FR2477151A1 - Derives de la piperazine, leur preparation et leurs utilisations en medecine - Google Patents

Abstract

NOUVEAU DERIVE DE PIPERAZINE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE X EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN PHENYLE, ET R ET R, SEMBLABLES OU DIFFERENTS, SONT CHACUN UN ATOME D'HYDROGENE OU UN ALKYLE. ON PREPARE CES COMPOSES PAR CONDENSATION D'UN BROMO- OU CHLORO-2 THIAZOLE, EVENTUELLEMENT SUBSTITUE EN 4, AVEC UNE CARBAMOYL-1 PIPERAZINE. LES PRODUITS OBTENUS ONT UNE ACTIVITE IMMUNOPOTENTIALISATRICE INTERESSANTE, ET PEUVENT ETRE UTILISES POUR LE TRAITEMENT DE L'ARTHRITE RHUMATOIDE CHRONIQUE ET DE CERTAINS CANCERS.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pipérazine, un

procédé pour leur préparation, ainsi que les compositions médicamenteuses les renfermant

à titre de constituants actifs.

Les nouveaux dérivés de pipérazine selon l'in-

vention sont caractérisés par la formule générale sui-

vante I: X j

N\ S.N N-C-N (I)

dans laquelle X désigne un atome d'hydrogène ou un grou-

pe phényle, et R1 et R2, semblables ou différents, re-

présentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe al-

kyle.

Conformément à l'invention, un procédé de pré-

paration de ces composés de formule I consiste à conden-

ser un dérivé de thiazole, de formule générale II: X

(II)

flzY dans laquelle X a la même définition que plus haut, et Y est un atome de brome ou de chlore, avec un dérivd de pipérazine représenté par la formule III:

R1

/

HN NINR2

HN NN / 2(III)

oh R1 et R2 ont la même signification que précédemment.

Font également partie de l'invention les immuno-

potentialisateurs qui comprennent, en tant que consti-

tuant actif, un ou plusieurs des composés de formule gé-

nérale Io Ces immuno-potentialisateurs peuvent être uti-

lisés pour le traitement du rhumatisme chronique et dans l'immunothérapie des cancerso

Le nouveau dérivé de pipérazine selon l'inven-

tion est obtenu conformément au schéma réactionnel sui-

vant: x e A + HN N- EN/ 2

+1YR

(II) 1' (III)

/R1

S N N-C-N + YH

%! ' R2

(I) Plus particulièrement, ainsi qu'il a été dit plus haut,

on condense, éventuellement dans un solvant, inerte vis-

à-vis de la réaction, comme dioxanne, tétrahydrofuranne,

diméthyl formamide, xylène, toluène, benzène, o-dichloro-

benzène, chlorure de méthylène ou chloroforme, un dérivé de thiazole de formule II, avec un dérive de pipérazine de formule III. On effectue cette réaction entre 0 et 2000C environ, et elle est pratiquement achevée en 1 à 8 heures. On opère de préférence entre 50 et 150 C, et

le mieux à la température d'ébullition du solvant uti-

lisé. L'opération est habituellement réalisée en pré-

sence d'une base, qui peut être une base minérale ou or-

ganique, par exemple triéthylamine, pyridine, carbonate

de sodium, bicarbonate de sodium ou hydrure de sodium.

De plus, la présence d'un catalyseur au cuivre permet

avantageusement une augmentation du rendement.

Le composé de formule I, obtenu comme indiqué

plus haut, peut être isolé et purifié par des modes opé-

ratoires habituels, comme chromatographie sur colonne,

recristallisation, et distillation sous pression réduite.

De plus, on peut adopter un procédé au cours duquel le produit est purifié sous la forme d'un sel d'acide, qui est ensuite traité avec un alcali approprié pour donner

la base libre.

Les composés de formules générales II et III

peuvent être préparés à la manière connue.

