankheit, ischämischer Herzkrankheit, zerebraler Durchblutungsstörung mit oder ohne Tinnitus/Hörsturz, Mor­ bus Raynaud oder Raynaud Syndrom, Impotentia coeundi oder Transplantation therapeutisch genutzt werden können und überwiegend über die Synthese von Stickstoffmonoxyd (NO) zustande kommen (Böger, R.H., Bode-Böger, S.M., Frölich, J.C. "The L-arginine-nitric oxide pathway: role in athero­ sclerosis and therapeutic implications", Atherosclerosis 127: 1-11, 1996). Um diese Wirkungen von L-Arginin zu er­ zielen, sind Dosierungen notwendig, die im Bereich von etwa 5 bis 20 g/Tag liegen (Bode-Böger, S.M., Böger, R.H., Alf­ ke, H., Heinzel, D., Tsikas, D., Creutzig, A., Alexander, K., Frölich, J.C.: "L-arginine induces NO-dependent vasodi­ lation in patients with criticial limb ischemia - a rando­ mized, controlled study", Circulation 93: 85-90, 1996). Derartige Dosierungen können als Tabletten oder Dragees verabfolgt werden, jedoch ist ihre Anzahl bei der beabsich­ tigten Dosierung inakzeptabel hoch. Es ist bekannt, daß die Compliance abnimmt, wenn die einzunehmende Anzahl von Ta­ bletten steigt. L-Arginine ist wasserlöslich, jedoch nur bis zu 15% bei 21°C (The Merck Index, 10^th Edition, Merck Inc., New York 1983, S. 113). Diese begrenzte Löslichkeit im Wasser würde eine orale Darreichungsform von sehr hohem Volumen erzwingen.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, L-Arginin als Arzneistoff bzw. pharmazeutischen Wirkstoff in ausreichend hoher Dosierung in einem Volumen von einigen Eßlöffeln in geschmacklich ansprechender Zubereitung her­ zustellen, die einer Tagesdosis entspricht.

Das der Erfindung zugrunde liegende Problem wird gelöst durch ein Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 1. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung einer Formulierung gemäß Patentanspruch 7. Verwendungen der For­ mulierung sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfin­ dung.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung einer Formulierung enthaltend Arginin kann grundsätzlich auch von dessen gesundheitlich unbedenklichen Salzen ausgegangen werden. Ebenfalls geeignet sind Prodrugs des Arginins, die im Stoffwechsel zu Arginin und dessen physiologisch wirk­ samen Stoffen weiterverarbeitet werden. So wird beispiels­ weise als Prodrug im Sinne der Erfindung ein Peptid ver­ standen, welches bei peptidolytischer Spaltung Arginin freisetzt. Auch Verbindungen wie Argininaspartat sind in diesem Sinne als Prodrug auffaßbar, weil Aspartat zu Argi­ nin verstoffwechselt wird.

Als Arginin-Derivat kommt insbesondere L-Arginin in Frage. Das Arginin kann als Hydrochlorid, Aspartat, Glutamat, Py­ roglutamat oder in Form anderer Salze vorliegen. Auch Deri­ vate wie Amide, Ester oder N-modifiziertes Arginin kommen in Frage.

Erfindungsgemäß wird Arginin in der oben beschriebenen Form mit einem oder mehreren Zuckern, vorzugsweise aus der Klas­ se der Monosaccharide, in einer Lösung erhitzt. Als Mono­ saccharide kommen insbesondere Fructose und Glucose in Be­ tracht.

Die Lösung wird so lange bei erhöhter Temperatur behandelt, bis sich eine leichte Gelbfärbung einstellt. Die Gelbver­ färbung kann mittels spektrophotometrischer Verfahren be­ obachtet werden. Bei einer Lösung von 50 Gew.-% Arginin HCl, 20 Gew.-% Fructose, in einer Verdünnung von 1 : 3, beträgt die optische Dichte typischerweise etwa 0,01-0,15 OD bei einer Wellenlänge von 400 nm.

Es ist dabei von besonderer Wichtigkeit, daß eine Gelbfär­ bung eintritt, da bei Farblosbleiben der Lösung nach Erwär­ mung eine Auskristallisierung des Arginins erfolgt. Nach Eintreten der Gelbfärbung wird die Lösung abgekühlt und kann gegebenenfalls abgefüllt werden. Es können sich übli­ che pharmazeutisch-technische Abfüll- oder Reinigungs­ schritte anschließen, die zu der Herstellung eines ver­ kaufsfähigen Produktes erforderlich sind.

Vorzugsweise wird die Lösung, welche die Komponenten Argi­ nin oder dessen Salze, Zucker und Wasser enthält, bis zum Sieden erhitzt. Nach einiger Zeit kann die Lösung aufschäu­ men. Man läßt insbesondere einen Zeitraum von mehreren Mi­ nuten verstreichen, bis sich die besagte Gelbfärbung ein­ stellt. Danach wird, wie bereits ausgeführt, die Lösung ab­ gekühlt.

Überraschenderweise fällt beim Abkühlen keine der Ausgangs­ substanzen in fester Form mehr aus. Ein Chromatogramm zeigt, daß die Komponenten im wesentlichen keine chemische Reaktion eingegangen sind. Das Arginin ist nach wie vor ne­ ben dem Zucker die Hauptkomponente. Die Figur zeigt diesen Zusammenhang in einem Chromatogramm.

