DE3107594A1 - Neue piperazin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents
Neue piperazin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendungInfo
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-
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-
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Description
Beschreibung
Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Piperazin-Verbindung,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ein Arzneimittel, das diese neue Piperazin-Verbindung als
wirksamen Bestandteil enthält.
Erfindungsgeinäß wird eine neue Piperazin-Verbindung der allgemeinen Formel (I)
"ο:
N-C-ΝίΓ ., (I),
" I. FT υ
worin X für ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe,
1 2
R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und R
für ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe steht, geschaffen.
Die Erfindung führt auch zu einem Verfahren zur Herstellung der neuen Piperazin-Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), bei dem eine Thiazol-Verbindung der allgemeinen
Formel (II)
(H)1
130066/0 6 20
worin X wie oben definiert ist und Y für ein Chlor- oder Bromatom steht, mit einer Piperazin-Verbindung der allgemeinen
Formel (III)
HN N-C-N <N 2 (III) ,
1 2
worin R und R wie oben definiert sind, kondensiert wird.
worin R und R wie oben definiert sind, kondensiert wird.
Weiter ist Gegenstand der Erfindung ein Immunverstärker, der als aktiven Bestandteil eine neue Piperazin-Verbindung
der allgemeinen Formel (I) aufweist.
Dieser Immunverstärker wird gegen chronisch rheumatoide Arthritis und zur Immuntherapie des Krebses verwendet.
Die neue Piperazin-Verbindung wird durch die im folgenden
Reaktionsschema wiedergegebene Reaktion erhalten:
130066/0620
sY
(ID ■ (in)
:'i /~\ R1
R'
(I)
Im einzelnen wird die erfindungsgemäße neue Piperazin-Verbindung durch Kondensieren einer Thiazol-Verbindung der
obigen allgemeinen Formel (II), in der X wie oben im Hinblick auf die allgemeine Formel (I) definiert und Y ein Chloroder
Bromatom ist, mit einer Piperazin-Verbindung der obigen allgemeinen Formel (III), in der R und R wie oben im Zusammenhang
mit der allgemeinen Formel (I), wenn gewünscht, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran,
Dimethylformamid, Xylol, Toluol, Benzol, o-Dichlorbenzol,
Methylenchlorid oder Chloroform, erhalten. Die Umsetzung erfolgt bei etwa O bis etwa 20O0C und ist in 1 bis 8 Stunden
im wesentlichen beendet. Bevorzugter noch erfolgt die Umsetzung bei 50 bis 150°C und vorteilhaft beim Siedepunkt des
verwendeten Lösungsmittels- Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich in Gegenwart einer Base. Als Bas<i können organische und anorganische
Basen, wie Triäthylam.n, Pyridin, Natrium-
130066/0620
carbonat, Natriumhydrogencarbonat und Natriumhydrid, verwendet werden. Ferner verläuft die Umsetzung vorteilhaft mit
erhöhter Ausbeute in Gegenwart eines Kupfer-Katalysators.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I), nach obiger Umsetzung erhalten, kann nach üblichen Arbeitsweisen,
wie durch Säulenchromatographie, Umkristallisieren und Destillieren unter vermindertem Druck, isoliert und gereinigt
werden.
Ferner kann eine Methode gewählt werden, bei der das Produkt in Form eines Säuresalzes gereinigt und dann mit
geeignetem Alkali behandelt wird, um die freie Base zu erhalten.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder (III) kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Spezielle Beispiele für die erfindungsgemäß hergestellten
neuen Piperazin-Verbindungen sind folgende:
130066/0620
1-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-4-carbamoylpiperazin,
1- (4-Phenyl-2-thiazolyl)-4-methylcarbamoylpiperazin,
1- (4-Phenyl-2-thiazolyl)-4-äthylcarbamoylpiperazin,
1-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-4-n-propylcarbamoylpiperazin,
1-(4-Phenyl-2-thlazolyl)-4-i-propylcarbamoylpiperazin/
1-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-4-n-butylcarbamoylpiperazin,
1-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-4-i-butylcarbamoylpiperazin,
1-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-4-dimethylcarbamoylpiperazin,
1-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-4-diäthylcarbamoylpiperazin,
1-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-4-di-i-propylcarbamoylpiperazin,
1- (4-Phenyl-2-thiazolyl) -4-i-butylpropylcarbamoylpiperaziri/
N-Methyl-N-äthyl-1-(4-phenyl-2-thiazolyl)-4-piperazin-carboxamid,
N-Methyl-N-i-propyl-1-(4-phenyl-2-thiazolyl)-4-piperazincarboxamid,
1- (2-Thiazolyl) -'l-carbamoylpiperazin,
1-(2-Thiazolyl)-4-methylcarbamoylpiperazin,
1-(2-Thiazolyl)-4-äthylcarbamoylpiperazin, 1-(2-Thiazolyl)-4-n-propyl-carbamoylpiperazin,
1-(2-Thiazolyl)-4-i-propylcarbamoylpiperazin,
1-(2-Thiazolyl)-4-n-butylcarbamoylpiperazin, 1-(2-Thiazolyl)-4-i-butylcarbamoylpiperazin,
1-(2-Thiazolyl)-4-dimethylcarbamoylpiperazin, 1-(2-Thiazolyl)-4-diäthylcarbamoylpiperazin,
1-(2-Thiazolyl)-4-di-i-propylcarbamoylpiperazin,
1-(2-Thiazolyl)-4-i-butylpropylcarbamoylpiperazin,
130066/0620
- TO -
N-Methyl-N-äthyl-1-(2-thiazolyl)-4-piperazin-carboxamid
und
N-Methyl-N-i-propyl-i-(2-thiazolyl)-4-piperazin-carboxamid.
