DE3119746A1

DE3119746A1 - Verfahren zur herstellung eines antimikrobiellen wirkstoffes, nach dem verfahren hergestellter wirkstoff sowie dessen verwendung

Info

Publication number: DE3119746A1
Application number: DE19813119746
Authority: DE
Inventors: Peter 80524 Fort Collins Col. Ladanyi
Original assignee: Vipont Laboratories Inc 80524 Fort Collins Col; Vipont Laboratories Inc
Current assignee: Vipont Pharmaceutical Inc
Priority date: 1980-05-20
Filing date: 1981-05-18
Publication date: 1982-03-04
Also published as: NL8102369A; AU548560B2; SE8103152L; JPH0686380B2; FR2482860A1; GB2078109B; DE3119746C2; CA1177407A; FR2482860B1; IT1136620B; GB2078109A; CH645268A5; IT8121849A0; JPS5756428A; AU7015681A

Description

PATENTANWÄLTE

SCHAUMBURG, SCHDLX-DÖRLAM Ä TIIOENES

EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

3.11974S

Vipont Laboratories, Ine. 220, East Olive Street Fort Collins, Colorado 80524 V.St.A.

KARL-HEINZ SCHAUMBURG, Dipl.-Ing.

WOLFGANG-SCHULZ-DÖRLAM Ingonieur diploma E. N. S. I. Grenoble DR. DIETER THOENES, Dlpl.-Phys.

V 7013 DE SCrtsf

Verfahren zur Herstellung eines antimikrobiellen Wirkstoffes, nach dem Verfahren hergestellter Wirkstoff sowie dessen Verwendung

P.O. BOX 8015 60 ■ D-8000 MÜNCHEN 80 · MAUERKIRCHER3TRASSE 31 TELEFON (089) 987897 und 987898 · TELEX 5 22019 ESPAT D

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines antimikrobiellen Wirkstoffes, auf die Zusammensetzung eines solchen Wirkstoffes und auf dessen Verwendung.

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann in zahnärztlichen Zubereitungen, medizinischen, insbesondere chirurgischen und anderen Seifen, verschiedenen lokal anwendbaren Zubereitungen, peroral oder durch Injektion verabreichbaren Medikamenten und anderen Arzneien Verwendung finden. Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält mindestens ein Mineralsäuresalz eines Benzphenanthridin-Alkaloids, das mit einem Metallsalz gemischt ist, und zwar vorzugsweise mit einem Metallsalz einer Mineralsäure, obwohl auch andere Salze wie beispielsweise Salze der Mono- oder Dicarbonsäure verwendet werden können.

Eine wichtige Quelle von Sanguinarin ist ein in Nordamerika heimische, perennierendes Kraut namens sanguinäriä canadensis Linne (Familie: Papaveraceae), das in den Vereinigten Staaten von Amerika u.a. als Blutwurzel (blood root) bezeichnet wird. Diese Pflanze enthält Benzphenanthridin-Alkaloide, nämlich Sanguinarin, Chelerythrin und weitere. Der Hauptanteil der vorhandenen Alkaloide besteht aus Sanguinarin und Chelerythrin. Der Merck-Index, 8. Ausgabe, gibt als vorhandene Alkaloide Sanguinarin, Chelerythrin, Fumarin und Homochelidonin an. Die reinen Stoffe Sanguinarin, Chelerythrin und weitere Benzphenantridin-Alkaloide können auch aus anderen Pflanzen als sanguinaria dargestellt werden. Sie sind auch, wenn auch höchst selten, von einigen Chemikalienherstellern zu beziehen. Halbreine Formen dieser Alkaloide sind im Handel erhältlich, und zwar im allgemeinen in Form von Sanguinarinnitrat und Sanguinarinsulfat.

-B-

Diese "Salze" sind die Salze gemischter Alkaloide der Pflanze SANGUINARIA, nämlich hauptsächlich Sanguinarin, Chelerythrin und Fumarin.

In der Literatur sind nur wenige Angaben über die Verwendung reiner Benzphenanthridin-Älkaloide zu finden. In der Heilkunde ist jedoch die Verwendung von Pflanzen mit solchen Bestandteilen seit einiger Zeit zur Behandlung verschiedener Krankheiten bekannt.

Die hauptsächliche Anwendung von Sanuginarin war bis in neuerer Zeit diejenige als ein auswurfförderndes Stimulans als Bestandteil von Hustensirupen, und zwar in der Form von "Sanguinarinnitrat".

Die Verwendung von Sanguinarin mit Thiophosphorsäure zur Behandlung tierischer und menschlicher Neoplasmen geht hervor aus der französischen Patentanmeldung 70-22029 und der FR-PS 2 152 972.

Es wurde gefunden, daß das Alkaloid Sanguinarin in einer Lösung pilzbefallverhindernde und gegen Protozoen wirkende Eigenschaften aufweist. Das Sanguinarin wird in diesem Falls als Emulsion lokal auf Pilzinfektionen aufgetragen. Es wurde gefunden, daß die antibakterielle Aktivität des Sanguinarinsin Abhängigkeit von den angelagerten Radikalen unterschiedlich ist; verschiedene Salze des Sanguinarins zeigen eine gewisse Wirksamkeit. Insbesondere wurde gefunden, daß die Hydrochloride und Sulfate bei verschiedenen Konzentrationen eine gewisse Wirksamkeit gegen bestimmte Bakterien haben. Sanguinarinnitrat scheint eine schwache bakteriostatische Wirkung auf verschiedene Bakterienarten zu haben.

Die als antimikrobieller Wirkstoff verwendbare Zusammensetzung gemäß der Erfindung wird im wesentlichen hergestellt aus MineräLsäuresalzen von Benzphenantridin-Alkaloiden und einem Metallsalz. Die Zusammensetzung ist mit guter antimikrobieller Wirkung verwendbar in zahnärztlichen Zubereitungen, Mundwässern, Spülungsflüssigkeiten, medizinischen und insbesondere chirurgischen Seifen, Schampoos, Cremes, Lotionen, Pulvern, injizierbaren Mitteln usw., und auch in anderen Formen von chemisch-pharmazeutischen Mitteln und Desinfektionsmitteln. Die Mineralsäuresalze der Benzphenantridin-Alkaloide können in· verschiedenen Konzentrationen zusammen mit einem Metallsalz als antimikrobieller Wirkstoff bei der Behandlung sowohl menschlicher wie auch tierischer Infektionen und Krankheiten mit Erfolg angewendet werden.

