DE69913116T2

DE69913116T2 - Orale flüssige lösung enthaltend das antidepressivum mirtazapine

Info

Publication number: DE69913116T2
Application number: DE69913116T
Authority: DE
Inventors: Titus Arnold SKRABANJA; Edward Roger Ilkley TULLY
Original assignee: Akzo Nobel NV
Current assignee: Organon NV
Priority date: 1998-04-02
Filing date: 1999-03-29
Publication date: 2004-06-03
Anticipated expiration: 2019-03-30
Also published as: AU3604899A; US6114324A; BR9909357A; EP1067934A1; EP1067934B1; CA2326356C; AU747975B2; US6040301A; WO1999051237A1; PT1067934E; DE69913116D1; DK1067934T3; HK1032012A1; ATE254918T1; CA2326356A1; ES2212550T3

Description

Die Erfindung liegt im Gebiet der pharmazeutischen Zusammensetzungen für perorale Verabreichung, umfassend Mirtazapin als medizinisch aktiven Inhaltsstoff. Mirtazapin (Remeron®) ist als ein Arzneimittel für die Behandlung von unter anderem Depression bekannt.
Pharmazeutische Zubereitungen, die eine perorale Dosisform von Mirtazapin bereitstellen, sind in Form von Tabletten mit Stärken des medizinisch aktiven Inhaltsstoffes von zwischen 15 bis 45 mg Mirtazapin bekannt.
Obwohl die bekannten Tabletten im allgemeinen hinsichtlich deren medizinischer Aktivität akzeptabel sind, auferlegt die feste Dosisform Beschränkungen auf den pharmazeutischen Gebrauch von Mirtazapin. Gewisse Patientengruppen zeigen Schwierigkeiten, physische oder psychologische, die festen Dosisformen zu schlucken. Wäre eine flüssige Dosisform erhältlich, könnten diese Patienten die benötigte Dosis an Mirtazapin einfacher nehmen, indem sie in Form einer oralen, flüssigen Zubereitung verabreicht würde.
Im allgemeinen sind stabilisierte Lösungen von einigen Antidepressiva, einschliesslich Mirtazapin, mit einer Beimengung von Wasser und Methionin, und nicht beschränkt auf eine spezielle Konzentration von Mirtazapin, von EP 431 663 bekannt. Obwohl diese Lösungen stabil und prinzipiell für sowohl parenterale wie auch orale Verabreichung geeignet sind, ist eine weitere Verbesserung im speziellen Fall von peroraler Verabreichung von Mirtazapin erwünscht. Denn, im Falle von Mirtazapin, besteht ein spezifisches Problem darin, dass nach peroraler Verabreichung einer Lösung innerhalb der allgemeinen Offenbarung von EP 431 663 , im speziellen mit einer Konzentration von Mirtazapin von grösser als 5 mg/ml, ein lokaler, anästhetischer Effekt empfunden wird. Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung dieses Problem zu überwinden.
Zu diesem Zweck betrifft die Erfindung eine Lösung oder Suspension von Mirtazapin mit einer Beimengung von Wasser und vorzugsweise einem Stabilisator, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Konzentration von Mirtazapin im Bereich von 5 bis 110 mg/ml bewegt, der pH im Bereich von 2.0 bis 3.5 liegt und sie ein Verdickungsmittel umfasst. Vorzugsweise umfasst die Lösung ebenfalls ein geschmackskaschierendes Mittel.
Als eine Hintergrundsoffenbarung für die vorliegende Erfindung wird ferner auf EP 436 252 verwiesen. Darin werden pulverisierte Partikel oder Granulate beschrieben, die für eine orale Verabreichung in flüssiger Form vorgesehen sind und die eine psychotrope Verbindung wie zum Beispiel Mianserin oder Mirtazapin, ein lösliches Cellulose-Derivat, ein unlösliches Polymer und einen Füller umfassen. Typischerweise werden die Granulate in einem Beutel bereitgestellt und sind dafür vorgesehen vor Gebrauch in Wasser aufgelöst zu werden.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die Bioverfügbarkeit von Mirtazapin in der oralen Lösung oder Suspension gemäss der Erfindung gleichwertig zu der der bekannten Tabletten ist. Dass die täglichen Dosen von Mirtazapin, die in beiden Fällen verschrieben werden, demzufolge gleich sind, ist für medizinische Praktiker von grossem Nutzen. Dies ist eine unvorhergesehene und unerwartete Eigenschaft der spezifischen Verbindung Mirtazapin, die ausgehend von der Offenbarung in EP 431 663 nicht vorhergesehen werden konnte, in welcher die spezifisch exemplifizierte Mirtazapin-Lösung eine für eine parenterale Verabreichung typische Konzentration hat. Dies macht Mirtazapin zu einer überraschend geeigneten Verbindung für den Gebrauch in der Herstellung einer oralen Lösung für die Behandlung von Depression, in welcher Behandlung Mirtazapin in einer Dosis von mindestens 15 mg pro Tag verabreicht wird. Zu diesem Zweck beträgt die Konzentration von Mirtazapin in der oralen Lösung, die herzustellen ist, vorzugsweise n mal 15 mg/ml, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt. Am meisten bevorzugt beträgt die Konzentration 15 mg/ml.
