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Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches
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System für Arzneimittelwirkstoffe. Derartige Systeme dienen der kontinuierlichen,
dosierten Einbringung von Arzneimittelwirkstoffen, insbesondere von Nitroglycerin,
in den Blutkreislauf.
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Im Stand der Technik sind verschiedene Typen derartiger Systeme bekannt.
Sie besitzen im allgemeinen als Kernstück ein den Wirkstoff enthaltendes mikroporöses
Kunststoffreservoir. Dieses kann auf der der Haut zugewandten Seite mit einer mikroporösen
Membran abgedeckt sein, deren Durchlässigkeit für den Wirkstoff geringer ist als
diejenige des Reservoirs und die demgemäß als Steuermembran zur Wirkstoffdosierung
dient. Bei einem weiteren bekannten Systemtyp befindet sich der Wirkstoff in porösen
Mikrokapseln, die in ein druckempfindliches Klebmittel eingebracht sind und in unmittelbaren
Kontakt mit der Haut gebracht werden. Ferner sind Systeme zur transdermalen Applikation
von Arzneimittelwirkstoffen bekannt, bei denen der Wirkstoff aus der Kunststoffmatrix
durch eine Übertragungsschicht, in der der Wirkstoff eine bestimmte Sättigungslöslichkeit
besitzt, auf die Haut aufgebracht wird. In diesem Fall wird die Wirkstoffdosierung
durch die Sättigungslöslichkeit des Wirkstoffes in der Übertragungsschicht reguliert.
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Demgegenüber wird erfindungsgemäß ein System zur transdermalen Applikation
von Arzneimitteln aus einer auf eine Schutzfolie aufgebrachten, den Wirkstoff und
ein Überträgermedium enthaltenden polymeren Matrix und ggf. einer Abziehschutzfolie
vorgeschlagen, welches dadurch gekenn-
zeichnet ist, daß die polymere
Matrix aus Gelatine besteht und den Wirkstoff aufglebracht auf einen festen, feinteiligen
Träger mit großer Teilchenoberfläche enthält.
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Das erfindungsgemäße transdermaltherapeutische System eignet sich
zur Applikation einer Vielzahl von Wirkstoffen (z.B. ätherische Öle, deren Wirkstoffe
oder Fraktionen von ätherischen Ölen wie beispielsweise Myrtol oder Cineol), insbesondere
solchen Wirkstoffen, die bei oraler Verabreichung in der Leber in großem Ausmaß
abgebaut werden und somit im Blutkreislauf nur beschränkt zur Verfügung stehen.
Ohne diesen Sachverhalt aus den Augen zu verlieren und ohne den Schutzumfang beschränken
zu wollen, soll die Erfindung der Einfachheit halber im folgenden anhand des besonders
geeigneten Wirkstoffes Nitroglycerin beschrieben werden.
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Grundlage des erfindungsgemäßen Systems ist die polymere Matrix aus
hochmolekularer Gelatine, die den Wirkstoff und ein Überträgermedium für diesen
Wirkstoff enthält und auf eine Schutzfolie aufgebracht ist. Die Schutzfolie soll
die den Wirkstoff enthaltende Matrix sowohl vor äußeren Einwirkungen schützen als
auch nach Innen die Stabilität des Systems bzw. des Wirkstoffes im System gewährleisten.
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Insbesondere ist hier zu erwähnten, daß die Schutzfolie den Schutz
gegen Wasser von außen gewährleisten muß. Für diesen Zweck sind dünne Aluminiumfolien
ganz besonders geeignet. Aber auch andere Materialien wie beispielsweise Polyethylenfolie,
Teflonfolie oder Folien aus anderen synthetischen Polymeren, die für Feuchtigkeit
und die Pflasterbestandteile weitgehend undurchlässig sind, können verwendet werden.
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Die Verwendung von hochmolekularer Gelatine als Matrix zur Aufnahme
des auf den Träger aufgebrachten Wirkstoffs
und des Überträgermediums
hat den Vorteil, daß Gelatine besonders hautfreundlich ist. Außerdem ist Nitroglycerin
in Gelatine frei beweglich, d.h. Nitroglycerin wird von den Gelatinemolekülen nicht
festgehalten.
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Als Nitroglycerinreservoir dient auf einen festen, feinteiligen Träger
aufgebrachtes Nitroglycerin. Als Träger eignen sich besonders Feststoffe mit großer
Oberfläche.