Besonders günstig hinsichtlich der Wirksamkeit hat sich die Verwendung von Metallsalzen von Halogensäuren als Metallsalze erwiesen. Hierzu zählen Zinkchlorid, Zinn-II-Fluorid und Natriumfluorid, obwohl grundsätzlich auch jedes andere Metallsalz verwendet werden kann. Günstig ist auch die Verwendung von Alkali-, Erdalkali- und Schwermetall-Fluoriden, -Chloriden, -Bromiden und -Jodiden.

Obwohl ungiftige Metallsalze von Halogensäuren und insbesondere Halogenwasserstoffen als Metallsalze in der Zusammensetzung gemäß der Erfindung in vielen Fällen besonders günstig sind, wurde gefunden, daß ungiftige Salze anderer Säuren, wie Mineralsäuren und Mono- und Dicarbonsäuren, ebenfalls zur Erzielung einer starken mikrobiellen Wirkung verwendbar sind. Beispiele solcher Säuren, deren ungiftige Metallsalze verwendet werden können, sind Schwefelsäure, Salpetersäure und Essigsäure.

Als Lösungsmittel und Vehiculum der Zusammensetzung gemäß der Erfindung wird bevorzugt Glycerin verwendet. Auch
andere Stoffe haben sich jedoch als Vehiculum bewährt. Hierzu zählen organische Lösungsmittel wie Propylenglycol,
Dxmethylsulfoxid (DMSO), niedrige Alkohole usw.

Zu den von der Erfindung gelösten Aufgaben und den mit ihr erzielten Vorteilen gehört, daß ein besonders wirksamer
antimikrobieller Wirkstoff geschaffen wird, der Mineralsäuresalze eines Benzphenanthridin-Alkaloids und ein Metallsalz enthält und der zum lokalen Aufbringen, zum Einführen in den Körper und bei weiteren Formen der Medikamentendarreichung verwendbar ist.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, einen ein Benzphenanthridin-Alkaloidsalz und ein Metallsalz enthaltende Zubereitung zur Behandlung von Parodontose zur Verhinderung von Caries und zur Behandlung weiterer Affektionen der Mundhöhle zur Verfügung zu stellen.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein ein Benzphenanthridin-Alkaloid- und ein Metallsalz enthaltendes Medikament anzugeben, das bei der Behandlung von Flechten,
insbesondere der Scherpilzflechte (Trichophytie), Akne,
Bläschenflechte (Herpes), insbesondere der Lippen und des Gesichts, sowie verschiedener weiterer parasitischer Infektionen geeignet ist.

Ein weiteres Ziel ist es, ein ein Bezphenanthridin-Alkaloid und ein Metallsalz enthaltendes Medikament anzugeben, das zur Behandlung von Durchfällen, auch starken Durchfällen
und Ruhr, bei Tieren geeignet ist.

Diese Aufgaben und Ziele werden vorteilhafterweise durch die Erfindung gelöst bzw. erreicht, wie aus der folgenden Beschreibung und deren Beispielen hervorgeht.

Die medizinisch wirksame Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann eingearbeitet werden in zahnärztliche Mittel, Zahnpasten, Mundwässer, medizinische und insbesondere chirurgische sowie andere Seifen, Vehicula für lokale Anwendungen, Vehicula für parenterale oder intramuskuläre Injektion usw.

Es sei zunächst auf das bei der Herstellung der Zusammensetzung vorzugsweise angewendete Verfahren eingegangen.

Die reine Chemikalie,entweder Sanguinarin oder Chelerythrin oder ein anderes Benzphenanthridin-Alkaloid, wird in einer Chloroform-Methanol-Mischung gelöst. Die Mischung wird mit einer Mineralsäure wie beispielsweise Salzsäure gesäuert. Die saure Mischung läßt man verdampfen, bis ein trockener Rückstand erhalten wird. Dieser Rückstand wird aus einer Äthylalkohol-Chloroform-Mischung des Mischungsverhältnisses 50%/50% rekristallisiert.

Zum Gebrauch wird das Mineralsäuresalz des Benzphenanthridin-Alkaloids entweder in entionisiertem Wasser oder in C..- bis C ,--Alkoholen, Glycerin, Propylenglycol, Vaseline oder anderen organischen Lösungsmitteln zweckmäßig bei 70⁰C gelöst, und ein Metallsalz oder eine salzbildende Säure wird zu der obigen Lösung hinzugefügt. Die erhaltene Zusammensetzung enthält im allgemeinen 0,1 Gew.-%, jedoch auch bis zu 20 Gew.-% des Benzphenanthridin-Alkaloidsalzes und mindestens 1 Gew.-% und bis zu 60 Gew.-% eines Metallsalzes, während der Rest von dem Lösungsmittel gebildet wird. Diese

Zusammensetzung kann je nach dem Anwendungsfall auf die gewünschte Konzentration verdünnt werden, wozu wiederum die oben genannten Lösungsmittel dienen.

Das Benzphenanthridin-Alkaloidsalz wird in Zubereitungen verwendet, die 0,01 Gew.-% bis 10 Gew.-% Benzphenanthri-din enthalten. Das Metallsalz ist in einem Gehalt vorhanden, der zwischen annähernd 2% und annähernd 60% liegen soll. Die niedrigeren Konzentrationen sind bereits bei der Behandlung der meisten nachstehend genannten Krankheiten ausreichend.

Ein Beispiel einer Grund-Zusammensetzung ist folgendes:

Sanguinarinchlorid 0,3%

Glycerin* 64,7%

Zinkchlorid, analytisch rein 35,0%

Die Grund-Zusammensetzung kann variiert werden, beispielsweise indem anstelle von Sanguinarinchlorid 0,3% eines anderen Mineralsäuresalzes eines Benzphenanthridin-Alkaloids, insbesondere Chelerythrinchlorid, verwendet wird.

Ein zweites Beispiel der Zusammensetzung ist:

Sanguinarinchlorid 1,0%

Glycerin* 96,0%

Zinkchlorid, analytisch rein 3,0%

Ein drittes Beispiel einer Zusammensetzung ist;

* Chemisch rein nach U.S.A.-Standard U.S.P.