Die orale Lösung gemäss der Erfindung kann durch einfaches Lösen von Mirtazapin und vorzugsweise des Stabilisators in Wasser, Zugeben eines Verdickungsmittels, Einstellen des pHs durch Zugabe einer geeigneten Menge einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder, falls. notwendig, wiederholtes Einstellen durch Zugabe einer geeigneten Menge einer pharmazeutisch verträglichen Base und gegebenenfalls Zugeben von jeglichen, weiteren Inhaltsstoffen, wie zum Beispiel geschmackskaschierenden oder geschmacksverbessernden Mitteln, hergestellt werden.
Mirtazapin, 1,2,3,4,10,14 β-Hexahydro-2-methylpyrazo[2,1-a]pyrido[2,3-c][2]benzazepin, wie in dieser Beschreibung darauf Bezug genommen wird, ist dafür vorgesehen, die Verbindung an sich sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon zu umfassen. Die Verbindung. kann wie im United States Patent No. 4,062,848 von van der Burg offenbart hergestellt werden. Man wird sich bewusst sein, dass Mirtazapin ein Chiralitätszentrum besitzt. Die vorliegende Erfindung umfasst jedes der einzelnen (R) und (S) Enantiomere von Mirtazapin und deren Salze in einer Form, die im wesentlichen frei vom anderen Enantiomer ist (d. h. mit einer enantiomeren Reinheit von grösser als 95% und vorzugsweise grösser als 99%), sowie Gemische der Enantiomere in jeglichem Verhältnis einschliesslich eines racemischen Gemischs. Wie oben angegeben kann. die Konzentration von Mirtazapin aus Gründen der optimalen Stabilisierung durch Methionin gemäss EP 431 663 innerhalb eines Bereichs von 5 mg/ml bis 110 mg/ml liegen. In Anbetracht der zuvor genannten, überraschenden Bioverfügbarkeit von Mirtazapin in oraler Lösung wird es bevorzugt, dass die Konzentration von Mirtazapin von 10– 50 mg/ml und am meisten bevorzugt 15 mg/ml beträgt.
Der pH der Lösung sollte auf einen Wert im Bereich von 2.0 bis 3.5, vorzugsweise von 2.5 bis 3 und am meisten bevorzugt auf ungefähr 3 eingestellt werden. Solch ein niedriger pH ist wesentlich um eine stabile Lösung, die das Ziel der Erfindung erfüllt, zu erhalten. Ein zu niedriger pH ist aufgrund von Irritation des Ösophagus (z. B. Sodbrennen) unerwünscht. Durch einen zu hohen pH wird es versäumt, den unerwünschten, lokalen anästhetischen Effekt zu vermeiden. Die erhältlichen, pharmazeutisch verträglichen Säuren und, falls notwendig, Basen sind in Fachkreisen bekannt, z. B. Glycin/HCl, Kaliumbiphthalat/HCl und Zitronensäure, wobei die letztere das bevorzugte pH-Einstellungsmittel ist.
Jegliches der in der Fachwelt gebräuchlichen Verdickungsmittel kann verwendet werden, um die Viskosität der oralen Lösung gemäss der Erfindung zu vergrössern. Mengen-Süssstoffe können ebenso zu diesem Zweck dienen, z. B. Zucker und andere nicht-Sucrose Mengen-Süssstoffe (z. B. Sorbitol, Mannitol, hydrierter Glukosesirup, Xylitol, Maltitol). Polymere, wie zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Xanthan Gum, Hydroxypropylmethylcellulose etc., sind ebenso geeignet. Die Haupteinschränkung der Wahl des Verdickungsmittels ist deren Stabilität beim niedrigen pH der Lösung gemäss der Erfindung. Bevorzugte Verdickungsmittel sind Mengen-Süssstoffe, wobei eine Maltitol-Lösung am meisten bevorzugt ist, da sie eine leicht grössere Viskosität als andere wie zum Beispiel Sorbitol besitzt und ebenso eine besseres Mundgefühl gibt. Es kann möglich sein durch Verwendung eines künstlichen Süssstoffes, z. B. Aspartam oder Saccharin, ein angenehmes Mundgefühl zu erhalten. Sucrose wird im allgemeinen vermieden, da es Zahnkaries verursacht.
Stabilisatoren ausser dem bevorzugten Methionin, z. B. Antioxidantien wie zum Beispiel Cystein, Ascorbinsäure und β-Mercaptoethanol, können verwendet werden. Methionin wird jedoch gemäss der Offenbarung in EP 431 663 stark bevorzugt. In Einklang mit dieser Lehre sollte der Stabilisator in einer Menge, die ausreichend ist, um Mirtazapin in wässriger Lösung für eine gewünschte Zeitdauer bei einer gewünschten Temperatur, z. B. 2 Jahre bei 25°C, zu stabilisieren, vorhanden sein. Vorzugsweise liegt die Menge an Methionin innerhalb des Bereichs von 15 bis 20 Gewichtsprozent, berechnet ausgehend von der Menge an Mirtazapin. Am meisten bevorzugt wird 0.5 mg/ml Methionin pro 3 mg/ml Mirtazapin verwendet.