N-Methyl-N-i-propyl-i-(2-thiazolyl)-4-piperazin-carboxamid.
Die durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellte erfindungsgemäße Verbindung hat pharmakologische Wirksamkeit.
Zur großen Überraschung wurde gefunden, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine starke immunverstärkende
Wirkung hat. Die Toxizität der Verbindung ist sehr gering. Sie ist daher als Arzneimittel sehr wertvoll.
Dieser Umstand wird nachfolgend unter Bezugnahme auf die Tests im einzelnen beschrieben:
Zur Bestimmung der immunverstärkenden Wirkung sind verschiedene Testsysteme unter Verwendung von Tieren vorgeschlagen
worden. Nachfolgend werden nun Ergebnisse des Tests zur Verstärkung der verzögerten überempfindlichkeit, unter diesen
Tests ein typischer Test, beschrieben.
Die verzögerte überempfindlichkeit, induziert, wenn
Picrylchlorid (2-Chlor-1,3,5-trinitrobenzol) auf die Haut
einer Maus aufgebracht wird, ist als typische Zellimmunität bekannt und stellt eines der Testsysteme dar, die weltweit
verbreitet gewählt werden (vgl. Asherson, G.L. und Ptak,
W.: Contact and Delayed Hypersensitivity in the Mouse I, Active Sensitization and Passive Transfer, Immunology 15,
130066/0620
405-416 (1968)).
Dieses System wurde bei dem Test auf Verstärkung der verzögerten Uberempfindlichkeit angewandt.
Test 1 (Test auf Verstärkung der verzögerten uberempfindlichkeit)
Testarbeitsweisen:
Testarbeitsweisen:
Eine Gruppe von acht männlichen ICR-Mäusen, jede mit
einem Körpergewicht von etwa 30 g, wurde für den Test verwendet.
Die Sensibilisierung erföle te durch Aufbringen einer
7%igen Lösung von Picrylchlorid in einem 4/1-Gemisch aus Olivenöl und Aceton auf den rasierten unterleib der Maus.
Gleichzeitig mit der Sensibilisierung wurde eine Lösung oder Suspension der erfindungsgemäßen Verbindung in 0,2%iger
Lösung von Carboxymethylcellulose: in einer physiologischen Salzlösung der Maus oral in einer Dosis von 50 mg/kg Körpergewicht
verabreicht. Ähnlich v/urde der Kontrollgruppe eine O,2%ige Carboxymethylcellulose-Lösung in physiologischer
Salzlösung verabreicht.
Die verzögerte Überempfindlichkeit wurde 7 Tage nach
der Sensibilisierung auf die Probe gestellt, indem das Ohr
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der Maus mit einer Pinzetbe oder Zange gegriffen wurde, die
mit einem mit einer 1%igen Lösung von Picrylchlorid in Olivenöl imprägnierten PiLz belegt war, und das Ohr mit der
Lösung überzogen wurde. Dxe Dicke des Ohres wurde davor und 24 h danach gemessen, und das Verhältnis der Dickenzunahme
(Durchschnittswert beider Ohren bei acht Mäusen + Standardabweichung) wurde erhalten, wie in Tabelle I gezeigt.
Zum Vergleich erfolgte der Test ähnlich unter Verwendung von Levamisol-Hydrochlorid, und auch diese Ergebnisse zeigt
Tabelle I. F't-Tests wurden durchgeführt. Die Gruppe, in der das Testergebnis bei eineir Wert von P
< 0,05 signifikant war, wurde durch * markiert, und die Gruppe, bei der das Testergebnis bei einem Wert von P
< 0,01 signifikant war, wurde mit ** markiert.
Ergebnisse:
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung gleichzeitig mit der Sensibilisierung verabreicht wurde, wurde die durch die
Herausforderung verursachte überempfindlichkeit verstärkt, und der verstärkende Einfluß war höher als der durch Levamisol
erzielte.
So wurde bestätigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine die Zellimmunreaktion aktivierende Wirkung (immunverstärkende
Wirkung) bei Mäusen hat, und diese Wirkung ist höher als die von Levamisol.