3113746

Sanguinarinchlorid 1,0%

Glycerin* 64,0%

Zinkchlorid, analytisch rein 35,0%

Ein viertes Beispiel einer Zusammensetzung, die sich insbesondere zum zahnärztlichen Gebrauch eignet, ist folgendes:

S angu inar inchlor id 1,0%

Glycerin* 95,6%

Zinkchlorid, analytisch rein 3,0%

Zinn-II-Fluorid 0,4%

Weitere Beispiele für eine Grund-Zusammensetzung sind folgende:

Sanguinarinchlorid 1,0%

Zinn-II-Fluorid 0,4%

Glycerin* 98,6%

Sanguinarinchlorid 1,0%

Natriumfluorid 3,0%

Glycerin* 96,0%

Eine große Anzahl von menschlichen und tierischen Krankheiten wurde mit der Zusammensetzung erfolgreich behandelt, wie aus den folgenden Beispielen hervorgeht.

* Chemisch rein nach U.S.A.-Standard U.S.P.

Beispiel 1 - Trichophytie bei Hunden

Eine 5- bis 10-%ige Lösung der ersten Grund-Zusammensetzung wurde verwendet, indem sie direkt auf den infizierten Bereich aufgebracht wurde, wobei eine bis drei, ggf. in Abständen von 48 h wiederholte Anwendungen erfolgten.

Beispiel 2 - Trichophytie bei Katzen

Eine 4- bis 8-%ige Lösung der ersten Grund-Zusammensetzung wurde unmittelbar auf den infizierten Bereich aufgetragen, wobei ggf. in Abständen von 48 h bis zu drei Anwendungen erfolgten.

Beispiel 3 - Trichophytie bei Rindern

Der Verursacher dieser Krankheit ist üblicherweise der als TRYCHOPHYTON ALBUM bekannte Schimmelpilz. Die Dauer der Krankheit beträgt 4 bis 12 Monate.

Eine 30-%ige Verdünnung der ersten Grund-Zusammensetzung wurde verwendet und in Abständen von 48 h unmittelbar auf die affizierten Gebiete aufgebracht. Drei Anwendungen erwiesen sich als ausreichend zur erfolgreichen Behandlung.

Beispiel 4 - Diarrhö neugeborener Rinder

12 Tiere mit diagnostizierter und bestätigter neonataler Diarrhö wurden mit 0,75 g der ersten Grund-Zusammensetzung einmal je Tier peroral behandelt, wonach mit einer einzigen Ausnahme in allen Fällen eine klinische Heilung festgestellt wurde. Dies stellt ein ausgezeichnetes Resultat im Hinblick darauf dar, daß die sonst übliche Therapie mit Antibiotika eine wesentlich geringere Erfolgsquote hat.

Sanguinarinchlorid und Chelerythrinchlorid haben starke antimikrobiell Wirkungen. Zinkchlorid hat nur in hohen Konzentrationen antimikrobielle Eigenschaften. Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß eine Mischung von Sanguinarinchlorid mit Zinkchlorid - im allgemeinen im Verhältnis 1:1 keinensynergistischen Effekt und nicht einmal eine additive Wirkung gegenüber den meisten Mikroorganismen bei Untersuchungen in vitro zeigte. Weiter wurde gefunden, daß in den meisten Fällen die antimikrobielle Wirkung der Mischung aus Sanguinarinchlorid und Zinkchlorid im wesentlichen von dem Gehalt der Mischung an Sanguinarinchlorid abhing und weitgehend unabhängig von dem Gehalt an Zinkchlorid war.

Tabelle I

Mittlere Inaktivierungsdosis in μg/ml des Mediums

Mikroorganismus

ZnCL₂ Sanguinarin- ZnCl₂ und

Chlorid Sanguinarinchlorid (1:1)

BACILLUS SUBTILIS ESCHERICHIÄ COLI KLEBSiELLA pneumoniae PROTEUS VULGARIS STAPHYLOCOCCUS AUREUS STREPTOCOCCUS FAECALIS STREPTOCOCCUS MUTANS CANDIDA ALBICANS SACCHAROMYCES CEREVISIAE PSEUDOMONAS AERUGINOSA

25000	22	1000
6250	270	500
3125	540	1000
12500	590	1000
6250	70	500
25000	393	500
1563	161	63
—	150	—
6250	20	63
3500	7000	400

Eine getrennte Untersuchungsserie wurde ausgeführt, um die inhibitorische Konzentration von Sanguinarinchlorid allein

festzustellen. Die Konzentrationen für Microorganismen IN vitro waren folgende:

ESCHERICHIA COLI 100 μg/ml

CANDIDA ALEICANS 100 ug/ltll

STREPTOCOCCUS MUTANS 50 M.g/ml

STAPHYLOCOCCUS AUREUS 10

Es wurde weiter gefunden, daß eine Konzentration des Sanguinarinchlorids von 25 μg/ml eine 100-%ige Verringerung des Zahnbelags bewirkte, indem von menschlichem Zahnbelag frisch gewonnene, zahnbelagbildende Mikroorganismen inaktiviert wurden. Sanguinarinchlorid erwies sich hierbei in vitro vorteilhafter als das unter dem Warenzeichen Hibitane erhältliche Antiseptikum aus Chlorhexidin, das bei der Bewertung der Wirksamkeit gegen Mikroorganismen, die den menschlichen Zahnbelag bilden, als Maßstab gilt.

Bei Untersuchungen in vivo wurde allerdings gefunden, daß Sanguinarinchlorid gegen zahnbelagbildende Mikroorganismen unwirksam ist. Nachdem Sanguinarinchlorid auf die affizierten Bereiche von Hunden und Menschen aufgetragen worden war, zeigte sich selbst bei mehrfacher Wiederholung dieser Anwendung von Sanguinarinchlorid allein keine Abnahme des Zahnbelags und auch keine Verringerung der Symptome von Zahnfleischentzündungen (Gingivitis) und Zahnbetterkrankung (Parodontose). Eine kontinuierliche Behandlung mit Sanguinarinchlorid verhinderte nicht ein Anwachsen des Zahnbelags noch das Auftreten von Zahnbetterkrarikungen. Dagegen wurde gefunden, daß die Kombination von Sanguinarinchlorid und Zinkchlorid in Glycerin IN vivo sehr wirksam zur Verringerung des Zahnbelags und bei der Vorbeugung von Parodontose ist, und es wurden ermutigende Resultate bei der Vorbeugung und der Behandlung von menschlichen periodontalen Erkrankungen erhalten.

Resultate von Versuchen an Meerschweinchen mit induzierter Trichophytie, an Hunden mit Parodontose und an Menschen mit Parodontose haben gezeigt, daß Zusammensetzungen von Sanguinarinchlorid und Zinkchlorid in Glycerin für die Behandlung von Infektionen in vivo weitaus wirkungsvoller als die Verwendung allein von Zinkchlorid oder allein von Sanguinarinchlorid sind.