Die Trägerflüssigkeit für die orale Lösung der Erfindung ist Wasser. Diese Wasserkomponente kann jeglichen, gebräuchlichen Zusatzstoff, wie zum Beispiel Aromen, Süssstoffe und Farbträger, umfassen. Unter den Aromen wird Zitrus bevorzugt, da diese Aromen mit dem Basisgeschmack des Produktes ausgezeichnet verträglich sind. Der am meisten bevorzugte Geschmack ist Orangen-Tangerinen, da dies den bitteren Geschmack, den Mirtazapin besitzt, überraschend gut unterdrückt. Als einen weiteren Zusatzstoff kann ein Konservierungsmittel vorhanden sein, z. B. Parabenester oder vorzugsweise Benzoesäure oder ein Benzoatsalz, wie zum Beispiel Na-Benzoat.
Die orale Lösung oder Suspension gemäss der Erfindung kann ebenso ausgehend von einer pharmazeutischen Formulierung umfassend Mirtazapin hergestellt werden, wobei die Formulierung Mittel umfasst, um die Lösung oder Suspension gemäss der Erfindung innerhalb 60 Sekunden, nach dem diese in Kontakt mit einer Menge an Wasser im Bereich von 0.5 – 400 ml gebracht wurde, herzustellen. Solche Mittel kann die Beimengung von Mitteln zu der Formulierung sein, die sich nach Kontakt mit Wasser rasch ausdehnen und auflösen oder die nach Kontakt mit Wasser Gase produzieren. Das Ergebnis ist, dass die Formulierung rasch zu einer Suspension zerfällt, die ferner eine rasche Auflösung von Mirtazapin ermöglichen kann. Das Wasser, das zu der Formulierung hinzugegeben wird um zu dessen Zersetzung zu führen, kann von jeglicher Flüssigkeit, die zur Konsumierung geeignet ist und Wasser enthält, sein. Zudem kann auch der Speichel der zu behandelnden Person die Wasserenthaltende Flüssigkeit sein, die zu rascher Zersetzung der Formulierung im Mund der Person führt, die dann die Formulierung als eine Lösung oder Suspension schlucken kann. Die Formulierung ist derart zusammengesetzt um zu gewährleisten, dass die Lösung oder Suspension, die im Mund entsteht, die Eigenschaften einer Lösung oder Suspension gemäss der Erfindung besitzt. Die benötigte Menge an Wasser kann leicht auf der Basis der absoluten Menge an Mirtazapin in der pharmazeutischen Formulierung abgeschätzt werden. Wenn die Formulierung für eine Lösung oder Suspension, die im Mund entsteht, vorgesehen ist, wird die Menge an Speichel, die verfügbar ist, bis die Lösung oder Suspension geschluckt werden kann, natürlich als gering, aber mindestens 0.5 ml, eingeschätzt, während die Menge an Wasser umfangreicher sein sollte, wenn die Formulierung für eine orale Einnahme einer einzelnen Dosis vorgesehen ist, wobei 400 ml als Obergrenze betrachtet wird. Für den letzteren Zweck beträgt der bevorzugte Bereich 1 bis 200 ml und am meisten bevorzugt 2 bis 100 ml. Die Mittel, um die Lösung oder Suspension gemäss der Erfindung innerhalb 60 Sekunden nach Kontakt der pharmazeutischen Formulierung mit Wasser herzustellen, sind Fachleuten wohlbekannt. Die Formulierung kann durch Zugabe von schwellenden und Wasser-zersetzbaren Verbindungen, wie zum Beispiel Carboxymethylcellulose, komprimierbare Carbohydrate, wie Mannitol, Sorbitol, Dextrose, Sucrose, Xylitol, Lactose oder Mischungen davon, oder durch Zugabe von Brausemitteln, wie zum Beispiel die Kombination von Carbonatsalzen und Kristallsalzen wie Natriumbicarbonat beziehungsweise Zitronensäure, zubereitet werden, um mit Wasser rasch zu zerfallen.
Die orale Lösung von Mirtazapin gemäss der Erfindung kann auf jegliche Weise, die für die Verabreichung von oralen Lösungen geeignet ist, d. h. durch Schlucken der benötigten Menge von einem Löffel, von einer Flasche, mittels eines Trinkhalms oder anderweitig, verabreicht werden. In Anbetracht des Wunsches eine exakte Dosis bereitzustellen, wird es bevorzugt, dass die Lösung von einem Behälter, der mit Mittel für eine genaue Ausgabe der richtigen Dosis versehen ist, z. B. 1–3 ml im Falle einer Mirtazapin Konzentration von 15 mg/ml, verabreicht wird. Vorzugsweise sind die besagten Mittel in Form einer Messpumpe einer. Art, die bei Flüssigseife-Behältern nicht ungewöhnlich ist.
Für eine weitere Offenbarung von wässrigen Lösungen, Suspensionen und rasch Wasser-zerfallenden Formulierungen wird auf Remington's Pharmaceutical Sciences, 18te Ausgabe (1990), Seiten 1521 bis 1530 verwiesen.
Diese Erfindung wird ferner mit Bezug auf die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1

