DE3318130A1

DE3318130A1 - Fisch- und schaltier-abbauprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und fisch- und schaltier-abbauprodukte enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3318130A1
Application number: DE19833318130
Authority: DE
Inventors: Mitsunori Karatsu Saga Iwamoto; Takashi Takasaki
Original assignee: Nihon Bussan KK
Current assignee: Nihon Bussan KK
Priority date: 1983-03-04
Filing date: 1983-05-18
Publication date: 1984-09-06
Also published as: GB2136002A; DK158495C; FR2541897A1; DK217583A; SU1308183A3; US4584197A; GB2136002B; DE3318130C2; JPS59161319A; KR840008589A; DK158495B; KR860002095B1; DK217583D0; JPH0114885B2; FR2541897B1; GB8313358D0

Description

Fisch- und Schaltier-Abbauprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und Fisch- und Schaltier-Abbauprodukte enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft Fisch- und/oder Schaltier-Abbauprodukte mit pharmazeutischer Wirkung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, welche die so hergestellten Fisch- und/oder Schaltier-Abbauprodukte enthalten.

5" Die Erfindung bezieht sich speziell auf ein Verfahren zur Herstellung von Fisch- und/oder Schaltier-Abbauprodukten, welche Ernährungs-ausgleichende Funktion, Antiulcus-Wirkung, insulinartige Wirkung, antilipämische Wirkung und Heilwirkung gegenüber Rheumatismus und Arthritis besitzen, und bezieht 'sich darüber hinaus auf Arzneimittel, welche die mit Hilfe dieses Verfahrens hergestellten Fisch- und Schaltier-Äbbauprodukte enthalten.

Eines der bekannten Verfahren zur Herstellung von Produkten (Extrakten) aus Fischfleisch ist in der japanischen Patent-Veröffentlichung 31935/1978 beschrieben. Bei diesem Verfahren werden rohe Fische, die keiner Vorbehandlung, wie dem Schneiden oder Zerkleinern zur Bildung eines Breies, unterworfen worden sind, auf eine Tem-

peratur von nicht unter 6O⁰C erwärmt/ wonach sie mit Hilfe einer alkalibeständigen Proteinase bei 50 bis 6O⁰C und bei einem pH-Wert von 9 bis 10 zersetzt werden, und schließlich werden die Zersetzungsprodukte mit Hilfe einer anderen, säurebeständigen Proteinase weiter zersetzt, nachdem der pH-Wert auf pH 5 bis 6 eingestellt worden ist. Dieses bekannte Verfahren besitzt jedoch den Nachteil, daß der pH-Wert des Ausgangsmaterials durch Zugabe einer Natriumionen abgebenden Verbindung, wie Natriumcarbonat, auf pH 9 bis 10 eingestellt werden muß, um die alkalibeständige Proteinase zu aktivieren, was im Hinblick auf die Nahrungsmittelhygiene unerwünscht ist. Außerdem .umfaßt dieses bekannte Verfahren mühsame und schwierige Verfahrensschritte der pH-Einstellung, da das Reaktionsprodukt vor der Zugabe der säurebeständigen Proteinase auf einen pH-Wert von 5 bis 6 eingestellt werden muß. Ein weiterer Nachteil dieses bekannten Verfahrens liegt darin, daß die alkalibeständige Proteinase nicht vollständig desaktiviert wird und daher weiter wirksam ist, nachdem die säurebeständige Proteinase .

20 zugesetzt worden ist, so daß es schwierig wird, einen

Extrakt herzustellen, der nur die Peptid-Aminosäuren mit Molekulargewichten von im wesentlichen weniger als 3000 und freie Aminosäuren enthält.

Es ist daher die hauptsächliche Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Fisch- und/oder Schaltier-Abbauprodukten mit pharmazeutischen Wirkungen zur Verfügung zu stellen, die überwiegend aus Polypeptiden in der Form von Peptid-Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von jeweils im wesentlichen weniger als 3000 und freien Aminosäuren bestehen, und Arzneimittel verfügbar zu machen, welche die so hergestellten Fisch- und/oder Schaltier-Abbauprodukten enthalten.

Weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von Fisch- und/oder Schaltier-Abbauprodukten zu schaffen, bei dem der schwierige Verfahrensschritt der pH-Einstellung ausgeschaltet ist, und Arzneimittel, welche die so hergestellten Fisch- und/oder Schaltier-Abbauprodukte enthalten, verfügbar zu machen.

Mit Hilfe der Erfindung soll ein Verfahren zur Herstellung von Fisch- und/oder Schaltier-Abbauprodukten geschaffen werden,

welche die Ernährung ausgleichende Funktion haben, und

10 es soll ein Arzneimittel zur Verbesserung der Ernährung

geschaffen werden, das die so. hergestellten Fisch- und/oder Schaltier-Abbauprodukte (nachstehend auch als "Extrakte" bezeichnet) enthält.

Weitere Aufgabe der "Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von Fisch- und/oder Schaltier-Extrakten mit Anti-

15· ulcus-Wirkung zu schaffen, und ein Arzneimittel zur Behandlung von Ulcus zu schaffen, das die so hergestellten Fisch- und/ oder Schaltier-Extrakte enthält. .

Erfindungsgemäß soll ein Verfahren zur Herstellung von Fisch- und/oder Schaltier-Extrakten mit insulinartiger Funktion sowie ein Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes zur Verfügung gestellt werden, das die so hergestellten Fisch- und/oder Schaltier-Extrakte enthält.

Es ist außerdem Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Fisch- und/oder Schaltier-Extrakten mit anti 1 ipämis eher Funktion sowie ein Arzneimitte-l zur Verminderung des Cholesterin-Blutspiegels zur Verfügung zu stellen, das die so hergestellten Fisch- und/oder Schaltier-Extrakte enthält.

Es ist außerdem Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Fisch- und/oder Schaltier-Extrakten, die Wirksamkeit zur Heilung von Rheumatismus und Arthritis besitzen, sowie ein Arzneimittel gegen Rheumatismus und Arthritis zur Verfügung zu stellen, das die so hergestellten Fisch- und/oder Schaltier-Extrakte enthält.