130066/0620
-vs-
Testergebnisse zur Verstärkung der verzögerten
Überempfindlichkeit
Verbindung Verhältnis der Ohr-
Dickenzunahme (Durchschnittswert + Standardabweichung
(%))
Kontrolle 28,1 + 1,3
^n' N-C-N <C 2 5 37,5 + 2,1 **
V-' » C2H5
O 2 5
Λ/—\ C H
N N-C-N <^ 2 5 36,6 + 3.0 *
N N-C-N <^ 2 5 36,6 + 3.0 *
0 2
Levamisol- i^drOchlorid 33,9 + 3,0
Die durch Injektion eines Mycobacterium tuberculosis-Adjuvans
verursachte Adjuvans-Arthritis in Ratten wird häufig
als Modelltest für chronisch rheumatoide Arthritis beim Menschen herangezogen.
130066/0620
-IA-
Der Mechanismus für das Inerscheinungtreten dieser Krankheit ist nicht vollständig geklärt worden, bekannt ist aber,
daß die Zellimmunität eine wichtige Rolle spielt. Die immunverstärkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung wurde
nach diesem bekannten Adjuvans-Arthritis-Test getestet.
Test 2 (Adjuvans-Arthritis-Test, Tabelle II)
Testarbeitsweisen:
Eine Gruppe von 10 männlichen, 9 Wochen alten SD-Ratten wurde für diesen Test verwendet. In 0,1 ml flüssigem Paraffin
wurden 0,4 mg trockene, tote Zellen von Mycobacterium tuberculosis
suspendiert, und die Suspension wurde unter die Fersenhaut der rechten Hinterpfote injiziert. Die erfindungsgemäße
Verbindung wurde neunmal insgesamt vor und nach der Injektion des Adjuvans subkutan verabreicht. Die Testverbindung
wurde in einer physiologischen Salzlösung gelöst und in einer Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Das
Schwellungsvolumen des linken Hinterbeins wurde in der Zeit vom Tag der Injektion bis zum Tag der Beendigung des Tests
gemessen und das Schwellungsverhältnis errechnet. Zum Vergleich erfolgte der Test ebenso unter Verwendung von Levamisol-Hydrochlorid.
Tabelle II zeigt die erhaltenen Ergebnisse. F-t-Tests wurden mit den erhaltenen Testergebnissen durchgeführt.
Die Gruppe, in der das Testergebnis bei einem Wert von P < 0,05 signifikant war, wurde durch * markiert, und
130066/0620
die Gruppe, bei der das Testergebnis bei einem Wert von
P < 0/01 signifikant war, wurde durch ** markiert.
P < 0/01 signifikant war, wurde durch ** markiert.
Ergebnisse:
Die Sekundärentzündung der Adjuvans-Arthritis wurde durch die erfindungsgemäße Verbindung bemerkenswert gesteuert,
und die Wirkung war im Hinblick auf die Kontrollgruppe, der keine Verbindung verabreicht worden war, statistisch signifikant.
Die Wirkung durch die erfindungsgemäße Verbindung war höher als die von Levamisol, das als Vergleichsverbindung
verwendet wurde, zwischen den beiden Verbindungen besteht aber kein statistisch signifikanter Unterschied. So wurde
bestätigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine immunmodulierende Aktivität und eine antiarthritische Wirkung
hat, und diese Wirkungen sind höher als die von Levamisol.
130066/0620
Verbindung
Kontrolle
'J J\;
N N-C
Il 0
Ergebnisse des Adjuvans-Arthritis-Tests
C2H5
Schwellungsverhältnis (Durchschnittswert + Standardabweichung,
86.4+11.9 93.0+11.0 87.0+12.4
*♦
43.5+13.9* 41.5+12.6 52.9+11.2
60.9+3.0 59.S+7.S* 50.5+10.0*
Levaaisol- Hydrochloric! 54·. 6+11.3 61.7+9.8* 73.3+1^.6
- yi -
Wie in den Tests 1 und 2 veranschaulicht, ist die erfindungsgemäße
Verbindung als Immunverstärker sehr wirksam,
und daher ist sie als Heilmittel für Krankheiten wirksam, die von einer Herabsetzung oder anomalen Änderung der Immunfunktionen
begleitet werden, z.B. von Autoimmun-Erkrankungen, wie chronisch rheumatoider Arthritis.
Als Immuntherapie für Krebs kann ein Verfahren angesehen werden, bei dem eine spezifische oder nicht-spezifische
Immunreaktion, durch den krebsträchtigen Zustand herabgesetzt, durch die eine oder die andere Reaktion verstärkt wird und
dem lebenden Körper die Widerstandsfähigkeit gegenüber Krebs erteilt wird, um dem Krebs abzuhelfen. Die Beteiligung von
Makrophagen bei einer solchen Reaktion ist unerläßlich. Im einzelnen (1) hat der aktivierte Makrophage eine Krebszellvermittelnde
Zytotoxizität, (2) ist der Makrophage eine der Einfluß ausübenden Zellen für die Antikörper-abhängige, zellvermittelnde
Zytotoxizität und (3) wenn eine spezifische Immunität gegenüber Krebszellen aufgebaut ist und tötende T-Zellen
induziert sind, sollte das Krebs-Antigen auf den Krebszellen auf die T-Zellen übertragen und als Antigen erkannt werden.