Parmi les nouveaux composés de formule I selon l'invention on peut citer: (phényl-4' thiazolyl-2')-1

carbamoyl-4 pipérazine, (phényl-4' thiazolyl-2')-1 mé-

thylcarbamoyl-4 pipérazine, (phényl-4' thiazolyl-2')-1 éthylcarbamoyl-4 pipérazine, (phényl-4' thiazolyl-2')-1 n-propylcarbamoyl-4 pipérazine, (phényl-4' thiazolyl-2')

-1 iso-propylcarbamoyl-4 pipérazine, (phényl-4' thiazo-

lyl-2')-1 n-butylcarbamoyl-4 pipérazine,(phényl-4' thia-

zolyl-2')-1 isobutyl-carbamoyl-4 pipérazine, (phényl-4'

thiazolyl-2')-i diméthylcarbamoyl-4 pipérazine, (phényl-

4' thiazolyl-2')-1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine, (phé-

nyl-4' thiazolyl-2')-i di-iso-propylcarbamoyl-4 pipéra-

zine, (phényl-4' thiazolyl-2')-1 iso-butylpropylcarbamoyl -4 pipérazine, N-méthyl-N-éthyl (phényl-4' thiazolyl-2')

-1 pipérazinecarboxamide-4, N-méthyl-N-iso-propyl (phé-

nyl-4' thiazolyl-2')-1 pipérazinecarboxamide-4, (thiazolyl

-2')-1 carbamoyl-4 pipérazine, (thiazolyl-2')-1 méthylcar-

bamoyl-4 pipérazine, (thiazolyl-2')-1 éthylcarbamoyl-4

pipérazine, (thiazolyl-2')-1-n-propyl-carbamoyl-4 pipé-

razine, (thiazolyl-2')-1 iso-propylcarbamoyl-4 pipérazine,

(thiazolyl-2')-1 n-butylcarbamoyl-4 pipérazine, (thiazo-

lso- lyl-2')-1/butylcarbamoyl-4 pipérazine, (thiazolyl-2')-1

diméthylcarbamoyl-4 pipérazine, (thiazolyl-2')-1 diéthyl-

carbamoyl-4 pipérazine, (thiazolyl-2't)-1 di-iso-propyl-

carbamoyl-4 pipérazine, (thiazolyl-2')-1 iso-butylpropyl-

carbamoyl-4 pipérazine, N-méthyl-N-éthyl (thiazolyl-2')-1

pipérazinecarboxamide-4 et N-méthyl-N-iso-propyl (thiazo-

lyl-2')-1 pipérazinecarboxamide-4.

Les composés selon l'invention, de formule gé-

nérale I, présentent des activités pharmacologiques. On a

constaté avec surprise qu'ils possedent une action immuno-

potentialisatrice élevée. Leur toxicité est très faible.

Par conséquent ils constituent des médicaments intéres-

sants. Cet aspect de la question est décrit plus en dé-

tail, ci-après, avec référence aux essais biologiques.

Différents systèmes d'essai sur animaux ont

été proposés pour déterminer l'activité immuno-poten-

tialisatrice. On décrit ici les résultats de l'un de ces

essais spécifiques, celui du renforcement de l'hypersen-

sibilité à retardement.

L'hypersensibilité retardée, induite lorsqu'on applique

sur la peau d'une souris du chlorure de picryle (chloro-

2 trinitro-1,3,5 benzène), est connue en tant qu'essai d'immunité cellulaire spécifique, et elle constitue 1' une des méthodes largement adoptée dans le monde (voir

G.L. Asherson et W Ptak, Contact and Delayed Hypersensi-

tivity in the Mouse I, Active Sensitization and Passive Transfer, Immunology, 15, 405-416 (1968)7. On l'utilise

pour l'essai de renforcement de l'hypersensibilité à re-

tardement. Essai 1 - Renforcement de l'hypersensibilité à retardement Un groupe de 8 souris m9les ICR, pesant chacune

environ 30 g, sont utilisées pour cet essai.