Die vorstehende und andere Aufgaben sowie der Gegenstand der Erfindung sind aus der nachstehenden ausführlicheren Beschreibung ersichtlich.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Fisch- und/oder Schaltier-Abbauprodukten mit pharmazeutischen Wirkungen. Dieses Verfahren ist durch die folgenden Verfahrensstufen gekennzeichnet :
Erhitzen von unzerkleinertem rohem Fisch und/oder Schaltieren auf eine Temperatur von nicht weniger als 75°C, um die in dem rohen Fisch und/oder den rohen Schaltieren enthaltenen Autolyse-Enzyme vollständig zu desaktivieren und gleichzeitig ■ " den Fischgeruch zu entfernen, ' Zugabe einer durch Bacillus subtilis erzeugten Proteinase zu dem Fisch und/oder den Schaltieren bei einer Temperatur^ von 50 bis 6O°C und bei einem pH-Wert von 6,0 bis 7,0,. um die in dem Fisch und/oder den Schaltieren enthaltenen Proteine bis zur Stufe der Proteosen abzubauen, Erhöhen der Temperatur auf einen Wert von nicht weniger als 75⁰C₇ um die von Bacillus subtilis stammende Proteinase vollständig zu desaktivieren,

Zugabe einer aus Koji-Schimmel stammenden Proteinase zu den von dem Fisch und/oder den Schaltieren abgeleiteten Proteosen bei einer Temperatur von 40 bis 50⁰C und einem

30 pH-Wert von 6,0 bis 7,0 und

Halten des Gemisches bei dieser Temperatur während 1 bis 3 Stunden bis zum Abbau der Proteosen zu.Peptid-Aminosäuren

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mit einem Molekulargewicht von im wesentlichen weniger als 3000 und freien Aminosäuren,

Erhöhen der Temperatur auf einen Wert von nicht weniger als 75°C, um die durch Koji-Schimmel produzierte Pro-· teinase vollständig zu desaktivieren, und Abtrennen und anschließendes Konzentrieren der gebildeten Abbauprodukte.

Gegenstand der Erfindung sind außerdem verschiedene Arzneimittel, welche die mit Hilfe des vorstehend erläuterten Verfahrens hergestellten Fisch- und/oder Schaltier-Abbauprodukte enthalten und verschiedene pharmazeutische Wirkungen besitzen.

Die Erfindung wird nachstehend ausführlicher erläutert.

Als Grundlage der Erfindung wurde ein Verfahren zur Herstel-

15 lung von Fisch- und/oder Schaltier-Abbauprodukten

(auch als Fisch- und/oder Schaltier-Extrakte bezeichnet) untersucht, bei dem zahlreiche verschiedene Arten von Fisch und/oder Schaltieren bei einem pH-Wert von 6,0 bis 7,0 und einer Temperatur von 50 bis 60°C unter der Einwir-.

kung einer von Bacillus subtilis produzierten Proteinase abgebaut werden, die aus Bacillus subtilis stammende Proteinase vollständig desaktiviert wird und danach die von dem Fisch und/oder den' Schaltieren abgeleiteten Produkte durch die Einwirkung einer von einem Koji-Schimmel pro-

25 duzierten Proteinase bei einem pH-Wert von 6,0 bis 7,0

und einer Temperatur von 40 bis 50°C während 1 bis 3 Stunden abgebaut werden. Dabei wurde gefunden, daß als-Produkt dieses Verfahrens Fisch- und/oder Schaltier-Abbauprodukte erhalten werden können, die überwiegend aus Peptid-Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von im wesentlichen weniger als 3000 und freien Aminosäuren bestehen, und daß die mit Hilfe des vorstehend erläuterten Verfahrens hergestellten Fisch- und/oder Schaltier-Abbauprodukte verschiedene

• * ν

pharmazeutische Wirkungen haben, da die gesamten Körper der Fische und/oder Schaltiere einschließlich der inneren Organe mit Hilfe des Verfahrens abgebaut werden. Es wurde außerdem gefunden, daß die mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens hergestellten Fisch- und/oder Schaltier-Abbauprodukte, welche die vorstehend angegebene spezielle Peptid- und Aminosäure-Zusammensetzung haben, d.h. Produkte, die von den in den rohen Fischen und/oder Schaltieren enthaltenen Proteinen als Zersetzungsprodukte abgeleitet sind und die eine Zusammensetzung im wesentlichen aus Peptid-Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von im wesentlichen weniger als 3000 und freien Aminosäuren haben, eine· Ernährungs-Ausgleichsfunktion, Antiulcus-Wirkung, insulinartige Wirkung, antilipämische Wirkung und eine Heilwirkung ge-

15 gegenüber Rheumatismus und Arthritis besitzen.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die vollständi-gen Körper von rohen Fischen und/oder Schaltieren,'wie Saurus (saurel), Makrele, Sardine, Hechtmakrele, Thunfisch, Atkamakrele, Kabeljau, Sepie, Octopus, Krevette,.

Garnele, Auster, Corbicula, Kurzhals-Meeresmuschel (shortnecked clam), hartschalige Muschel bzw. Miesmuschel (hardshelled mussei), Spezies von Archenmuschel und Meeresmuschel, ohne sie irgendeiner Vorbehandlung, wie dem Schneiden oder Mahlen zur Bildung eines Breies, zu unterwerfen, in ein Reaktionsgefäß gegeben. Ausgangsmaterialien mit großen Abmessungen können geschnitten werden, um sie auf. eine geeignete Abmessung zu bringen. Unmitte'lbar nach dem Einfüllen in das Reaktionsgefäß wird die Temperatur der eingesetzten Fische und/oder Schaltiere auf einen Wert von nicht weniger als 75⁰C, vorzugsweise nicht weniger als 80°C, erhöht, um die in den rohen Fischen und/oder Schaltieren enthaltenen Autolyseenzyme zu desaktivieren und gleichzeitig den Fischgeruch oder den von den Autolysepro-

dukten abgegebenen störenden Geruch zu entfernen.' Der Inhalt des Reaktionsgefässes kann im allgemeinen während etwa 10 Minuten bis etwa 1 Stunde bei der erhöhten Temperatur gehalten werden, um die Autolys.eenzyme zu desaktivieren. Bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren des Standes der Technik beträgt die niedrigste Temperatur zur Desaktivierung der Autolyseenzyme 60⁰C. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung von Fisch- und/oder Schaltier-Abbauprodukten mit pharmazeutischen Wirkungen sollte jedoch die niedrigste Temperatur zur Desaktivierung der Autolyse-Enzyme nicht weniger als 75⁰C betragen, um den fischartigen Geruch oder den schlechten Geruch vollständig zu beseitigen.