Eine Lösung gemäss der Erfindung wurde durch Beimengen der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:

Mirtazapin	15.0 mg
L-Methionin	2.5 mg
Natriumbenzoat	1.2 mg
Saccharin Natrium	1.2 mg
Zitronensäure monohydrat	40.0 mg
Glycerol	75.0mg
Maltitol-Lösung	700 mg
Gereinigtes Wasser	bis 1.0 ml

Die Lösung hat einen pH von 3 und ist verdickt.
Beispiel 2
Eine orale Lösung gemäss der Erfindung wurde wie in Beispiel 1 hergestellt. Die Formulierung war mit Ausnahme der Zugabe von 5.0 mg Orange Tangerine 10889-56 Aroma identisch.
Testbeispiel
Die Lösungen der Beispiele 1 und 2 wurden in einer Zufallsstudie mit einem ausgeglichenen, parallelen Gruppendesign verwendet.
Insgesamt wurden 30 gesunde Freiwillige behandelt. Jede von drei Behandlungen wurde an zehn Subjekte (5 Männer, 5 Frauen) verabreicht. Die besagten Behandlungen waren:

A) 1 ml der Formulierung gemäss Beispiel 1 (15 mg Mirtazapin)
B) 1 ml der Formulierung gemäss Beispiel 2 (15 mg Mirtazapin)
C) 1 ml von B verdünnt auf 50 ml Wasser (15 mg Mirtazapin)