Als das Zinkchlorid in den vorliegenden Zusammensetzungen durch ein Fluoridsalz ersetzt wurde, blieb die Wirksamkeit der Zusammensetzung gegen Mikroorganismen, von denen man annimmt, daß sie mit der Verursachung der Caries der Zähne und der Parodontose zusammenhängen (streptococcus MUTANS), sowie gegen andere Microorganismen vollständig erhalten. Daten, die diese Erscheinung belegen, ergeben sich aus den folgenden Tabellen:

Tabelle II

Mindestkonzentration für Inhibition \ig/ml

Aerobischer Microorganismus

1,0% Sanguinarin	1,0% Sanguinarin
chlorid	chlorid
3,0% Zinkchlorid	0,4% Zinn-II-
in Glycerin	Fluorid in Glycerin
158	160
158	160
79	80
<20	<20
<20	<20
630	1280
<20	<20
79	<20

escherichia coli
klebsiella pneumoniae
proteus vulgaris
streptococcus mutans
streptococcus faecalis
staphylococcus aureus
pseudomonas aeruginosa

SACCAROMYCES CEREVISIAE
CANDIDA ALBICANS

Tabelle III

Mindestkonzentration für Inhibition μg/ml

Anaerobischer Mikroorga- 1,0% Sanguinarin- 1,0% Sanguinarinnismus chlorid chlorid

3,0% Zinkchlorid 0,4% Zinn-II-Fluoin Glycerin rid in Glycerin

BACTEROIDES MELANINO-GENICOS

eikenella corrodens
actinomyces viscosus
actinobacillus actinomycetemcomitans
capnocytophaga gingi-

VALIS

CAPNOCYTOPHAGA SPUTIGENA

32 8

16

8 8

32 8

8 8

Tabelle IV

Mindestkonzentration für bakterizide Wirkung ng/ml

Mikroorganismen

1,0% Sanguinarin-

chlorid 3,0% Zinkchlorid

in Glycerin 1,0% Sanguinarin-

chlorid

0,4% Zinn-II-Fluo-

rid in Glycerin

ESCHERICHIA COLI 158

KLEBSiELLA pneumoniae 1261

PROTEUS VULGARIS 2522

STREPTOCOCCUS MUTANS 158

STREPTOCOCCUS FAECALIS 315

STAPHYLOCOCCUS AUREUS 158

PSEUDOMONAS AERUGINOSA 2522

SACCHARAMYCES CERVISIAE 20

CANDIDA ALBICANS 79

160 640 640 160 160

80 2560

20 160

Die obige Erscheinung war aufgrund der Untersuchungsergebnisse in vitro nicht zu erwarten. In den meisten Fällen war Sanguinarinchlorid in vivo nur wenig oder überhaupt nicht wirksam. Dies war unerwartet, da ja gerade in vitro die antimikrobielle Wirksamkeit einer Mischung aus Sanguinarinchlorid und einem Metallsalz im wesentlichen auf dem Gehalt an Sanguinarin in der Mischung beruht.

Überprüfte klinische Untersuchungen an 24 Rüden einer englischen Spürhundrasse (Beagle) zeigte, daß nach vier Wochen einer Behandlung die mit der Zinkchlorid-Sanguinarinchlorid-Glycerin-Mischung behandelten Hunde am wenigsten Zahnbelag und die geringste Quote an Zahnfleischentzündungen hatten, während allein mit Sanguinarinchlorid behandelte Hunde den stärksten Zahnbelag und die höchste Quote an Zahnfleischentzündungen hatten. Die Hunde wurden einmal täglich lokal mit den entsprechenden, untersuchten Zusammensetzungen behandelt.

Die unten in Tabelle V zusammengestellten Resultate zeigen klar, daß die Gruppe der Hunde, die mit Sanguinarinchlorid und Zinkchlorid in Glycerin behandelt worden waren, nach der Behandlungsdauer von vier Wochen eine geringere Quote an Zahnfleischentzündungen aufwies als die übrigen Gruppen. Zinkchlorid allein war geringfügig wirksam, jedoch zeigte Sanguinarinchlorid allein in vivo überhaupt keine Wirkung. Dieses Resultat ist überraschend, wenn man bedenkt, daß IN vitro Sanguinarinchlorid gegen Mikroorganismen recht wirksam ist.

Tabelle V

Orale klinische Untersuchungen an Beagles

Behandlung

Bei Beginn Nach 4 Wochen

Mittlere Gingivitis-Quoten

Keine	Sanginarinchlorid	0	,475	0	,91
0,1%	Zinkchlorid	0	,495	0	,942
2,7%	0	,44	0	,75

0,1% Sanguinarinchlorid und 2,7% Zinkchlorid in Glycerin

0,418

0,548

Mittlere Zahnbelag-Quoten

Keine	Sanguinarinchlorid	7	,478	12,	408
0,1%	Zinkchlorid	8	,885	12,	89
2,7%	8	,76	10,	15

0,1% Sanguinarinchlorid und 2,7% Zinkchlorid in Glycerin

8,578

7,407

Mittlere Taschentiefe

Keine	Sanguinarinchlorid	1	,459	1	,458
0,1%	Zinkchlorid	1	,415	1	,48
2,7%	1	,46	1	,37

0,1% Sanguinarinchlorid und

2,7% Zinkchlorid in Glycerin 1,445

1 ,44

Ähnliche Resultate wurden gefunden, als die Hunde auf das erneute Auftreten von Zahnbelag (siehe Tabelle V bezüglich Zahnbelag-Quoten) untersucht wurden. In allen Fällen war Sanguinarinchlorid allein in vivo nicht wirksam. Zinkchlorid war schwach wirksam, während die Zubereitung aus Sanguinarinchlorid und Zinkchlorid in Glycerin nicht nur das erneute Auftreten und die Ausbreitung von Zahnbelag verhinderte, sondern diesen während einer vierwöchigen Untersuchung weiter reduzierte.

Die Daten zeigen, daß sogar die Taschentiefe aufgrund einer Parodontose durch die Behandlung mit Zinkchlorid in Glycerin oder mit Zinkchlorid und Sanguinarinchlorid in Glycerin etwas verringert wurde.

Bei einer klinischen Untersuchung an 20 freiwilligen Patienten mit Parodontose wurde beobachtet, daß nach einer Behandlung mit einem Benzphenanthridin-Alkaloidchlorid und Zinkchlorid in Glycerin eine schnelle Besserung eintrat. Die Entzündung, die Infektion und die Taschen verschwanden, Abzesse gingen zurück, der Tonus des Zahnfleisches verbesserte sich stark, das Gewebe heilte ab, und in einigen Fällen wuchs normales Gewebe nach und die Mobilität der Zähne wurde verringert.