Dann werden die in den Fischen und/oder Schaltieren enthaltenen Proteine bei einer Temperatur von 50 bis 60°C und einem pH-Wert von 6,0 bis 7,0, vorzugsweise 6,0 bis 6,5, durch Zugabe- einer von.Bacillus subtilis gebildeten Proteinase bis zur Stufe der Proteosen abgebaut·. Ein bevorzugtes Enzym zur Anwendung in dieser Stufe ist ein im Fischgewebe lösliches Enzym, das in .Japan durch Kinki Yakuruto . ■ Manufacturing Co., Ltd. hergestellt und von Yakuruto Biochemistry Co./ Ltd. unter der Warenbezeichnung "AROAZE AP-10" vertrieben wird. Dieses Enzym wird in den nachstehenden Beispielen angewendet.

Die Dauer dieser Zersetzungsstufe ist nicht kritisch und liegt -im allgemeinen im Bereich von 1 bis 3 Stunden, vorzugsweise 1,5 bis 2 Stunden. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren is't keine Einstellung des pH-Werts erforderlich, da diese Zersetzungsstufe bei einem pH-Wert von 6,0 bis 7,0, d.h. im neutralen oder schwach sauren Bereich, durchgeführt wird, und erfindungsgemäß tritt keine beträchtliche Quellung des Muskelfleisches der rohen Fische und/oder Schaltiere und deren Abtrennung von den Knochen auf, im Gegensatz zu

— Ig —

dem bekannten Verfahren, bei dem die erste Abbaustufe in einem alkalischen pH-Bereich durchgeführt wird. Durch Fortsetzung des Abbaus in dem in den Ansprüchen definierten pH-Bereich, d.h. bei einem pH-Wert von 6,0 bis 7,0, werden die Proteine vollständig bis zur Stufe der Proteosen zersetzt, ohne daß niedermolekulare Peptide (Peptid-Aminosäuren) und freie Aminosäuren gebildet werden. Es ist wesentlich, daß in dieser Stufe die Proteine vollständig bis zur Stufe der Proteosen zersetzt werden, um ein Gemisch zu erhalten, das hauptsächlich aus Proteosen besteht, die sich gut zum weiteren enzymatischen Abbau in der nachfolgenden Verfahrensstufe eignen.

Dann wird die Temperatur des Inhalts des Reaktionsgefässes mindestens auf 75⁰C, vorzugsweise auf eine Temperatur von nicht weniger als 80°C, erhöht. Während dieser Stufe, in der der Inhalt des Reaktionsgefässes bei der erhöhten Temperatur gehalten wird, wird die von Bacillus subtilis gebildete Proteinase, die in der vorhergehenden Abbaustufe

• verwendet worden ist, vollständig desaktiviert.- Zu diesem Zweck wird der Inhalt des Reaktionsgefässes im allgemeinen während 10 Minuten bis 1 Stunde, vorzugsweise 15 bis 30 Minuten, bei der Desaktivierungstemperatur gehalten. Wenn diese Desaktivierungsstufe ausgelassen wird, setzt die

• in der vorhergehenden Abbaustufe verwendete Proteinase

ihre Einwirkung auf den Gefäßinhalt während der nachfolgenden enzymatischen Abbaustufe fort, wodurch das Verfahren, zur Herstellung von Fisch- und/oder Schaltier-Abbauprodukten, die eine spezifische Zusammensetzung ari Aminosäuren aufweisen und verschiedene pharmazeutische Wirkungen entfalten, versagt und die erfindungsgemäßen Aufgaben nicht gelöst werden können..

Die nachfolgende Verfahrensstufe in dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die enzymatische Zersetzungsstufe bzw. enzy-

JS -

matische Abbaustufe, die bei einer Temperatur von 40 bis 5O°C und bei einem pH-Wert von 6,0 bis 7,0 unter Zugabe einer von Koji-Schimmel gebildeten Proteinase durchgeführt wird. Dabei ist es nicht erforderlich, den pH-Wert des Inhalts des Reaktionsgefässes vor Durchführung dieser Stufe einzustellen. Ein besonders gut geeignetes Enzym zur Anwendung in dieser Stufe wird in Japan von Kinki Yakuruto Manufacturing Co., Ltd. hergestellt und von Yakuruto Biochemistry Co., Ltd. unter der Handelsbezeichnung "PUNCHDAZE" vertrieben. Da die von Bacillus subtilis gebildete Proteinase vor dieser Stufe vollständig desaktiviert worden ist, wirkt nur die von Koji-Schimmel stammende Proteinase auf die in der vorhergehenden Abbaustufe gebildeten Pröteosen ein und zersetzt diese zu Peptid-Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von im wesentlichen weniger als 3000 und zu freien Aminosäuren. Die Dauer dieser Abbaustufe liegt im Bereich.von 1 bis'3 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden. Da die Abbaustufe unter gemäßigteren Bedingungen als bei dem bekannten. Verfahren, d.h.- bei einer niedrigeren Temperatur· und innerhalb eines schwach sauren oder neutralen pH-Bereiches durchgeführt wird, kann erfindungsgemäß . die angestrebte spezielle Zusammensetzung an Aminosäuren erhalten werden. Wenn die Dauer dieser Zersetzungsstufe weniger als 1 Stunde beträgt, bleiben Anteile der Proteosen zurück, wodurch die angestrebte spezielle Zusammensetzung an Aminosäuren nicht erhalten werden kann. Wenn im Gegenteil die Dauer dieser Abbaustufe 3 Stunden.überschreitet_t werden die pharmazeutischen Wirkungen des erhaltenen Produkts beeinträchtigt.