Zu diesem Zweck werden die durch die Reaktionen (1) und (2) vermittelten Krebszellen vom Makrophagen phagozytisiert.
Der Makrophage ist also sehr wichtig für die Immuntherapie
des Krebses.
130066/0620
- ve -
Die Testergebnisse zur Wirkung des erfindungsgemäßen
wirksamen Bestandteils auf den Makrophagen werden nun unter Bezugnahme auf den folgenden Test 3 beschrieben. Insbesondere
wurden der abgetrennte Makrophage und EL-4-Leukämie-Zellen gemischt und gezüchtet, H-Thymidin wurde einem Kulturmedium
zugesetzt und die Menge von in die EL-4-Zelle eingebautem -H-Thymidin bestimmt, um die Aktivität des Makrophagen
zu prüfen. Wenn der Makrophage durch Verabreichen des wirksamen Bestandteils gemäß der Erfindung aktiviert ist, wird eine
Hemmung des Wachstums der EL-4-Zelle, d.h. Phagozytose der Krebszelle durch den Makrophagen, beobachtet. Wenn also die
Menge des aufgenommenen H-Thymidins gemessen und diese Menge verringert ist, ist bestätigt, daß der Makrophage aktiviert
worden ist.
Test 3 (in-vitro-Test der Hemmung des Wachstums von Krebszellen durch Makrophagen)
Testarbeitsweisen:
Testarbeitsweisen:
Einer Gruppe von drei weiblichen ddY-Mäusen (mit einem Körpergewicht von 25 g) wurden 0,5 ml einer Suspension von
2 mg des wirksamen Bestandteils gemäß der Erfindung in 5 ml einer physiologischen Salzlösung intraperitoneal verabreicht.
Die Dosis war 8 mg/kg Körpergewicht. Ähnlich wurde einer Kontrollgruppe eine physiologische Salzlösung verabreicht. Nach
4 Tagen wurden abgesonderte Unterleibzellen gesammelt und auf eine Kunststoff-Petrischale gebracht, uni Makrophagen zu sammeln.
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Dann wurden 1 χ 10 der so erhaltenen Makrophagen und 1 χ 10 EL-4-Leukämie-Zellen einer C57 BL/6J-Maus gemischt
und in einem RPMI-1640-Kulturmedium gezüchtet, dem 10 %
Rinderembryonalserum zugesetzt wurden (bei 37 C in Gegenwart von 5 % CO2)/ und zwar für 24 h. Dann wurde 0,1 VCi H-Thymidin
zugesetzt und 16h weiter kultiviert. Zellen wurden aus dem
Kulturmedium auf einem Filter gesammelt und die aufgenommene Menge an H-Thymidin durch einen Flüssig-Szintillationszähler
bestimmt. Das Aufnahmeverhältnis (%) wurde nach folgender Formel berechnet:
(Zahl der Zählimpulse im (Zahl der Zählimpulse im
Falle der Mischkultur) - Falle der Einzelkultur
Aufnahmever- von Makrophagen)
hältnis (%)
(Zahl der Zählimpulse der Einzelkultur von EL-4-Zellen)
χ 100 %
Der Durchschnittswert (%) in einer Gruppe von drei Mäusen
wurde bestimmt, um die in Tabelle III wiedergegebenen Ergebnisse zu erhalten. Zum Vergleich erfolgte der Test ähnlich
unter Verwendung von Levamisol-Hydrochlorid.
Ergebnisse:
Es bestätigte sich, daß der wirksame Bestandteil gemäß der Erfindung die Aufnahme von 3H-Thymidin durch EL-4-Leukämie-Zellen
hervorragend hemmt, während Levamisol-Hydrochlorid
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- 30 -
eine solche Wirkung nicht zeigt.
Im einzelnen wurde bestätigt, daß der wirksame Bestandteil gemäß der Erfindung den Makrophagen dcizu aktiviert,
eine Phagozytosis von Krebszellen zu bewirken, während Levamisol eine solche Wirkung kaum zeigt.
in-vitro-Test der Hemmung des Wachstums von Krebszellen durch Makrophagen
Verbindung Aufnahmeverhältnis
(Durchschnittswert, %)
Kontrolle 79,6
N N-C-N V 21.0
0 2 5
>·^ N N-C-N <
d 5 25.8
Ii
0
0
Levamisol-Hydrochlorid 53,3
130066/062 0
- 2Ί -
. Nun werden unter Bezugnahme auf die folgenden Tests und 5 die Ergebnisse der Bekämpfung von Krebs bei Tieren
durch den wirksamen Bestandteil gemäß der Erfindung beschrieben.
Test 4 (Test auf Antitumor-Wirkung gegenüber Sarcoma 180
durch orale Verabreichung)
Testarbeitsweisen:
Testarbeitsweisen:
Eine Gruppe von sechs weiblichen ICR-Mäusen wurde intradermal mit 2 χ 10 Sarcoma 180-Zellen beimpft, und während
einer Zeit von 10 Tagen nach Ablauf von 24 h wurde eine Lösung oder Suspension der wirksamen Verbindung in einer physiologischen
Salzlösung in einer Dosis von 0/1 ml/10 g Körpergewicht einmal pro Tag oral verabreicht. Der Kontrollgruppe
wurde eine physiologische Salzlösung ebenso verabreicht. Die Dosis der Verbindung betrug 100 mg/kg Körpergewicht. Der
Durchmesser D (mm) des Tumors wurde gemessen, und der Durchschnittswert und die Anzahl N der lebenden Mäuse wurden bestimmt,
um die in Tabelle IV wiedergegebenen Ergebnisse zu erhalten.