Die vorgenannten klinischen Untersuchungen zeigten, daß Sanguinarinchlorid in vivo nur schwach und nur sehr langsam wirkte oder auf den Verlauf der Infektion überhaupt keine Auswirkung hatte. Zinkchlorid andererseits bewirkte bei Konzentrationen, wie sie zu einer antimikrobiellen Wirkung in vivo erforderlich sind, eine Ausbleichung des Gewebes und in einigen Fällen chemische Verätzungen und andere Gewebeschädigungen. Auch wurde gefunden, daß Zinkchlorid allein IN VIVO als antimikrobieller Wirkstoff sehr langsam wirkt.

Zubereitungen mit Glycerin als Vehiculum und mit einem Gehalt an Sanguinarinchlorid oder anderen Benzphenanthridin-Alkaloiden sowie an Zinkchlorid oder Zinn-II-Fluorid oder

Natriumfluorid wirkten schnell, so daß nur eine bis drei Anwendungen erforderlich waren, um Infektionen völlig abheilen zu lassen. Weiter wurden keine unerwünschten Nebeneffekte von Zinkchlorid bei der für die antimikrobielle Wirksamkeit erforderlichen Konzentration beobachtet.

Beispiel 5 - Parodontose beim Menschen

Es wurde berichtet, daß zwei von drei Amerikanern im mittleren Alter an Parodontose (Zahnfleischschwund) leiden. Diese Krankheit des Zahnbettes, bei der dessen Gewebe und Strukturen, die die Zähne im Zahnhalteapparat festhalten, befallen sind, bildet die Ursache von 75% der Zahnverluste im Lebensalter über 40 Jahren. Die meisten Fälle von Parodontose sind das Resultat von Nachlässigkeit und können durch ein regelmäßiges Programm gründlicher Hygiene vermieden werden. Bei der häufigsten Art der Parodontose ergibt sich diese im wesentlichen aus drei Gründen, nämlich Bakterienbefall, Zahnsteinbesatz und Speiseresten.

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung wurde von Zahnärzten im klinischen Einsatz bei über 40 Fällen und bei verschiedenen Arten von Humanparodontose verwendet. In einigen Fällsen brachte bereits eine einzige Behandlung wesentliche Fortschritte im Zustand des befallenen Zahnfleischs Eine klinische Heilung, die sich aus der Behandlung ergab, war offensichtlich und umfaßte die Beseitigung von Entzündungen, die Wiederherstellung des normalen Tonus des Gewebes, die Beseitigung von Taschen, die Beseitigung von Infektionen, eine Verringerung der Mobilität und eine wesentliche Verbesserung des Tonus des Zahnfleisches.

Die Zusammensetzungen und Darrexchungsformen waren folgende:

1. Unverdünnte Paste zum Bestreichen:

In Fällen, in denen das Gewebe über größere Bereiche affektiert war, wurde eine unverdünnte Zubereitung in genügender Menge verwendet, um die infizierten oder entzündeten Bereiche des Zahnfleischgewebes zu bedecken. Die klinische Anwendung bestand in zwei Behandlungen in einem Abstand von annähernd zwei Wochen, wobei der Auftrag auf das befallene Peridontium mit einer Dicke von mindestens 1,0 mm erfolgte. Die unverdünnte Zubereitung wurde entweder lokal mit einer Spachtel aufgetragen, oder es wurden 0,25 ml durch eine Injektionsnadel der Größe 22 ausgepreßt, die auf eine 1,0 ml-Spritze aufgesteckt war. Die Zusammensetzung wurde in das Zahnfleisch so weit eingebracht, daß alle Taschen ausgefüllt waren, und das Medikament wurde während 10 min bis 15 min einwirken gelassen.

2. Fadentechnik:

Es wurden mit der Zubereitung gesättigte Baumwollfäden verwendet.

In Fällen, in denen einzelne Zähne zu behandeln waren, wurde ein vor Gebrauch sterilisierter, üblicher weicher Baumwollfaden oder ein unter dem Warenzeichen "gingipak" erhältlicher Faden verwendet; letzterer enthält eine 8-%ige racematische Lösung von Epinephrinhydrochlorid sowie 1% Benzylalkohol als Konservierungsmittel.

In Längen von 1 cm bis 1,5 cm geschnittene Bauwollfäden wurden mittels einer Spachtel auf einer zahnärztlichen Mischunterlage mit der unverdünnten Zusammensetzung gemäß der Erfindung imprägniert und hierdurch gesättigt. Im gesättigten Zustand wiegen die Fäden annähernd 35 mg/cm. Je nach dem Umfang des Zahns wurden dann ein bis drei solcher vorbereiteter Fäden verwendet, die dann bis zu annähernd 10,5 mg der Zubereitung enthielten.

Anstelle von Baumwollfäden kann auch Zahnseide, wie sie zum Reinigen der Zahnzwischenräume benutzt wird, oder ein anderes Substrat benutzt werden, beispielsweise ein aus synthetischen hohlen Fasern bestehender Faden, wobei dann die Imprägnierung mit der Grund-Zusammensetzung zur Behandlung der Zähne und des Zahnfleisches in gleicher Weise wie vorstehend beschrieben erfolgen kann.

3. Verdünnte Paste zur Irrigation

Zusätzlich zum Bestreichen des Peridontiums oder zur Anwendung der Fadentechnik bei einzelnen Zähnen wurden oft beim selben Patienten Spülungen als Teil der Behandlung vorgenommen. Dabei wurde im allgemeinen das befallene Zahnfleisch zunächst mit der unverdünnten Zubereitung bestrichen, öder die Zähne wurden einzeln mit der oben beschriebenen Fadentechnik behandelt. Auf diese Behandlungsmethode folgte eine Spülung mit einer Suspension der Zusammensetzung entweder in Wasser oder in Glycerin. Diese Suspensionen wurden so zubereitet, daß ein Teil der unverdünnten Zusammensetzung auf einen Teil Glycerin bzw. auf einen Teil Wasser kam, je nachdem, ob eine Glycerin- oder Wasser-Suspension gewünscht war. Die erhaltene Suspension enthielt also einen Teil der Zubereitung auf einen Teil Verdünnungsmittel. Zur Spülung wurde eine Spritze von

7,0 ml Aufnahmefähigkeit mit 420 mg der Suspension gefüllt. Zur Behandlung einzelner Zähne wurde insgesamt 1,0 ml der suspendierten Zubereitung zur Spülung der bukkalen, lingualen und interproximalen Bereiche rund um den Zahn verwendet. Wo erforderlich, wurden alle Zähne mit 840 mg der Suspension, also mit der Füllung von zwei Spritzen, gespült.