Unmittelbar nach der Zersetzungsstufe wird die Temperatur des Inhalts des Reaktionsgefässes auf einen Wert von nicht weniger als 75°C, vorzugsweise nicht weniger als 80°C, erhöht, um die aus Koji-Schimmel stammende Proteinase voll-

ständig zu desaktivieren. Dadurch wird die weitere Einwirkung der Proteinase, welche eine Zerstörung des Produkts verursachen würde, verhindert und vermieden, daß die pharmazeutischen Wirkungen des Produkts vermindert werden.

Die Abbauprodukte werden dann mit Hilfe von üblichen Methoden unter Verwendung von Zentrifugalabscheidern oder von anderen bekannten Vorrichtungen in eine Fisch- und/oder Schaltier-Extraktschicht (die Abbauprodukte enthaltende . Schicht), eine ölschicht und einen Rückstand, der Knochenstücke und unzersetzte Materialien enthält, getrennt. Der Fisch- und/oder Schaltier-Extrakt kann dann filtriert und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht mehr als 60°C konzentriert werden.

Die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Fisch- und/oder Schaltier-Abbauprodukte enthalten zahlreiche Peptid-Aminosäuren und freie Aminosäuren, einschließlich ' Glutaminsäure, Asparaginsäure, Lysin, Arginin, Glycin, Alanin, Leucin, Prolin, Histidin, Phenylalanin, Serin etc. und bestehen hauptsächlich aus Peptiden mit einem Molekulargewicht von im wesentlichen weniger als 3000. Erfindungsgemäß können Fisch- und/oder Schaltier-Extrakte hergestellt werden, die etwa 30 Gew.-% Wasser, mehr als 50 Gew.-%, beispielsweise etwa 60 Gew.-%, rohe Proteine und nicht mehr als 1 Gew.-% rohe Fette enthalten, und die mit Hilfe des erfindungsgemäßen .Verfahrens hergestellten, Abbauprodukte enthaltende Extrakte haben verschiedene pharmazeutische Wirkungen, die.nachstehend-ausführlicher in den Beispielen beschrieben werden.

Nachstehend werden die beigefügten Zeichnungen beschrieben :

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Fig. 1 ist eine Photographie, welche die Lunge eines jungen Mastschweines, dem ein mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellter Makrelenextrakt verabreicht wurde, und die Lunge eines Vergleichs-Mastschweines zeigt, dem dieser Extrakt nicht verabreicht wurde.

Fig. 2 ist eine Photographie, die das Herz eines jungen Mastschweines, dem ein erfindungsgemäß hergestellter Makrelenextrakt verabreicht wurde, und das Herz eines jungen Vergleichs-Mastschweines zeigt, dem dieser Extrakt nicht verabreicht wurde.

". . Fig. 3 ist eine Photographie, welche die Leber eines jungen Mastschweines, dem der mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellte Makrelenexträkt verabreicht wurde und zum Vergleich die Leber eines jungen Mastschweines■zeigt, dem dieser Extrakt nicht verabreicht wurde. ' ■ · ■

Fig. 4 ist eine Photographie, die einen Schnitt durch: die in Fig. 3 gezeigte Leber des Vergleichs-Mastschweines zeigt.

20 Fig. 5 ist eine Photographie"des Magens einer

Ratte, der der mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellte Makrelenextrakt verabreicht wurde und von Mägen von Kontroll-Ratten, denen der Extrakt nicht verabreicht worden ist.

Fig. 6 ist eine graphische Darstellung, welche die insulinartige Wirkung des mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Makrelenextrakts zeigt. In dieser graphischen Darstellung ist die Menge der aus Fettzellen frei-

gesetzten freien Fettsäuren gezeigt.

Fig. 7 ist eine graphische Darstellung/ welche die durch Ödeme verursachte prozentuale Schwellung bei Ratten , denen der mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellte Makrelenextrakt verabreicht wurde, und bei Ratten zeigt, denen dieser Extrakt nicht verabreicht worden ist.

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen beschrieben. In diesen Beispielen bedeuten die Prozentangaben Gewichtsprozent, wenn nichts anderes angegeben ist.

Beispiel 1

4 Tonnen Makrelen in Form der ganzen Fischkörper (in den Tabellen.und Figuren auch als "Saba" bezeichnet) wurden ohne Durchführung· jeglicher Vorbehandlung zusammen mit 4 Tonnen Wasser in ein mit Rührer versehenes Reaktionsgefäß gegeben-und der Gefäßinhalt wurde auf 8O°C erhitzt. Nach 15 Minuten wurde die Temperatur des Gefäßinhalts auf 55⁰C vermindert und es wurden 4 kg einer von Bacillus subtilis gebildeten Proteinase zugesetzt und das Gemisch wurde der Reaktion bei einem pH-Wert von 6,2 während 1,5 Stunden überlassen. Danach wurde die Temperatur des Gefäßinhalts auf 80⁰C erhöht und diese Temperatur wurde 15 Mi,-nuten aufrechterhalten, wonach auf 45°C gekühlt wurde.

Dann wurden 2 kg einer von Koji-Schimmel stammenden Protei nase zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, wobei die Reaktion des Gefäßinhalts bei pH 6,5 durchgeführt wurde.

Der Gefäßinhalt wurde dann erneut auf 80°C erhitzt, um die

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Proteinase 'zu desaktivieren. Das Reaktionsprodukt wurde mit Hilfe einer üblichen Methode unter Verwendung eines Zentrifugalabscheiders in eine Extraktschicht, eine ölschicht und einen Rückstand, der Knochenstücke und nichtumgesetzte Materialien enthielt, getrennt. Die Extraktschicht wurde filtriert und unter vermindertem Druck bei 60°C konzentriert, wobei ein Makrelen-Extrakt bzw· Saba-Extrakt erhalten wurde.