Ergebnisse:
Die eingeimpften Tumorzellen wurden hochgezüchtet und wuchsen zu festen Tumoren. Wurde jedoch der wirksame Bestandteil
gemäß der Erfindung wiederholt oral verabreicht,
130066/0620
wurde die Größe des Tumors verringert, oder er verschwand.
Zum Vergleich wurde der Test unter Verwendung von Levamisol-Hydrochlorid ebenso durchgeführt, es wurde aber
keine wesentliche Antitumor-Wirkung beobachtet.
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t* <
■^ ο cn
to ο
Test auf den Antitumor-Einfluß auf Sarcoma 180 durch orale Verabreichung
Verbindung
Kontrolle
,j—
I—\
N N-C-N \ / Ii " C~Ht
Zeit (Wochen)
0 2 4 6 8 10
D - 7.3 17.0 24.4 23.5 35.7
N 6 6 6 6 5 2
D - 5.6 3.5 4.6 0 0 N 6 6 6 6 6 6
D - 8.6 7.5 6.7 7.7 O ι N 6 6 6 6 6 6
Levamisol -Hydrochloric!
D - 8.1 16.8 23.1 27.4 25.5 N 6 6 6 6 6 5
Anmerkung:
D: durchschnittlicher Durchmesser (ram) des Tumors N: Anzahl der lebenden Mäuse
Test 5 (Test auf Antltumor-Einfluß auf Sarcoma 180 durch
subkutane Verabreichung) Testarbeitsweisen:
Der Test erfolgte in der gleichen Weise, wie in Test 4 beschrieben, mit der Ausnahme, daß die wirksame Verbindung
subkutan verabreicht und die Dosis zu 20 mg/kg Körpergewicht geändert wurde.
Ergebnisse:
Die Änderung des Durchmessers D (mm) des Tumors und die Anzahl der lebenden Mäuse wurde geprüft, um die in Tabelle V
wiedergegebenen Ergebnisse zu erhalten. Wenn die Dosis 1/5 der im Falle oraler Verabreichung gewählten Dosis war, konnte der
gleiche Einfluß erzielt werden, wie bei oraler Verabreichung. Im Gegensatz dazu hatte Levamisol-Hydrochlorid keine wesentliche
Antitumor-Aktivitat.
130066/062C
Test auf Antitumor-Einfluß auf Sarcoma 180 durch subkutane Verabreichung
Verbindung Zeit (Wochen)
0 2
h
6 8 10
Kontrolle D - 9.3 15.6 21.1 29.7 3d. k
N 6 b 6 5 3 2
JJL \
SAN N-C-N
II
N /
2.6 3.5 6.5 0.6 6 6 6 6 6
h.9 6.7 9.6 5.6 6 6 6 6 6
0 6
0 5
to
Levaraisol -Hydrochloric!
D - 3.6 U.l 22.2 26.8 23.
N 6 6 6 6 3 2
CD
Anmerkung:
D: durchschnittlicher Durchmesser (mm) des Tumors N: Anzahl der lebenden Mäuse
Sieht man die bei den Tests 4 und 5 erhaltenen Ergebnisse zusammen mit den bei den Tests 1 und 3 erhaltenen Ergebnissen,
zeigt sich, daß der wirksame Bestandteil gemäß der Erfindung die immunisierende Funktion d<3s Krebs in sich tragenden
Wirts aktiviert und somit eine Ant .tumor-Aktivität
zeigt. Der Antitumor-Einfluß der erfindanjsgemäßen Verbindung
ist viel höher als der von Levamisol.
Die Toxizität der erfindungsgemä.3en wirksamen Verbindung wird nun unter Bezugnahme auf den fo .genden Test 6 beschrieben.
Test 6 (Test auf akute Toxizität bei oraler Verabreichung)
Testarbeitsweisen:
Eine Lösung oder Suspension der Verbindung in physiologischer
Salzlösung wurde einer Gruppe von drei männlichen ddY-Mäusen oral verabreicht, und nach 7 Tagen wurde der geschätzte
LD5Q-Wert ermittelt.
Ergebnisse:
Der geschätzte LD50~Wert des erfindungsgemäß wirksamen
Bestandteils lag im Bereich von 600 bis 1500 mg/kg, was viel
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-Vl-
höher ist als der jeschätzte LD5 -Wert von Levamisol-Hydrochlorid/
der im BereLCh von 150 bis 200 mg/kg lag. So wurde
bestätigt, daß die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung sehr gering ist.