Beispiel 6 - Zahncaries

Zubereitungen, die annähernd 0,3% Sanguinarinchlorid und annähernd 35% Zinkchlorid enthielten, wurden bei sieben Patienten mit Zahncaries verwendet. Tote Substanz wurde von den Zähnen mit einem Löffelschaber entfernt, wobei cariöse Substanz in einer Tiefe von 1 mm bis 1,5 mm belassen wurde. Die antimikrobiell Zusammensetzung wurde in einer Menge von annähernd 56,1 mg auf die belassene Substanz mit einem Hollenbeck-Schaber aufgebracht und über den Bereich der befallenen Substanz mit einem in einer Wattezange gehaltenen Wattestück gleichmäßig verteilt. Intermediäres restauratives Material, wie es zur provisorischen Versorgung von sanierten Kavitäten bekannt ist, wurde als temporäre restaurative Abdeckung des Materials an den behandelten Stellen verwendet.

Nach mehreren Wochen, im allgemeinen sechs Wochen, wurden Proben für eine bakteriologische und histologische Untersuchung einschließlich einer elektronenmikroskopischen Untersuchung gewonnen.

Aufgrund der Untersuchungen wurde gefunden, daß die Zusammensetzung gemäß der Erfindung als Cariostaticum anzusehen ist. Weiter wirkt die Zusammensetzung anscheinend im Sinne einer Verfestigung des Zahnknochens, wodurch eine harte,

schützende Schicht zwischen der cariösen Schädigung und der Pulpa gebildet wird.

Die Zusammensetzung aus Benzphenanthidinchlorid, Zinkchlorid und Glycerin kann zusammen mit einer Fluorid-Tr'ägerverbindung verwendet werden. Solche Verbindungen zeichnen sich durch die Fähigkeit aus, in Wasser Fluoridionen abzugeben und haben weiter die Eigenschaft, daß sie sich mit den in der Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthaltenen Bestandteilen praktisch nicht chemisch umsetzen. Zu den genannten Verbindungen zählen anorganische Fluoridsalze wie beispielsweise geeignete Salze von Alkalimetallen, Alkali-Erdmetallen und Schwermetallen. Alkalimetall- und Zinnfluoride, insbesondere Natriumfluorid und Zinn-II-Fluorid sowie deren Mischungen, haben die besten Ergebnisse ergeben.

Die zweckmäßige Menge an Fluorid-Trägerverbindung hängt zu einem gewissen Ausmaß von der Art dieser Verbindung, ihrer Löslichkeit und der Darreichungsform des Präparats ab. In jedem Fall muß die Fluorid-Trägerverbindung ungiftig sein. Besonders bewährt haben sich solche Präparate bei der Behandlung von Krankheiten der Mundhöhle und insbesondere auch bei der Behandlung von Zahncaries. Bei diesen Änwendungsfallen sollte eine geeignete Mindestmenge der Fluorid-Trägerverbindung verwendet werden, zweckmäßig derart, daß in das Präparat 0,005 Gew.-I bis 1 Gew.-% Fluoridionen abgegeben werden; der günstigste Wert hat bei 0,1 Gew.-% gelegen. Hierzu beträgt beispielsweise in den Fällen, in denen ein Alkalimetall-Fluorid oder ein Zinn-II-Fluorid gewählt wird, der Gehalt an dieser Verbindung bis zu 3 Gew.-% und vorzugsweise zwischen 0,05 Gew.-% und 1 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des Präparats.

Beispiel 7 - Behandlung von Hauttumoren bei Tieren

Das Sarcoid ist ein lokaler, bösartiger Tumor des Bindegewebes, der sich in der Haut von Pferden findet und der den bei anderen Tieren und bei Menschen auftretenden Fibrosarcomen ähnelt. Solche Tumore werden vermutlich durch Viren verursacht und sind zwischen Pferden übertragbar. Die Tumore verbreiten sich auf dem befallenen Pferd und führen im allgemeinen zu dessen Hinfälligkeit, so daß es notgeschlachtet werden muß. Die übliche Therapie besteht in der chirurgischen Entfernung des Tumors. Danach treten jedoch meistens die Tumore erneut auf.

Es wurden 60 Tumore mit der Zusammensetzung gemäß der Erfindung in der folgenden Weise behandelt:

Es wurde entweder die erste Grund-Zusammensetzung auf den Tumor mit einer hölzernen Auftragsspachtel aufgestrichen, ein Verband aufgebracht und der Tumor in Abständen von 24 Stunden beobachtet, oder es wurde eine annähernd 3 mm dicke Schicht dieser Zusammensetzung auf ein Gazekissen aufgetragen, mit dem eine gegenüber dem Basisbereich des Tumors etwas größere Fläche bedeckt wurde, worauf das Kissen mittels einer Bandage auf dem Tumor festgehalten wurde. Auch hierbei wurde in Abständen von 24 Stunden die Entwicklung beobachtet. Ein erneuter Auftrag der Zusammenseztung erfolgte, soweit erforderlich, nach jeweils 48 h.

Drei oder vier Anwendungen waren nur in Fällen nötig, in denen die Tumore alt und tief waren. Ein erneutes Auftreten des Tumors wurde nur in 25% der Fälle beobachtet.

In allen Fällen wurden die Tumore durch eine gewissermaßen herausschneidende Wirkung der Zusammensetzung gemäß der

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Erfindung bewirkt. In keinem Fall trat nach der Behandlung eine Infektion (Sekundärinfektion) auf, obwohl nach der Abstoßung des Tumors die Wunde nicht bedeckt und nicht in anderer Weise antibakteriell medikamentös behandelt wurde. Im allgemeinen löste sich der Tumor nach der zweiten oder dritten Anwendung, wobei sich an der Basis des Tumors ein fester Schorf bildete, und die Heilung schritt unter diesem Schorf fort. Die Heilung der Wunde verlief danach langsam, jedoch unauffällig. Die verbleibenden Narben waren nur klein.

Beispiel 8 - Haut-Fibrosarcome bei Pferden

75 Fälle von Haut-Fibrosarcomen bei Pferden wurden lokal wie in Beispiel 7 behandelt. Nur 20% der Tumore kehrten innerhalb der einjährigen Beobachtungszeit wieder. Die Heilerfolgsrate lag etwas unter 80%, was sich vorteilhaft gegenüber der Erfolgsrate von annähernd 55% der üblichen Behandlungsweise abhebt, bei der der Tumor chirurgisch entfernt und radiologisch behandelt wird.