Die Analyse des Makrelen-Extraktes zeigte, daß er 35,4 % Wasser, 57,4 % rohe Proteine, 0,4 % rohe Fette, 0,5 % Kohlenhydrate enthielt und einen Aschegehalt von 6,3 % aufwies. Der Brennwert betrug 940,5 J/g (235 cal/g). Die chromatographische Analyse dieses Produkts zeigte, daß die Molekulargewichtsverteilung 3 Maxima bei 2500, 1300 und 760 hatte, was anzeigte,, daß die Molekulargewichteder Aminosäure-Komponenten im wesentlichen weniger als 3000 betrugen. Die Zusammensetzung des Materials an gebundenen Aminosäuren und freien Aminosäuren ist in Tabelle 1 gezeigt. ... · · ·

	30 2)	3,40	freie Aminosäuren	in dem Ma-
TABELLE 1	. 4,37
Gebundene loaino säur en und	2,76	Alanin :	3,62
terial igA<	.V i,44	Glycin :	4,37
Arginin : ·	1,27	Prolin :	2,53
Lysin :	3,31	Glutaminsäure :	7,46
Histidin : .·	1,70	Serin :	2,24
Pheny IaIaAiSJf	1,23	Threonin :	2,14
Tyrosin :	2,38	Asparaginsäure :	4,43
Leucin :		Tryptophan :	0,31
Isoleucin :	Cystein :	0,27
Methionin :
Valin ·:

Beispiel 2
Ausgleichende_Wirkun2_auf_die_Ernährun2

Der in Beispiel 1 hergestellte Makrelenextrakt wurde mit Wasser auf das 30-fache verdünnt und TO ml des verdünnten Extrakts wurden täglich nach der Entwöhnungsperiode an junge Mastschweine verabreicht, indem der Extrakt in das Futter eingemischt wurde- Nach 6-monatiger Fütterung wurden die Mastschweine geschlachtet und mit anderen Mastschweinen verglichen, denen der Extrakt nicht verabreicht worden war.

Die Ergebnisse der anatomischen Bewertung sind in Tabelle 2 aufgeführt.

• . TABELLE 2 ■ '

■ · Die Lunge hat eine klare Farbe und ist

_T frei von Krankheitsherden und somit bes-

Lunge · . - . .

ser als bei.den anderen Mastschweinen, denen der Extrakt nicht verabreicht wurde (Anmerkung 1).

Besser als bei den anderen Mastschweinen

J₁ (denen der Extrakt nicht verabreicht wur

de) mit Außenwänden ohne anhaftendes Fett (Anmerkung 2).

Die Leber der mit dem Extrakt behandelten Mastschweine zeigte keine Krankheitsherde oder fehlende Teile und hatte eine gute

braune Farbe (Anmerkung 3)

Dickdarm

und Dünndarm

Die Därme der mit dem Extrakt behandelten Mastschweine waren nur wenig mit Fett umgeben.

10

Das Fleisch der mit dem Extrakt behandelten

_κ·. , Mastschweine war wohlgeformt und kräftig

und massig und zeigte angemessenem Fettansatz. Das Fleisch der mit dem Extrakt behandelten Mastschweine war fest und hatte gute Textur und Farbe und das Fett hatte ebenfalls eine gute Farbe.

Im Vergleich mit normalen Mastschweinen , (denen der Extrakt nicht verabreicht worden war) wurden deutliche Unterschiede insofern beobachtet, als.die an den Organen haftende Menge an Fett vermindert war und keine erkrankten oder fehlenden Stellen beobachtet wurden.

Anmerkung 1

20

Die Lunge der Mastschweine ist in den Photographien in Fig. 1 gezeigt. Darin zeigt A die Lunge eines Mastschweines, dem der erfindungsgemäße-. Makrelenextrakt verabreicht worden war, und B die Lunge eines Mastschweines, das nicht mit dem Extrakt behandelt worden war. Wie gezeigt, besitzt A eine klare Farbe und ist frei von Krankheitsherden, während B eine matte Farbe hat und einen Krankheitsherd 1 aufweist.

Anmerkung 2 :

Die Herzen der Mastschweine sind in den Photographien in Fig. 2 gezeigt, worin A das Herz eines mit dem erfindungsgemäßen

Makrelenextrakt gefütterten Mastschweines und B das Herz eines Mastschweines, dem der Extrakt nicht verabreicht worden war, zeigt. Wie gezeigt, ist das Herz A frei von anhaftendem Fett, während das Herz B eine große Menge an Fett 2 aufweist.

Anmerkung 3 :

10

20

Die Leber der Mastschweine sind in den Photographien in Fig. 3 und 4 dargestellt. Darin zeigt die Leber A der Fig. 3 die Leber eines ' Mastschweines, dem der erfindungsgemäße Makrelenextrakt verabreicht worden war und Fig. B in Fig. 3 die Leber eines Mastschweines, dem der Extrakt nicht verabreicht worden war. Die Leber A ist frei von Krankheitsherden, während die Leber B-einen Krankheitsherd 3 aufweist. Fig. 4 ist'die Photographie eines Schnittes der Leber· des' Mastschweines gejnäß B in Fig. 3, aus der ersichtlich ist, daß sich der Krankheitsherd 4 tief in den inneren Bereich erstreckt.

Beispiel 3

Unter Verwendung des in Beispiel' 1 erhaltenen Makrelenextrakts wurde die Anti-Ulcus-Wirkung des Makrelenextrakts unter Anwendung des Shay-Ulcus, eines Modells für die Ulcus-Bildung, an Ratten getestet. Der Einfluß der Verabreichung des Extrakts auf die Magensaftsekretion wurde mit Hilfe der Methode der Pylorus-Ligation geprüft.

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Testmethoden :

1) Anti-Ulcus-Wirkung (Pylorus-Ligations-Ulcus)

Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von jeweils 150 bis 200 g wurden 24 Stunden lang fasten gelassen. Dann wurden die Pylorus-Bereiche der Ratten unter Äthernarkose .nach der allgemeinen Methode von Shay et al (Anmerkung 1) abgebunden.

Nachdem die Ratten 12 Stunden lang ohne Zufuhr von Nahrung oder Wasser gelassen worden waren, wurden die Mägen der Ratten entfernt und die im vorderen Magenbereich entwickelten ülcera wurden unter Anwendung der Ulcus-Indices r>ewertet, die in der Methode von Narumi et al angegeben sind (Anmerkung 2). . . - .