Wird die erfindungsgemäße Verbindung als Arzneimittel
verwendet, kann sie in Form einer freien Base verwendet werden. Im Hinblick aif die Stabilität und die Bequemlichkeit der
Zusammenstellung ei.nes Arzneimittels jedoch wird die Verbindung bevorzugt in 'orm eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes,
z.B. eines Hydrochiorides, eines Citrats oder eines Phosphats,
verwendet, insbescädere, wenn, wie im Falle einer Injektion,
Wasserlöslichkeit gefordert wird.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann in Form einer üblichen Rezeptur gemäß einer üblichen Methode, wie sie für herkömmliche
Iiranunverstärker- oder Antitumormittel angewandt
wird, verabreicht werden. Beispielsweise kann als Präparat für orale Verabreichang eine Kapsel, Granulat, eine Pille,
ein feines Granulat, eine Tablette und ein Sirup erwähnt werden. Ferner eignet sich ein Suppositorium zur direkten rektalen
Verabreichung. Weiterhin kann eine Injektion für intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Verabreichung angewandt werden.
Der erfindungsgemäße Immunverstärker kann zur Abhilfe bei Krankheiten verwendet werden, die von einer Herabsetzung
oder einer anomalen Änderung der Immunisierungsfunktion beglei-
130066/0620
tet werden, z.B. bei Autoiinmunerkrankungen, wie chronisch rheumatoider Arthritis und multipler Mycsitis, bei verschiedenen
infektiösen Krankheiten und verschiedenen Krebsarten. Die Wiedergewinnung oder Normalisierung der Immunisierungsfunktion von Patienten, die an diesen Krankheiten leiden,
kann durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung erwartet werden. Als Krebs, bei dem die erfindungsgemäße Verbindung
in geeigneter Weise angewandt wird, kann erwähnt werden: Magenkrebs, Dickdarmkrebs, Rektalkrebs, Brustkrebs,
Leberkrebs, Gebärmutterkrebs, andere Tumore, Sarkom des Reticulums, Lymphosarkomatosis, andere Sarkome und Leukämie.
Eine Linderung subjektiver Symptome und objektiver Symptome ist durch die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung
zu erwarten.
Die Art der Verabreichung und die Form des Präparats können je nach der Art der Erkrankung und dem Zustand des Patienten
in geeigneter Weise gewählt werden. Im Falle oraler Verabreichung ist die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung
1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Im Falle rektaler Verabreichung ist die Dosis vorzugsweise
1 bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, im Falle intravenöser Verabreichung ist die Dosis vorzugsweise 1 bis
10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, und im Falle subkutaner oder intramuskulärer Verabreichung ist die Dosis vorzugsweise
1 bis 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
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Vorzugsweise wird die Dosis der Art der Erkrankung und dem Zustand das Patienten in geeigneter Weise angepaßt.
Der Einfluß der erfindungsgemäßen aktiven Verbindung kann durch Verwendung anderer Arzneimittel in geeigneter Kombination
je nach der Art der Erkrankung und dem Zustand des Patienten erhöht werden. Beispielsweise wird, wenn chemotherapeutische
Mittel gegen Krebs/ wie Antimetaboliten und Alkylierungsmittel,
die der, Nebeneffekt einer Herabsetzung des Immunisierungsvermögens
von Patienten haben, verabreicht werden, bei kombinierter Verabreichung der erfindungsgemäßen wirksamen
Verbindungen das Inerscheinungtreten eines solchen Nebeneffekts verhindert und die Heilwirkung synergistisch erhöht.
Arzneimittel können aus den erfindungsgemäßen Verbindungen nach üblichen Rezepturen und Methoden hergestellt werden,
wie sie für gewöhnliche Immunverstärker oder Antitumormitte1
gewählt werden.
Die Erfinduncf wird nun im einzelnen unter Bezugnahme
auf die folgenden Beispiele weiter beschrieben.
Beispiel 1: 1- (4-Ph(inyl-2-thiazolyl) -4-diäthylcarbamoylpiperazxn
In 25 ml Dioxan wurden 1,85 g (0,01 Mol) 1-Diäthylcarbamoylpiperazin
und 1,95 g (0,015 Mol) 2-Chlor-4-phenylthiazol gelöst und das Gemisch 8 h erwärmt und rückfluß-
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gekocht. Die unlösliche Substanz wurde entfernt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen und an
Kieselgel zu 0,89 g (Ausbeute 25,8 %) rohem 1-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-4-diäthylcarbamoylpiperazin
in Form eines öligen Produkts aus einer Benzol/Ätherfraktion cJ-romatographiert.
Das Rohprodukt wurde aus Äther/Hexan umkristallisiert, um
ein gereinigtes Produkt mit einem Schmp. von 76-77°C zu erhalten.
2980, 2940, 2860, 1650, 1525, 1490, 1450, 1430, 1385, 1345, 1250, 1225, 1190, 1165, 1120, 985, 925, 750
NMR (CDCl3, 100 MHz), 6 (ppm):
1,1 (6 H, t, J » 7,2 Hz), 3,0-3,7 (12 H, m), 6,78 (1 H, s) ,
7,1-8,0 (5 H, m)
Elementaranalyse für C18H24N4OS:
ber.: C = 62,76 %, H « 7,02 %, N = 16,27 's, S = 9,31 %
gef.: C = 62,95 %, H= 7,15 %, N = 16,31 %, S = 9,02 %.