Vorzugsweise werden 30 Gewichtsteile Wasser, 10 bis 80 Ge­ wichtsteile Arginin in Form seines Hydrochlorides oder an­ deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen oder entsprechende Mengen einer Prodrug, insbesondere bevorzugt 10 bis 60 Ge­ wichtsteile, und 20 bis 80, insbesondere 20 bis 60 Ge­ wichtsteile Fructose und/oder Glucose eingesetzt. Die Menge des Wassers ist insoweit nicht kritisch, als daß Wasser zur Einstellung der gewünschten Viskosität der Lösung vorzugs­ weise verwendet wird. Wird wenig Wasser eingesetzt, erhält man eine sehr viskose bis bonbon-artig erstarrte Masse.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen zeichnen sich dadurch aus, daß sie das Arginin dauerhaft und stabil in Lösung zu halten vermögen.

Es ist dabei unerheblich, ob zunächst das Wasser erwärmt wird und die weiteren Bestandteile nachträglich zugegeben werden oder jeweils eine feste Komponente in der Lösung vorgelegt und die zweite Komponente nachträglich zugegeben wird und dann das Gemisch erhitzt wird, oder aber daß be­ reits in eine Lösung einer Komponente, die beispielsweise bis zum Sieden erhitzt wurde, dann eine Lösung der anderen Komponente zugegeben wird oder diese sogar in fester Form hinzugegeben wird, sofern die üblichen Vorsichtsmaßnahmen hinsichtlich drohender Siedeverzüge etc. beachtet werden.

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhältliche Formu­ lierung enthält Arginin überraschenderweise dauerhaft in Lösung, ohne daß es zu einer Rekristallisation des an sich in diesen Mengen schwerer löslichen Bestandteiles kommt. Daher ist die erfindungsgemäße Formulierung in hervorragen­ der Weise zur Verwendung als Arzneimittel geeignet. Auf­ grund der hohen Dosierung des Arginins kann ein damit zu behandelnder Patient durch einfache Einnahme mit der wirk­ samen Substanz Arginin versorgt werden.

Die erfindungsgemäße Formulierung ist geeignet zur Behand­ lung von peripheren arteriellen Verschlußkrankheiten, ischämischer Herzkrankheit, cerebraler Durchblutungsstö­ rungen mit oder ohne Tinnitus, Morbus Raynaud oder Raynaud Syndrom, Impotentia coeundi, bei Transplantationen und an­ deren Erkrankungen oder Erkrankungserscheinungen, die mit unzureichender Synthese von Stickstoffmonoxyd im Zusammen­ hang stehen.

Beispiel

20 g Fructose oder Glucose werden in 30 ml konserviertem Wasser unter Sieden gelöst. In die klare Lösung trägt man 50 g Arginin-HCl vorsichtig unter Umrühren ein und erhält das Sieden ca. 5 Min. Die Temperatur steigt dabei auf ca. 105°C an, während die Lösung kurz aufschäumt und sich gelb­ lich verfärbt. Die Lösung wird schnell abgekühlt, da sich die Verfärbung bei weiterem Erhitzen vertieft.

Nach dem Erkalten wird zu 100 ml mit konserviertem Wasser aufgefüllt.

Vergleichsbeispiel

20 g Saccharose oder Sorbit werden in 30 ml konserviertem Wasser unter Sieden gelöst. In die klare Lösung trägt man 50 g Arginin-HCl vorsichtig unter Umrühren ein und erhält das Sieden ca. 5 Min. Die Temperatur steigt dabei auf ca. 105°C an während die Lösung kurz aufschäumt und sich klärt. Nach dem Erkalten wird zu 100 ml mit konserviertem Wasser aufgefüllt. Nach dem Abkühlen bilden sich nadel­ förmige Kristalle.

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung enthaltend Ar­ ginin, gesundheitlich unbedenkliche Salze des Arginins oder Prodrugs des Arginins und dessen unbedenkliche Salze, da­ durch gekennzeichnet, daß

• - eine Lösung von Arginin, gesundheitlich unbedenklichen Salzen des Arginins oder Prodrugs des Arginins und dessen unbedenkliche Salze und einem oder mehreren Zuckern solange erhöhter Temperatur ausgesetzt wird, bis sich eine leichte Gelbfärbung einstellt,
• - wonach die Lösung abgekühlt und ggf. abgefüllt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung zum Sieden erhitzt wird und nach einem Aufschäumen der Lösung solange unter Sieden weiter erhitzt wird, bis sich die Gelbfärbung einstellt.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der oder die Zucker zur Gruppe der Mo­ nosaccharide gehören.

4. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, da­ durch gekennzeichnet, daß als Zucker Glucose und/oder Fruc­ tose verwendet werden.

5. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, da­ durch gekennzeichnet, daß die Lösung eine wäßrige Lösung ist, 10 bis 80 g Arginin in Form seines Hydrochlorides oder eine entsprechende Argininmenge in Form anderer Salze oder Prodrugs und 20 bis 60 g Fructose und/oder Glucose in 100 ml Lösung enthält.

6. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, da­ durch gekennzeichnet, daß die Lösung vor dem Erhitzen be­ reits die Komponenten Arginin und/oder Monosaccharid ent­ hält oder die Komponenten erst nach dem Erhitzen in das Wasser gegeben werden.

7. Formulierung erhältlich nach einem der Ansprüche 1 bis 6.

8. Verwendung der Formulierung nach Anspruch 7 als Arznei­ mittel.

9. Verwendung der Formulierung nach Anspruch 7 zur Behandlung von peripheren arteriellen Verschlußkrankheiten, ischämi­ scher Herzkrankheit, cerebraler Durchblutungsstörungen mit oder ohne Tinnitus, Morbus Raynaud oder Raynaud Syndrom, Impotentia coeundi, bei Transplantationen und anderen Er­ krankungen oder Erkrankungserscheinungen, die mit der Syn­ these von Stickstoffmonoxyd im Zusammenhang stehen.