Den Testratten war 1 Stunde vor der Pylörus-Ligation der erfindungsgemäße, in-Wasser gelöste Makrelepextrakt in einer Dosis von 500 mg/kg verabreicht worden. ■ ·

2) Aktivität zur Inhibierung der Magensaftsekretion

Diese Aktivität wurde im allgemeinen-gemäß der Methode . von Shay et al bestimmt. Dabei wurden männliche Wistar-Ratten (Körpergewicht 150 bis 200 g) 48 Stunden lang fasten gelassen, wonach eine Ligation der Pylorus-Bereiche durchgeführt wurde. Nach 4 Stunden wurde der im Magen angesammelte Magensaft entnommen .und das Magensäftvolumen, die Gesamt-Säureausscheidung und die gesamte peptische Aktivität wurden

25 gemessen.

Die Gesamt-Säureausscheidung wurde durch Titration mit 0,02 η NaOJH unter Verwendung von Phenolphthalein als Indikator bestimmt. Die peptische Gesamtaktivität wurde im allgemeinen gemäß der Methode .nach Anson (Anmerkung 3j bestimmt, wobei Casein als Gründmaterial verwendet wurde.

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Den Testratten war 1 Stunde vor der Pylorus-Ligation der erfindungsgemäße Extrakt oral verabreicht worden.

Anmerkung (1.) : H. Shay, S.A. Kowarov, S'.b. Fels, D. Meranze,

M. Gruentein- und M. Siplet, Gastroenterology, 5 43 (1945)

Anmerkung (2) : S. Narumi, T. Hirata, K. Gomaibashi und

M. Kanno, J. Takeda Res. Lab., 29, 85 (1970)

Anmerkung (3) : M.L. Anson, J. Gen. Physiol., 22, /9 (1938) Ergebnisse der Tests ;

Die Einzelheiten und Ergebnisse der vorstehend beschriebenen Tests sind in Tabelle 3 gezeigt.

TABELLE

Behandlung Dosis Anzahl der Ulcus-Index

(mg/kg) Ratten (Mittelwert

(p.o.)

Magensaft- Ge samt ^- Säurevolumen ausscheidung
(ml/100 g Gew.) (jjÄq/iOO g Gew.)

peptische Gesamtaktivität
(mg als Tyrosin/
g Gew.;

a)

Kontrolle

Saba-Extrakt 500

Atropinsulfat · 10

3,13-0,55 4,24-0,36

2,75^zO,5O**

470,8-42,5

303,9-76,1**

0,00^0,00*· 0,62^0,-18*** · 43,7^¹17,1***'

217,7-38,2

23,6- 7,4***

a) 0,2 % Carboxymethylcellulose (CMC) in Wasser-Signifikant verschieden von der Kontrollgruppe : *p<0,001 **p<0,05 ***p<0,001

Wie aus Tabelle 3 klar ersichtlich ist, wurden signifikante Unterschiede im Hinblick auf die Inhibierung der Magensaftsekretion (Magensaftvolumen) und auf die Gesamt-Säure ausscheidung beobachtet und eine Wirkung zur Inhibierung der Ulcusbildung kann erkannt werden, wenn der mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellte Makrelen-Extrakt in einer Menge von 500 ml/kg verabreicht wird.

Fig. 5 ist eine Photographie, welche die Mägen der Ratten .zeigt, die den vorstehend ausführlich in diesem Beispiel beschriebenen Tests unterworfen worden sind. Darin zeigt A den Magen einer Ratte, welcher der mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens, hergestellte Makrelen-Extrakt 'verabreicht wurde, B zeigt den Magen einer Ratte (Kontrolle) ohne Verabreichung des Extrakts und C zeigt den Magen einer Ratte, der Atropinsülfat·verabreicht wurde. Wie aus Fig. 5 · deutlich wird, sind.die mit A und C gezeichneten Magen-'schnitte transparent und frei von ülcera, während der Magenschnitt» der mit B bezeichnet ist,, im Bereich 5. ülcera zeigt. · · ■ . '-'-..

Beispiel 4 " , . . " ' .

Unter Verwendung des in Beispiel 1 hergestellten Makre^· len-.Extrakts wurde die insulinartige Wirkung des Extrakts geprüft. Dazu wurde als Bewertungsindex die.Wirkung- des" Makrelen-Extrakts auf die Adrenalin-induzierte Lipolyse der freien Fettzellen benutzt.

Prüfmethode :

Das Epididymis-Organ jeder Ratte wurde entnommen und die durch Collagenase-Behandlung präparierten Fettzellen wurden verwendet, um die inhibierende Wirkung auf die Abgabe von

freien Fettsäuren aus den Fettzellen zu prüfen, die durch die Lipolyse unter der Einwirkung von Adrenalin induziert wird. Die Ergebnisse des Tests sind in Fig. 6 gezeigt.

Testergebnisse :

.5 Wie aus Fig. 6 hervorgeht, wurden 5,5 μÄg/ml freie Fettsäuren isoliert, wenn 1 ^g/ml Adrenalin zu den freien Fettzellen zugesetzt wurde. Die Menge der isolierten freien Fettsäuren wurde auf 2,3^Äq/g vermindert, wenn Insulin in einer Menge von 1 mlU/ml zugesetzt wurde.

Wenn der erfxndungsgemäß hergestellte Makrelenextrakt , anstelle von Insulin verwendet wurde, wurde eine merkliche InhibierungswirKung auf die freien Fettsäuren, ausgedrückt durch eine verminderte Isolierung der freien Fettsäuren beobachtet, wenn die Konzentration des Makrelenextrakts .· in dem zu prüfenden System auf 500 μg/ml erhöht wurde.·

Aus den in Fig. 6 gezeigten und vorstehend beschriebenen Ergebnissen wird verständlich, daß der mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellte Ma'Krelenextrakt. insulinartige Wirkung hat und als wirksames Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes verwendet werden kann.

Beispiel 5 .

Die pharmazeutische Wirksamkeit des in Beispiel 1 hergestellen Makrelenextrakts zur Verminderung des Cholesterinspiegeis im Blut oder zur Behandlung von leichten Leberdefekten im Fall einer fettreichen Diät wurde geprüft.

• ··

Testmethode ■ . .

Salatöl wurde 2 Stunden lang auf 170 bis 18O°C erhitzt, während Sauerstoff durchgeleitet wurde, so daß peroxidierte Fette gebildet wurden. Ein Mischfutter wurde hergestellt, indem pulverförmige Futtermittel, die Natriumcholesterincholat enthielten, mit dem peroxidierte Fette enthaltenden Salatöl gemischt wurden, und das Mis'chfutter wurde einer Gruppe von Ratten verabreicht. Nach 5 Wochen waren die Ratten an hohen Cholesterinspiegeln und leichten Leberdefekten erkrankt.