Beispiel 2 : 1-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-4-diäthylcarbamoylpiperazin
In 5 ml Dimethylformamid wurden 1,85 g (0,01 Mol) 1-Diathylcarbamoylpiperazin gelöst, und die Lösung wurde
unter Eiskühlung mit 0,44 g (0,01 Mol) 55%igen Natriumhydroxids versetzt und das Gemisch eine Weile gerührt.
Dann wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wurde das Gemisch wieder gekühlt und eine Lösung von 2,30 g
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- -3Ί -
(0,01 Mol) 2-Brom-4-phenylthiazol in 5 ml Dimethylformamid
dem Gemisch allmählich zugetropft. Darauf wurde das Gemisch 8 h auf 700C erwärmt. Die Nachbehandlung erfolgte ebenso
wie im Beispiel 1, um 1,75 g (Ausbeute 50,8 %) rohes 1-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-4-diäthylcarbamoylpiperazin
in Form eines öligen Produkts zu erhalten. Das Rohprodukt wurde aus Äther/Hexan umkristallisiert, um ein Reinprodukt mit einem
Schmp. von 76-77°C zu erhalten. Die IR- und NMR-Spektralanalysedaten
waren die gleichen wie für das in Beispiel 1 erhaltene Produkt.
Ein Gemisch aus 5,6 g I-Diäthylcarbamoylpiperazin,
5,9 g 2-Chlor-4-phenylthiazol, 5,1 g Triäthylamin, 1,0g
Kupferpulver und 40 ml Xylol wurde erhitzt und 8 h rückflußgekocht. Nach der Umsetzung wurde die unlösliche Substanz
abfiltriert und das Lösungsmittel destillativ unter vermindertem Druck entfernt. In der gleichen Weise wie in Beispiel 1
wurde der Rückstand an Kieselgel· chromatographiert und dann umkristallisiert, um 5,8 g eines gereinigten Produkts zu erhalten,
das den gleichen Schmelzpunkt und die gleichen IR- und NMR-Spektralanalysedaten wie das in Beispiel 1 erhaltene
Produkt hatte.
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Beispiel 4: 1- (2-Thiazolyl) -4-diäthylcarbanioylpiperazin
In einem Lösungsmittelgemisch aus 20 ml Dioxan und 1 ml Dimethylformamid wurden 4,51 g (0,0244 Mol) 1-Diäthylcarbamoylpiperazin,
4,0 g (0,0244 Mol) 2-Bromthiazol und 3,7 g (0,0366 Mol) Triäthylamin gelöst und das Gemisch wurde
erhitzt und 7 h rückflußgekocht. Die Nachbehandlung erfolgte wie in Beispiel 1, um 2,7 g (Ausbeute 41,2 %) rohes 1-(2-Thiazolyl)-4-diäthylcarbamoylpiperazin
in Form eines öligen Produkts zu erhalten. Das Rohprodukt wurde unter vermindertem
Druck destilliert, um ein gereinigtes Produkt mit einem Sdp. von 187-189°C/3 mm Hg zu erhalten.
NMR (CCl4, 100MHz), δ (ppm):
1,12 (6 H, t, J = 6,4 Hz), 3,0-3,7 (12 H, m),
6,48 (1 H, d, J = 3/6 Hz), 7,06 (1 H, d, J ■ 3,6 Hz)
Elementaranalyse für C^^o^OS:
ber.: C = 53,70%, H = 7,51 %, N * 20,88 %, S = 11,95 %
gef.: C = 53,62 %, H = 7,76 %, N » 20,72 %, S » 11,58 %.
Beispiel 5: Tabletten mit 1-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-4-
diäthylcarbamoylpiperazin als wirksamem Bestandteil
Ein Gemisch aus 50 g 1-(4-Phenyl~2-thiazolyl)-4-diäthylcarbamoylpiperazin,
38 g Lactose, 35 g Maisstärke und 20 g kristalliner Cellulose wurde genügend gerührt, geknetet
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und mit einer Lösung von 5 g Hydroxypropylcellulose in 100 ml Wasser granuliert und 4 h bei 500C getrocknet. Das Granulat
wurde mit 2 g Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten
von jeweils 150 mg Gewicht auf einer Tablettiermaschine gepreßt*
Beispiel 6: Kapseln mit 1-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-4-diäthylcarbamoylpiperazin
als wirksamem Bestandteil
Ein Gemisch aus 100 g 1-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-4-diäthylcarbamoylpiperazin,
94 g Lactose, 60 g Maisstärke, 40 g kristalliner Cellulose und 6 g Magnesiumstearat wurde
genügend gerührt und in einer Menge von 300 mg pro Kapsel unter Verwendung einer Einkapselungsmaschine in harte Kapseln
eingefüllt.