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Zu nennen sind hier insbesondere feinteilige Kieselsäuren, wie sie
beispielsweise unter der Bezeichnung AEROSIL im Handel sind. Geeignete Kieselsäureprodukte
besitzen in 2 der Regel eine BET-Oberfläche von 100 bis 600 m /g, wie 2 beispielsweise
300 m2/g (AEROSIL 300). Es können aber auch andere feste Träger verwendet werden.
Als solche kommen mikrokristalline Cellulose und Metalloxide wie insbesondere Titandioxid
in Betracht.
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Die Gelatinematrix enthält ferner ein Überträgermedium für den Wirkstoff,
welches dazu dient, den Wirkstoff in konstanten Konzentrationen zur Resorption an
die Haut zu liefern. Die Konzentration des Wirkstoffs im Überträgermedium wird einerseits
von der Löslichkeit des Wirkstoffs im Überträgermedium und andererseits vom Verteilungsgleichgewicht
des Wirkstoffs zwischen festem Träger und Überträgermedium bestimmt. Grundsätzlich
kann also das Einhalten von konstanten Konzentrationen im Überträgermedium durch
zwei unterschiedliche Mechanismen erfolgen: 1. Der Wirkstoff liegt in gesättigter
Form vor oder 2. der Wirkstoff steht im Verteilungsgleichgewicht mit dem festen
Träger.
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Je größer die Oberfläche des festen Trägers ist, umso schneller erfolgt
die Gleichgewichtseinstellung und umso konstanter ist demgemäß die Dosierung des
Wirkstoffs.
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Als Überträgermedien eignen sich Mischungen aus Wasser, Glycerin und
1,2- oder 1,3- Propylenglykol. Es können aber auch andere Mischungen verwendet werden.
So kann beispielsweise Propylenglykol durch unterschiedliche Polyethylenglykol-Typen
ersetzt werden.
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Wenn das erfindungsgemäße System in Form eines Pflasters hergestellt
wird, sind auf der der Haut zugewandten Seite die Gelatinematrix sowie ggf. überstehende
Bereiche der Schutzfolie mit einem Haftmittel zur Befestigung des Pflasters auf
der Haut versehen. Häufig genügt es auch, wenn nur der Randbereich des Pflasters,
also beispielsweise die überstehenden Bereiche der Schutzfolie mit einem Haftmittel
versehen sind.
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Als Haftmittel können praktisch alle für Pflaster bekannten Kleber
verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie den Transport des Wirkstoffes aus der Gelatinematrix
an die Haut nicht ungebührlich behindern. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung
von Gelatineleim als Haftmittel, da beim Aufbringen von niedermolekularer Gelatine
auf die hochmolekulare Gelatinematrix kein Bruch durch den Einsatz anderer Materialien
auftritt. Hierdurch wird erreicht, daß zwischen Matrix und Haftmittel kein Diffusionsgefälle
und somit keine Anreicherung von Wirkstoffmolekülen in Haftmittel auftritt. Dies
bedeutet in der Praxis, daß das Anfluten der Wirkstoffmoleküle beim Patienten langsam
und unter sicherer Vermeidung hoher Plasmakonzentrationsspitzen des Wirkstoffs geschieht.
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In einer bevorzugten Ausführungsform befindet sich auf der der Haut
zugewandten Seite der polymeren Matrix zusätzlich ein dünner Film aus einer lipophilen
Substanz (wie z.B. Paraffin perliquidum, Miglyol, Silikonöl usw.).
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Dieser Film, der beim Patienten im direkten Kontakt mit
der
Haut steht, dient zweierlei Zwecken. Er ermöglicht das leichte Entfernen des Systems,
insbesondere wenn es in Form eines Pflasters vorliegt, von der Haut und er hat eine
zusätzliche Wirkstoffsteuerfunktion. So kann er beispielsweise die für einen schnellen
Wirkungseintritt notwendige Initialdosis an Wirkstoff enthalten. Wenn das erfindungsgemäße
System in Form eines Pflasters vorliegt, befindet sich der dünne Film aus der lipophilen
Substanz im Zentrum der der Haut zugewandten Seite, während sich das Haftmittel
außen um diesen Film herum (s. oben: Randbereich des Pflasters) befindet. Wenn allerdings
als Haftmittel Gelatineleim verwendet wird, kann sich die Haftmittelschicht auch
über die ganze der Haut zugewandten Seite der polymeren Matrix erstrecken. Der dünne
Film aus einer lipophilen Substanz befindet sich dann auf der Haftmittelschicht
und zwar auf der der Haut zugewandten Seite der Haftmittelschicht, wobei die Randbereiche
des Pflasters nicht mit diesem dünnen Film aus der lipophilen Substanz bedeckt sein
müssen.