Beispiel 9 - Squamöse Zellenkarzinome bei Rindern

Sieben Hereford-Rinder, bei denen die Krankheit diognostiziert war, wurden mit annähernd 15 g der ersten Grund-Zusammensetzung behandelt, die unmittelbar auf die wunden Bereiche aufgetragen wurde. Eine Verbesserung des Krankheitsbildes wurde in allen Fälle beobachtet.

Beispiel 10 - Behandlung von squamösen Zellenkarzinomen und Basalzellenkarzinomen bei anderen Tieren als Rindern

Bei einem Hund erfolgten bei squamösen Zellenkarzinomen beider Augen mit histologisch gesichertem Befund fünf Anwendungen der ersten Grund-Zusammensetzung innerhalb von

fünf Tagen. Nach zwei Wochen war die Größe der Tumore reduziert, und diese begannen sich abzulösen.

Bei einem Pferd wurde ein Basalzellenkarzinom mit histologisch gesichertem Befund mit sechs direkten lokalen Anwendungen der Zusammensetzung einmal täglich behandelt. Nach drei Wochen waren die meisten sichtbaren Tumore verschwunden .

Bei einem Pferd mit histologisch gesichertem, großem Haarfollikel-Karzinom auf der Brust wurde der Tumor chirurgisch entfernt. Danach erfolgten zehn lokale Anwendungen der Zusammensetzung auf der offenen Wunde. Nach drei Monaten war die Wunde verheilt, und es wurde keine Wiederkehr des Tumors beobachtet.

Beispiel 11 - Behandlung von Hauttumoren beim Menschen

Es wurden Basalzellen-Epitheliome behandelt, die eine Gruppe qualifizierter Dermatologen und Chirurgen an 60 Patienten diagnostiziert und histologisch bestätigt hatte.

Die erste Grund-Zusammensetzung wurde auf den von dem Basalzellen-JKarzinom affektierten Bereich unmittelbar aufgebracht und mittels einer Bandage abgedeckt gehalten. Diese Bereiche wurden in Abständen von 48 h überprüft, und die Zusammensetzung wurde jeweils erneut aufgebracht, soweit dies erforderlich erschien. In den meisten Fällen genügten zwei bis drei Anwendungen. In allen Fällen wurde nach der Behandlung eine klinische Heilung erzielt,und in einem Vierjahreszeitraum nach der Behandlung wurde keine Wiederkehr der Tumore beobachtet.

Beispiel 12 - Squamöse Zellenkarζinome

16 Fälle von squamösen Zellenkarzinomen wurden nach histologisch gesichertem Befund in derselben Weise wie in Beispiel 11 behandelt. In allen behandelten Fällen erfolgte eine klinische Heilung nach der Behandlung, und nur in einem Fall trat in einem Beobachtungszeitraum von vier Jahren nach der Behandlung erneut der Tumor auf.

Beispiel 13 - Antimikrobielle Wirksamkeit

Um die antimokrobielle Wirksamkeit der Zusammensetzung gemäß der Erfindung zu bestimmen, wurde eine Reihe von Untersuchungen in vitro und IM vivo durchgeführt. Anhand dieser Untersuchungen wurde bestimmt, was die geringste Konzentration von Sanguinarinchlorid ist, die zur inaktivierung bestimmter Mikroarganismen ausreicht.

Die in Tabelle I zusammengestellten Untersuchungsergebnisse zeigen, daß im Mittel eine Sangunarinchlorid-Lösung von 22 ug/ml Kulturen der Bakterie bacillus subtilis inaktiviert und daß die Inaktivierung von Kulturen von escherichia COLi bei 270 μg/ml, diejenige von Kulturen von klebsiella pneumoniäe bei 540 μg/ml, diejenige von Kulturen von proteus VULGARIS bei 590 iig/ial, diejenige von Kulturen von staphylococcus AUREUS bei 70 |ig/ml, diejenige von Kulturen von streptococcus FAECALis bei 393 μg/ml und diejenige von Kulturen von streptococcus mutans bei 161 μg/ml erfolgt.

Weiter reichen im Mittel 150 μg/ml bzw. 20 μg/ml· der Lösung zur Inaktivierung der Hefekulturen von Candida älbicans und SACCHAROMYCES CEREVISIÄE aus.

Eine wesentlich geringere Konzentration gegenüber der für die Inaktivierung erforderlichen Konzentration der antibakteriellen Zusammensetzung reicht bereits für eine Inhibition aus, d.h. um das Wachstum derselben Organismen zu verhindern.

Zusätzlich wurde gefunden, daß die in der folgenden Tabelle VI angegebenen mittleren Konzentrationen von Sanguinarinchlorid pro cm des Mediums ausreichten, das Wachstum einiger Pilze zu verhindern, von denen man weiß, daß sie zu derjenigen Gruppe von Organismen gehören, die Flechten und insbesondere die Scherpilzflechte bewirken.

Tabelle VI

Mittlere Inhibitions-Dosis von Sanquinarinchlorid in μg/ml des Mikroorganismen Mediums

MICROSPORÜM CANIS 867

MICROSPORUM NANUM 650

TRICHOPHYTON MENTAGROPHYTES 900

TRICHOPHYTON SCHOENLEINI 467

TRICHOPHYTON TERRESTRE 467

TRICHOPHYTON VÄNBREUSEGHEMI 750

Die Grund-Zusammensetzungen wurden auch in einer Vielzahl von Fällen bei Tieren verschiedenster Art und bei Menschen zur Anwendung gebracht, die mit Flechten, insbesondere der Scherpilzflechte, sowie mit Fußpilz befallen waren. Es wurde gefunden, daß die Zusammensetzung gemäß der Erfindung beträchtlich das Abheilen solcher Pilzerkrankungen fördert sowie auch das schnelle Heilen von Wunden bewirkt.

Die Resultate klinischer Untersuchungen durch eine Vielzahl von Zahnärzten und zahnärztlichen Institutionen bestätigen, daß die regelmäßige äußerliche Anwendung der Zusammensetzung

gemäß der Erfindung beim menschlichen Gebiß das Auftreten von Zahncaries verringert und daß die Verwendung auf
dem Zahnfleisch durch Auftragen oder durch Spülungen
Parodontose, mikrobielle Infektionen des Zahnfleisches und weitere Krankheiten des Zahnbettes verhindert bzw. schnell heilt. .