An eine Gruppe von Ratten wurde der erfindungsgemäße Makrelenextrakt verabreicht, um die Cholesterinspiegelsenkende Wirkung des Extrakts hämatologisch zu bestimmen. Die inneren Organe der Ratten wurden in pathologischmorphologischer Hinsicht untersucht. Die Verabreichung . · des Extrakts erfolgte" einmal pro Tag an jede Ratte auf. oralem Weg. . ' " . .

Testergebnis

Einzelheiten und Ergebnisse des Tests sind in Tabellen 4 und.5 gezeigt. Wie aus den Tabellen 4 und 5 hervorgeht, wird bei Verabreichung des Makrelenextrakts iri einer Dosis von 500 mg/kg eine signifikante Wirkung zur Verminderung der von Neutralfetten abgeleiteten freien Fettsäuren beobachtet, welche den krankhaften hohen Cholesterinspiegel. anzeigen. Auch der GOT-Weft, der eine Lebererkrankung anzeigt, wurde bei der Gruppe wesentlich vermindert, welcher der erfindungsgemäße Extrakt verabreicht worden war (GOT = Glutamin-Oxalessigsäure-Transaminase). Die pathologischmorphologische Bewertung der Leber zeigte, daß die Gruppen, denen das peroxidierte Salatöl verabreicht worden war, zahlreiche tote Zellen aufwiesen und daß die Anzahl der

toten Zellen bei den Ratten der Gruppe vermindert war, denen Makrelenextrakt verabreicht worden war.

TABELLE 4.
Wirkung von Saba-Extrakt auf die Verabreichung von peroxidiertem Salatöl

Behandlung ,
(p.o.)

Dosis (mg/kg)

Anzahl der Ratten GOT GPT . ALP

LDH

normal

Kontrolle

Saba-Extrakt 200 Saba-Extrakt 500

7 7 7 7

88+5

94+2 26+2 13,2+1,0 252+65

93+6 · 39+5 19,2+1,8 359+58

3.8+3 17,6+1,6 398+68

81+3* .33+3 .18/3+0,9. 316+56

t 9 r * *

Signifikant verschieden von der Kontrollgruppe * : ρ < 0,,05

TABELLE. 4· (Fortsetzung)

Behandlung

Dosis Anzahl der
(mg/kg) ,

Gesamt^. Bilirubin · Cholesterin
Bilirubin (Direktwert)

normal Kontrolle

0, 3+0

0,3+0

0,1+0

40+3

55+3

Saba-Extrakt

0,3+0

' 0,1+0

56+4

Saba-Extrakt

0,.3+0

0, 1+0

56+2

TABELLE 5

Wirkung von Saba-Extrakt auf die Verabreichung von peroxidiertem Salatöl

Behänd- Anzahl' ' · ..

lung Dosis der · Trigly- Gesamt- '.' . '

(p.p.) (mg/Kg) Ratten cerid " Protein ■ ^A/G ·

normal 7 . 28+4 6,9+0,1 .3,2+0 .0,84+0,01

Kontrolle 7 . 26+6' . . 6,9+0,1. 3,1+0 0,81+0,01 ."."*

Saba-Extrakt 200 7 ' 23+4' . 7,1+0,1 3,2+0.1 0,82+0,02

Saba-Extrakt 500 7 , 11+2 ' 7,1+0,1 3,1+0 0,77+0,02

Signifikant verschieden von' der Kontroligruppe * : ρ < 0,05

TABELLE 5' (Fortsetzung)

Behänd- · " · . ' . '·Anzahl ' lung Dosis der · . ρ'_# (ρ. ο.) (mg/Kg) hatten

0-Lipo- _HDIi , Peroxi^l· ■ protein : · dierung

normal

446+29 . 78+5 40+2 . 8, 9+0,· 4

Kontrolle

.578+45 · 107+6 33+2 10,3+0,6

Saba-Extrakt 200

Saba-Extrakt 500

516+4 4 . 10 7+8

480+29* 108+4 38+2. lOrO+0,3

35+2 1-0,3+0; 8

** -30

Beispiel 6

Unter Verwendung des in Beispiel 1 hergestellten Makre-' lenextrakts wurde dessen pharmazeutische Wirkung auf die Adjuvans-Arthritis, welche das experimentelle Modell für entzündliche Krankheiten einschließlich Rheumatismus und Arthritis darstellt, untersucht.

Testmethode :

Der Test wurde allgemein gemäß der Sele-Methode durch- ■ geführt. Als Versuchstiere wurden Ratten mit.einem * Körpergewicht von 140 bis 160 g verwendet. Den Ratten wurde ein Gemisch aus sterilisierten Bakterienzellen von Mycobacterium butyricum (DIFCO) in Bayol in einer Konzentration von 10 mg/ml subkutan in'die rechte ' Pfote und 0,5 ml des gleichen Gemisches subkutan in den" Schwanz injiziert. Die prozentuale Schwellung Wurde festgestellt, indem das Volumen der" ödema, die sich an der Pfote und dem Schwanz der Ratte entwickelten, gemessen wurde. Die Ergebnisse sind in Fig. 7 gezeigt.

Nach Ablauf eines Monats wurde das Blut jeder Ratte aus dem Herz entnommen und der hämatologischen Untersuchung unterworfen. Der Knochenabbau - in beiden Beinen wurde durch Röntgenphotographie beobachtet. Der" erfindungsgemäße Extrakt wurde jeder Ratte der Testgruppe ■ einmal täglich auf oralem Weg verabreicht. Die Ergebnisse der Messungen sind in Tabellen 6 und 7 gezeigt.

Testergebnisse :

Aufgrund der subkutanen Injektion entwickelte sich am ' rechten Hinterfuß eine Primär-Entzündung, die ein Inflammations-Maximum am 5. Tag nach der Injektion zeigte, sowie eine Sekundär-Entzündung, die am 15. Tag nach der Injektion begann. Die am 15. Tag nach der Injektion beginnende Entzündung wurde durch die Verabreichung von 500 mg/kg des erfindungsgemäßen Makrelenextrakts unterdrückt.