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Das System kann zusätzlich zum Schutz gegen äußere Einflüsse im Zeitraum
vor der Verwendung auf der gegebenenfalls klebenden (s. oben), der Haut zugewandten
Seite mit einer Abziehschutzfolie versehen sein. Hierfür können alle bekannten Abziehschutzfolien
verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie nicht in eine unerwünschte Wechselwirkung
mit den übrigen Systembestandteilen treten. Wenn die Schutzfolie aus Aluminium besteht,
ist es besonders vorteilhaft, auch für die Abziehschutzfolie eine Aluminiumfolie
zu verwenden, da diese dann miteinander verschweißt werden können. Von besonderer
Bedeutung ist nämlich, daß das Pflasterinnere wasserdampfdicht verschlossen ist.
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Die Herstellung des erfindungsgemäßen Systems kann beispielsweise
in der Weise erfolgen, daß man zunächst die
als Matrix dienende
Gelatine mit Wasser kocht, dann den Träger mit dem aufgebrachten Wirkstoff und das
Lösungsmittelgemisch zugibt, die erhaltene Masse ausgießt und trocknet. Gewünschtenfalls
kann der dünne Film aus einer lipophilen Substanz jetzt oder später (s. unten) aufgebracht
werden. Die so erhaltene Gelatineschicht wird in der gewunschten Größe zugeschnitten
und auf Aluminiumfolie aufgebracht. Danach werden das Haftmittel und/oder der dünne
Film aus lipophiler Substanz und ggf. die Abziehschutzfolie aufgebracht. Es ist
auch möglich, daß der Wirkstoff in die Gelatinematrix in Form einer Lösung im Überträgermedium
eingebracht wird. Selbstverständlich kann diese letztere Variante auch mit der zuerst
genannten Variante kombiniert werden. Weitere Herstellungsvarianten liegen für den
Fachmann auf der Hand.
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Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System wird den Patienten
so angelegt, daß ein guter Kontakt mit der Haut des Patienten sichergestellt ist.
Dies kann beispielsweise in der Weise erfolgen, daß das erfindungsgemäße System
mit einem normalen Heftpflaster oder einem Verband fixiert wird. Unter praktischen
Gesichtspunkten, insbesondere wenn der Patient das erfindungsgemäße System selbst
anwendet, ist es natürlich besonders vorteilhaft, wenn das erfindungsgemäße System
in Form eines Pflasters vorliegt, das dann nur an der gewünschten Stelle auf der
Haut des Patienten aufgebracht werden muß und durch das vorhandene Haftmittel selbst
klebt.
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Die Erfindung wird nachfolgend anhand eines Beispiels für die Herstellung
eines Systems zur transdermalen Applikation von Nitroglycerin näher erläutert.
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Beispiel Es wurde eine Verreibung aus 5 mg Nitroglycerin und 45 mg
AEROSIL 300 V hergestellt. Weiterhin wurde eine Lösung von 10 mg Nitroglycerin in
390 mg einer Mischung aus 80°ó 1,2-Propylenglykol und 20°ó Wasser hergestellt. 400
mg Gelatine wurden mit Wasser gekocht. Dann wurden die hergestellte Verreibung und
die Nitroglycerinlösung in dem angegebenen Lös-gsmittelgemisch unter gleichmäßigem
Rühren zugegeben. Nach- erfolgter guter Durchmischung wurde die so erhaltene Masse
zu einer l,Smm dicken Schicht ausgegossen und anschließend getrocknet. Die getrocknete
Schicht wurde dann auf Aluminiumfolie aufgebracht.
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Das so hergestellte transdermale therapeutische System wurde für Tierversuche
an Schweinen eingesetzt, wobei eine gute und gleichmäßige Abgabe des Nitroglycerins
festgestellt wurde. Die Befestigung erfolgte mit Heftpflaster.