Nach Verabreichung mussten die Subjekte einen Geschmacks-Fragebogen ausfüllen.
Resultate
Behandlung A wurde von vier Subjekten als unakzeptabel, als weder unakzeptabel noch akzeptabel von vier Subjekten, als sehr unakzeptabel von einem Subjekt und als akzeptabel von einem Subjekt empfunden. Den meisten Subjekten gefiel der Geschmack der Lösung nicht und würden nicht es bevorzugen, diese Arznei jeden Tag zu nehmen. Keines der Subjekte empfand einen lokalen, anästhetischen Effekt nach Verabreichung der Behandlung A.
Behandlung B wurde von fünf Subjekten als akzeptabel, von zwei Subjekten als weder unakzeptabel noch akzeptabel, von zwei Subjekten als unakzeptabel und von einem Subjekt als sehr akzeptabel empfunden. Den meisten Subjekten gefiel der Geschmack der Lösung nicht wirklich, es wäre ihnen jedoch egal, diese Arznei jeden Tag zu nehmen. Keines der Subjekte empfand einen lokalen, anästhetischen Effekt nach Verabreichung der Behandlung B.
Behandlung C wurde von fünf Subjekten als akzeptabel, von einem Subjekt als weder unakzeptabel noch akzeptabel, von zwei Subjekten als sehr akzeptabel empfunden. Ein Subjekt schied aus, ein Subjekt äusserte sich sehr positiv über die Lösung, markierte aber das Kästchen "sehr unakzeptabel". Diese Bewertung wurde nicht mit eingeschlossen. Gewissen Subjekten missfiel der Geschmack der Lösung nicht, gewissen Subjekten gefiel der Geschmack der Lösung nicht, es wäre ihnen jedoch egal, diese Arznei jeden Tag zu nehmen. Keines der Subjekte empfand einen lokalen, anästhetischen Effekt nach Verabreichung der Behandlung C.
Vergleichsbeispiel
Eine Lösung wurde grundsätzlich gemäss Beispiel 1 von EP 431 663 hergestellt, wobei die Konzentration von Mirtazapin 6.0 mg/ml betrug. Der pH der Lösung ist 4. Die Lösung ist unverdickt. Die Lösung wurde einer Gruppe von 6 gesunden Freiwilligen verabreicht. Keinem der Subjekte gefiel der Geschmack der Lösung. Alle Subjekte empfanden einen lokalen, anästhetischen Effekt.

Claims

Eine Lösung oder Suspension von Mirtazapin mit einer Beimengung von Wasser, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Konzentration von Mirtazapin im Bereich von 5 bis 110 mg/ml bewegt, der pH im Bereich von 2.0 bis 3.5 liegt und sie ein Verdickungsmittel umfasst.
Eine Lösung oder Suspension gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung einen Stabilisator umfasst.
Eine Lösung oder Suspension gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Stabilisator ausgewählt ist von: L-Methionin, D-Methionin, LD-Methionin und Mischungen davon.
Eine Lösung oder Suspension gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration von Mirtazapin zwischen 10–50 mg/ml beträgt.
Eine Lösung oder Suspension gemäss Ansprüchen 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Methionin innerhalb des Bereichs von 15 bis 20 Gewichtsprozent, berechnet ausgehend von der Menge an Mirtazapin, beträgt.
Eine Lösung oder Suspension gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der pH von 2.5 bis 3 beträgt.
Eine Lösung oder Suspension gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Verdickungsmittel Maltitol ist.
Eine Lösung öder Suspension gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie ferner ein geschmackskaschierendes Mittel umfasst.
Eine Lösung oder Suspension gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das geschmackskaschierende Mittel einen Orangen-Tangerinen Geschmack besitzt. 10: Eine pharmazeutische Formulierung umfassend Mirtazapin, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung Mittel zur Herstellung der Lösung oder Suspension gemäss einem der vorangehenden Ansprüchen innerhalb 60 Sekunden, nach dem diese in Kontakt mit einer Menge an Wasser im Bereich von 0.5 – 400 ml gebracht wurden, umfasst.