. Die Röritgen-Photographien zeigten außerdem, daß auch die Schwellung der Ödeme unterdrückt wurde.

TABELLE 6

Wirkung von Saba-Extrakt auf.die Adjuvans-Inflammation bei Ratten, Werte des Serums

Behandlung
(ρ.ο.)

Dosis
(mg/kg)

20 0

Anzahl
der -Ratten

•

¹

. GOT,

. f

GPT

23

ALP.

,5

Harnstoff n_u
N

152+13

I

normal

•

500

' 1

126+7

- 30 + 3

23
19

,0+2

,8
,8

20+2

207+11 ' ^:
214+10

S

Kontrolle
S ab a -Extrakt

50

10·
• " 10

118+6
117+5

23+3
23+2

•19

,1+2
,3+1

,7

25+2
22+1

.217+7 *°

IC C
C «
< «
t I f

Saba-Extrakt

10

127+12 ·

29+7

16

'5+2

,5

25 + 3

193+22"

1 I f <

Phenylbutazon

7

11·8+6.

. 22+2

,4+0

19 + 2

I ( (

te t
« I
* {
C < I
ft * *

GO
GO

OO

¹I

GO
CD

TABELLE 7

Wirkung des Saba-Extrakts bei Adjuvans-behandelten Ratten, Werte des Serums

Behandlung Dosis ' Anzahl • (p*o.) ■ (mg/kg.) der Rat-

■ . ten

Alb

normal	200	7
Kontrolle	500	* · ίο
Saba-Extrakt	50	10 ■
Saba-Extrakt	10
Phenylbutazon	7. .

α,-G

2,59+0,2 0,84+0,07· 2,08+0,08" "l,37+0/06 . 2, 07+0,-16 1,09+0,06/ 1,85+0,18 1,28+0,10V 2,62+0,22 ' 0, 94+0,14'

0,39+0,03 0,37+0,06 0,50+0,04 0,4 7+0,06 0,·43+0,04.

TABELLE 7 (Fortsetzung)

Behandlung Dosis Anzahl (p.o.) (mg/kg) der Ratten

ß-G

Y-G

T.P.

A/G

normal	200	7
Kontrolle	500	10
Saba-Extrakt	50	10
Saba-Extrakt	10
Pnenyibutazon	7

0,8 3+0,1 0,87+0,1 5,8+0,2

0,88+0,09 1,07+0,14 5,8+0,1

0,89+0,0'4 0,94+0,09 5,7+0,2

.0/9 5+0,0 5 0/79+0 r. 04 ,5,4+0,2

Ό,88+Ο,'θ5 0,88+0,11' 5,8+0,2

0,85+0,1 0,56+0,03 . .	* *
0,61+0,06	fr « ( c · ( « · £ % C
0,54+0,07 <
0, 86+0,13	' < < « ι KCa < t * ' C C ν ( V
	IC C t « t «. C « Cf C i * C * • «ft « # » *
	CO GO
	OO
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In der vorstehenden Beschreibung wurde die Erfindung speziell unter Bezugnahme auf Ausführungsbeispiele erläutert. Es ist jedoch klar ersichtlich, daß sie nicht auf diese Beispiele beschränkt sein soll.

- Leerseite -

Claims

PATENTANSPRÜCHE

\ 1 j Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Fisch- und/oder Schaltier-Abbauprodukten durch enzymatischen Abbau der Fisch- und/oder Schaltierproteine bei erhöhter Temperatur, dadurch gekenn ζ ei chn et , daß man (a) unzerkleinerten rohen Fisch und/oder Schaltiere auf eine Temperatur von mindestens 75⁰C erhitzt und dadurch die in dem Fisch und/oder den Schaltieren enthaltenen Autolyse-Enzyme vollständig desaktiviert und gleichzeitig den Fischgeruch beseitigt,

(b) den Fisch und/oder die Schaltiere bei einer Temperatur von 50 bis 6O⁰C und einem pH-Wert von 6,0 bis 7,0 mit Proteinase aus Bacillus subtilis behandelt, um die in dem Fisch und/oder den Schaltieren enthaltenen Proteine bis zur^ Stufe der Proteosen abzubauen,

(c) die Temperatur auf einen Wert von mindestens 75⁰C erhöht, um die aus Bacillus subtilis stammende Proteinase vollständig zu desaktivieren.

01

(d) den auf diese Weise aus dem Fisch und/oder den Schaltieren gebildeten Proteosen eine von Koji-Schimmel gebildete Proteinase zusetzt und das Gemisch bei einer Temperatur von 40 bis 5O⁰C und einem pH-Wert von 6,0 bis 7,0 während 1 bis 3 Stunden mit der Proteinase behandelt, bis die Proteosen zu Peptid-Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von im wesentlichen weniger als 3000 und freien Aminosäuren abgebaut sind,

(e) die Temperatur auf einen Wert von mindestens 75⁰C erhöht, um die von Koji-Schimmel stammende Proteinase vollständig zu desaktivieren, und

(f) die gebildeten Abbauprodukte abtrennt und danach gegebenenfalls konzentriert.
2. Arzneimittel mit ernährungsfördernder Wirkung, dadurch gekennzeichnet , daß es gemäß Anspruch 1 hergestellte Fisch- und/oder Schaltier-Abbauprodukte enthält.
3. Arzneimittel mit Anti-Ulcus-Wirkung, dadurch g e kennzeichnet, daß es gemäß Anspruch 1 hergestellte Fisch- und/oder Schaltier-Abbauprodukte enthält. ■ ·
4. Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes, dadurch gekennzeichnet , daß es gemäß Anspruch 1 hergestellte Fisch- und/oder Schaltier-Abbauprodukte enthält.
5. Arzneimittel mit antilipämischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet , daß es gemäß Anspruch 1 hergestellte Fisch- und/oder Schaltier-Abbauprodukte ent-

30 hält.
6. Arzneimittel zur Behandlung von Rheumatismus und Arthritis, dadurch gekennzeichnet , daß es gemäß Anspruch hergestellte Fisch- und/oder Schaltier-Abbauprodukte enthält. . '