Eine Anwendung der Zusammensetzung gemäß der Erfindung bei Herpes, insbesondere der Lippen- und Gesichts-Bläschenflechte, führt zu einer ungewöhnlich schnellen Heilung. Innerhalb weniger Tage erfolgt eine völlige Eintrocknung und Verheilung der Bläschen.

Wenn an starkem Durchfall leidende Tiere mit Zusammensetzungen gemäß der Erfindung innerlich behandelt werden, übertrifft die Heilungsgeschwindigkeit diejenige von Antibiotika, die sonst üblicherweise zur Behandlung solcher Durchfälle
verwendet werden.

Soweit in der vorstehenden Beschreibung von einer Mineralsäure die Rede ist, ist damit, soweit dies nicht anders angegeben ist, eine beliebige anorganische Säure gemeint.

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung eines antimikrobiellen Wirkstoffes, gekennzeichnet durch folgende Verfahrensschritte;

a) ein Benzphenanthridin-Alkaloid wird in einer Mischung von Chloroform und Methanol gelöst;

b) die Lösung wird mit einer Mineralsäure sauer gemacht, um das Alkaloid in ein Alkaloidsalz umzuwandeln;

c) die saure Lösung wird abgedampft, bis sie trocken ist;

d) der Rückstand wird aus einer Mischung von 50% Äthanol und 50% Chloroform rekristallisiert;

e) die Kristalle werden in einem Lösungsmittel gelöst, bis die erhaltene Lösung mindestens 0,3 Gew.-% der ursprünglichen Kristalle enthält;

f) die Lösung wird mit mindestens 35 Gew.-% eines Metallsalzes einer Säure gemischt.

2ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasser, Glycerin, Propylenglycol, Vaseline, Dimethylsulfoxid und C₁- bis C^-Alkoholen besteht.

Ib

3, Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Benzphenanthridin-Alkaloid aus der aus Chelerythrin, Sanguinarin, Fumarin und Homcchelidonin bestehenden Gruppe gewählt ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkaloid Chelerythrin ist.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkaloid Sanguinarin ist.

6. Antimikrobielle, insbesondere nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 hergestellte Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Mineralsäuresalz eines Benzphenanthridin-Alkaloids und an einem Metallsalz einer Säure in einem Lösungsmittel aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Glycerin, Propylenglycol, Dimethylsulfoxid und C₁- bis Cg-Alkoholen.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Benzphenanthridin-Alkaloid aus der aus Chelerythrin, Sanguinarin, Fumarin und Homochelidonin bestehenden Gruppe gewählt ist.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkaloid Sanguinarin ist.

9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Glycerin ist.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Mineralsäuresalz Sanguinarinchlorid ist.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Metallsalz Zinn-II-Fluorid oder Natriumfluorid ist.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Metallsalz Zinn-II-Fluorid ist.

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13. Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Metallsalz Zinkchlorid Ist.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder nach Anspruch 7 und einem der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkaloid Chelerythrin ist.

15= Zusammensetzung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Mineralsäuresalz Chelerythrinchlorid ist.

16. Verwendung einer wirksamen Menge der Zusammensetzung nach Anspruch 6 zur Behandlung von Infektionen bei Säugetieren.

17. Verwendung einer wirksamen Menge der Zusammensetzung nach Anspruch 15zur Behandlung von Infektionen bei Säugetieren.

18. Verwendung einer wirksamen Menge der Zusammensetzung nach Anspruch 6 zur Behandlung von Pilzflechten bei Säugetieren.

19. Verwendung einer wirksamen Menge der Zusammensetzung nach Anspruch 13 zur Behandlung von Pilzflechten bei Säugetieren.

20. Verwendung einer wirksamen Menge der Zusammensetzung nach Anspruch 6 zur Behandlung von Durchfall bei Säugetieren durch perorale Verabreichung.

21. Verwendung einer wirksamen Menge der Zusammensetzung nach Anspruch 13 zur Behandlung von Durchfall bei Säugetieren durch perorale Verabreichung.

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22. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 6 zur Behandlung der Parodontose durch lokales Aufbringen einer wirksamen Menge auf den affizierten Bereich.

23. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 10 zur Behandlung der Parodontose durch lokales Aufbringen einer wirksamen Menge auf den affizierten Bereich.

24. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 6 zur Behandlung von Caries durch lokales Aufbringen einer wirksamen Menge auf den affizierten Bereich.

25. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 10 zur Behandlung von Caries durch lokales Aufbringen einer wirksamen Menge auf den affizierten Bereich.

26. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 6 zur Behandlung von Hauttumoren bei Säugetieren durch lokales Aufbringen einer wirksamen Menge auf den affizierten Bereich.

27. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 13 zur Behandlung von Hauttumoren bei Säugetieren durch lokales Aufbringen einer wirksamen Menge auf den affizierten Bereich.

28. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 6 zur Behandlung squamöser Zellencarcinome bei Säugetieren durch lokales Aufbringen einer wirksamen Menge auf den affizierten Bereich.

29. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 13 zur Behandlung squamöser Zellencarcinome bei Säugetieren durch lokales Aufbringen einer wirksamen Menge auf den affizierten Bereich.

.5.

30. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 11 zur Behandlung von Caries durch lokales Aufbringen einer wirksamen Menge auf den affizierten Bereich.

31.. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 6 zur Behandlung von Zahnfleischentzündungen durch lokales Aufbringen einer wirksamen Menge auf den affizierten Bereich.

32.'Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 11 zur Behandlung von Zahnfleischentzündungen durch lokales Aufbringen einer wirksamen Menge auf den affizierten Bereich.

33. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 10 zur Behandlung von Zahnfleischentzündungen durch lokales Aufbringen einer wirksamen Menge auf den affizierten Bereich.

34. Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Metallsalz 0,1% bis 3% beträgt.

35. Antimikrobielle, insbesondere nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 hergestellte Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Mineralsäuresalz eines Benzphenanthridin-Alkaloids und an einem ungiftigen Metallsalz einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel als Vehiculum.

36. Zusammensetzung nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß das Metallsalz aus der aus Fluoriden, Chloriden, Bromiden, Jodiden, Sulfaten, Nitraten und Acetaten bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

. 6-

37. Zusammensetzung nach Anspruch 35 oder 36, dadurch ge-' kennzeichnet, daß das Benzphenanthridxn-Alkaloid aus der aus Chelerythrin, Sanguinarin, Fumarin und Homochelidonin bestehenden Gruppe ausgewählt ist.