La sensibilisation est réalisée par l'application d'une solution à 7% de chlorure de picryle dans un mélange, dans la proportion de 4/1, d'huile d'olive et d'acétone,

- sur l'abdomen rasé de la souris. Simultanémént, on admi-

nistre à la souris par vois orale, à la dose de 50 mg/kg de poids du corps, une solution ou une suspension d'un composé selon l'invention dans une solution à 0,2% de carboxyméthyl-cellulose dans du sérum physiologique. On administre de même au groupe témoin, une solution à 0,2%

de carboxyméthyl cellulose dans du sérum physiologique.

On provoque l'hypersensibilité retardée 7 jours après la sensibilisation, en saisissant l'oreille de la souris avec une pince enveloppée de feutre imprégné d'une solution à 1% de chlorure de picryle dans l'huile d'olive, et en badigeonnant l'oreille avec cette solution. L'épaisseur

de l'oreille est mesurée avant cette opération et 24 heu-

res après, et le taux d'augmentation de l'épaisseur (va-

leur moyenne pour les deux oreilles chez les 8 souris +

déviation standard) est obtenu comme indiqué dans le ta-

bleau 1.

A titre de comparaison, on effectue cet essai de manière identique, en utilisant du chlorhydrate de Levamisole, et

les résultats obtenus sont également reportés dans le ta-

bleau 1. Des essais F.t. sont réalisés. Le groupe, dans lequel le résultat de l'essai est très bon à un niveau de P <O,05, est marqué d'un È, tandis que le groupe o le résultat de l'essai est très bon à un niveau de P < 0,01 est marqué par On constate que, lorsque les composés selon l'invention sont administrés simultanément aux produits provoquant la

sensibilisation, il y a renforcement de l'hypersensibi-

lité.retardée, provoquée, et ce renforcement est supérieur

à celui que l'on obtient avec le Levamisole.

Il se confirme donc que les composés selon l'invention suscitent une activation de la réponse immunitaire de la cellule (action immunopotentialisatrice) chez la souris,

et que cette action est plus forte que celle du Levamisole.

(Voir tableau 1 à la page suivante)

TABLEAU 1

Résultat de l'essai de renforcement de l'hypersensibilité à retardement

Composé Taux d'accroissement d'épais-

seur de l'oreille (valeur

moyenne À "variation stan-

dard", %) Témoin 28,1 1,3

CH

A'2S NN 37,5 + 2,1H

C2H5

B N $ N/--% NCN/C2H5 36,6 3,06

8 2 5

Levamisole chlorhydrate 33,9 3,0

Les deux composés de ce tableau sont désignés respective-

ment par les lettres A et B dans la suite de la-descrip-

tion. L'arthrite à adjuvant chez le rat, provoquée par injection d'un adjuvant de Mycobacterium tuberculosis, est souvent utilisée pour un essai type de rhumatisme chronique chez l'homme. Le mécanisme, selon lequel cette maladie se manifeste, n'a pas été complètement élucidé, mais il est connu que l'immunité cellulaire y joue un

grand rôle. On expérimente l'effet immuno-actif des compo-

sés selon l'invention, conformément à cet essai connu d'

arthrite à adjuvant.

Essai 2 - Arthrite à adjuvant

Un groupe de 10 rats mâles SD, âgés de 9 se-

maines, est utilisé pour cet essai. On met en suspension

dans 0,1 ml de paraffine fluide, 0,4 mg de cellules sè-

ches, mortes, de Mycobacterium tuberculosis, et on injec-

te cette suspension sous la peau du talon de la patúe ar-

rière droite. Le composé selon l'invention est administré

en tout à 9 reprises, par voie sous-cutanée,avant et a-

près l'injection de l'adjuvant. Le composé essayé est dissous dans du sérum physiologique, et administré à la

dose de 5 mg/kg de poids du corps. Le volume de gonfle-

ment de la patte arrière droite est mesuré au cours de la période allant du jour de l'injection au jour de la

fin de l'essai, et l'on calcule le taux de gonflement.