Beispiel 7: Granula mit 1-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-4-diäthylcarbamoylpiperazin
als wirksamem Bestandteil
Ein Gemisch aus 100 g 1-(4-Phenyl-2-thiazolyl) -4-diäthylcarbamoylpiperazin,
152 g Lactose, 140 g Maisstärke und 80 g kristalliner Cellulose wurde genügend gerührt, und
das Gemisch wurde mit einer Lösung von 20 g Hydroxypropylcellulose in 400 ml Wasser geknetet und granuliert und 4 h
bei 50°C getrocknet. Die Granula wurden durch ein Sieb mit einer lichten Masche.iweite entsprechend einer Sieböffnung
von 1,68 mm (12 mesh) klassiert und mit 8 g Magnesiumstearat
130066/0620
vermischt und das Gemisch genügend gerührt, um Granula zu erhalten.
Beispiel 8: Suppositorien mit 1-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-
4-diäthylcarbamoylpiperazin als wirksamem Bestandteil
Ein Gemisch aus 10 g 1-(4-Phenyl-2-thiazblyl)-4-diäthylcarbamoylpiperazin
in 90 g Suppositorienmasse auf der Basis von modifizierten Triglyceriden gesättigter Pflanzenfettsäuren
(Witepsol W-35) wurde erwärmt und bei 60 C geschmolzen,
und die Schmelze wurde in Formen gegossen, so daß das Gewicht eines jeden Suppositoriums 1,5 oder 3 g betrug. Die
vergossene Schmelze wurde gekühlt und erstarrte zu Suppositorien .
Beispiel 9 : Tabletten mit 1-(2-Thiazolyl)-4-diäthylcarbamoylpiperazin
als wirksamem Bestandteil
Ein Gemisch aus 50 g 1~(2-Thiazolyl)-4-diäthylcarbamoylpiperazln,
38 g Lactose, 35 g Maisstärke und 20 g kristalliner Cellulose wurde genügend gerührt, und das Gemisch wurde mit
einer Lösung von 5 g Hydroxypropylcellulose in 100 ml Wasser geknetet und granuliert und 4 h bei 50°C getrocknet. Das granulierte
Gemisch wurde mit 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu
Tabletten von jeweils 150 mg Gewicht mit Hilfe einer Tablettiermaschine gepreßt.
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Beispiel 10: Kapseln mit 1-(2-Thiazolyl)-4-diäthylcarbainoylpiperazin
als wirksamem Bestandteil
Ein Gemisch von 100 g 1-(2-Thiazolyl)-4-diäthylcarbamoylpiperazin,
94 g Lactose, 60 g Maisstärke und 40 g kristalliner Cellulose und 6 g Magnesiumstearat wurde genügend
gerührt und in harte Kapseln in einer Menge von 300 mg pro Kapsel unter Verwendung einer Einkapselungsmaschine eingefüllt.
Beispiel 11: Suppositorien mit 1-(2-Thiazolyl)-4-diäthylcarbamoylpiperazin
als wirksamem Bestandteil
Ein Gemisch von 10 g 1-(2-Thiazolyl)-4-diäthylcarbamoylpiperazin
und 90 g Suppositorienmasse auf der Basis von modifizierten Triglyceriden gesättigter Pflanzenfettsäuren (Witepsol
W-35) wurde erwärmt und bei 60 C geschmolzen, und die
Schmelze wurde in Formen gegossen, wo daß das Gewicht eines jeden Suppositoriums 1,5 oder 3 g betrug. Die vergossene
Schmelze wurde gekühlt und erstarrte zu Suppositorien.
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Claims (8)
1. Piperazin-Verbindung der allgeneinen Formel (I)
]1 N
N N-C-N < o (I)
worin X für ein Wasser stoff atom oder e:.ne Phenylgruppe,
r' für ein Wasserstoff atom oder eine A..kylgruppe und R
für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht, und
deren anorganische oder organische Sal:-.e.
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2. Verbindung nach Anspruch 1, in der X der allgemeinen
Formel (I) eine Phenylgruppe und jede der Gruppen R und
R eine Äthylgruppe ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1/ in der X der allgemeinen
Formel (I) ein Wasserstoffatom und jede der Gruppen R und
R eine Äthylgruppe ist.
4. Verfahren zur Herstellung der neuen Piperazin-Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine
Thiazol-Verbindung der allgemeiien Formel (II)
in der X wie oben definiert ist und Y für ein Chlor- oder
Bromatom steht, mit einer Piperazin—Verbindung der allgemeinen
Formel (III)
i1
1 2
in der R und R wie oben defin.-ert sind, kondensiert
wird.
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5. Immunverstärker mit einer neuen Piperazin-Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3
in Form einer freien Baso oder eines physiologisch annehmbaren Säuresalzes als wirksamem Bestandteil.
6. Immunverstärker nach Anspruch 5 in Form einer freien Base oder eines physiologisch annehmbaren Salzes in Kombi~
nation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
nation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
7. Immunverstärker nach Anspruch 5 als Arzneimittel gegen chromisch rheumatoide Arthritis.
8. Immunverstärker nach Anspruch 5 als Arzneimittel zur Immuntherapie des Krebses.
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