Dans un but de comparaison, on opère de même en rempla-

çant le produit selon l'invention par du chlorhydrate de Levamisole. Les résultats obtenus sont reportés dans

le Tableau 2. Les essais F.t sont réalisés sur les ré-

sultats d'essai obtenus. Le groupe dans lequel le résul-

tat d'essai est très bon à un niveau de P < 0,05 est marqué d'un ", et le groupe o le résultat d'essai est

très bon à un niveau de P <0,01 est marqué par ".

L'inflammation secondaire de l'arthrite à l'adjuvant est

remarquablement maitrisée par les composés selon l'in-

vention et l'effet est statistiquement significatif par

rapport au groupe témoin auquel aucun produit n'est ad-

ministré. L'action du composé selon l'invention est su-

périeure à celle de Levamisole utilisé comme composé de

référence, mais iln'y a pas de grande différence statis-

tique entre ces deux composés. Il se confirme donc que le

composé selon l'invention possède une activité immuno-

modulatrice et une activité antiarthritique, et que ces

activités sont supérieures à celles du Levamisole.

(Voir tableau 2 à la page suivante)

TABLEAU 2

Résultats de l'essai d'Arthrite à l'adjuvant Composé Taux de gonflement (valeur moyenne +variation standard, %) jours 18 jours 21 jours Témoin 86, 4 + 11,9 93,0 + 11,0 87,0 + 12,4 A 43,5 + 13,' 41,5 +'12,d '52,9 + 11,2 B 60,9+ 8,0 59,8+ 7,8* 50,5 + 10,d Chlorhydrate de Levamisole 54,6 - 11,3 61,7 9,8t 73,3 14,6

Les formules des corps A et B sont données au Tableau 1.

Il ressort des essais 1 et 2 que les composés selon l'invention sont très efficaces en tant que produits

immunopotentialisateurs, et c'est pouruqoi ils sont inté-

ressants pour le traitement de maladies accompagnées d'

une réduction ou d'une modification anormale des fonc-

tions immunitaires, par exemple les maladies auto-immu-

nes comme l'arthrite rhumatotde chronique.

En ce qui concerne l'immunothérapie des cancers, on peut prendre en considération un procédé dans lequel, une fonction immunitaire, spécifique ou non-spécifique,

réduite par la présence du cancer, est accrue par une ré-

action ou autre,ce qui donne au corps vivant une résis-

tance au cancer. La participation des macrophages dans

une telle réaction est indispensable. Plus particulière-

ment, (1) le macrophage activé possède une cytotoxicité à'l'égard des cellules cancéreuses, (2) les macrophages sont des cellules effectrices influençant la cytotoxicité induite par des cellules dépendant des anticorps, et

(3) lorsqu'une immunité spécifique vis-à-vis des cellu-

les cancéreuses est établie, et que les cellules tueuses T sont induites, l'antigène du cancer sur les cellules cancéreuses doit 4tre transmis aux cellules T et reconnu comme antigène; dans ce but, les cellules cancéreuses, ayant subi les réactions (1) et (2), sont phagocytées par les macrophages. Il s'ensuit que les macrophages jouent

un rôle important dans l'immunothérapie des cancers.

Avec référence à l'essai 3 suivant, on décrit les résul-

tats de l'action du composé efficace selon l'invention,

sur les macrophages, Plus particulièrement, les macro-

phages séparés et les cellules leucémiques EL-4 sont mé-

langés et cultivés, et l'on ajoute au milieu de culture de la 3Hthymidine; puis l'on détermine la quantité de 3H-thymidine incorporée dans les cellules EL-4, afin d'

examiner l'activité des macrophages. Lorsque les macro-

phages sont activés par administration du composé actif

selon l'invention, on observe une inhibition de la crois-

sance des cellules EL-4, c'est-à-dire une phagocytose des cellules cancéreuses par les macrophages. Par conséquent, si, lors de la mesure de la quantité de 3H-thymidine mise

en jeu, cette quantité est réduite, il y a bien confir-

mation du fait que les macrophages ont été activése

Essai 3 - Inhibition in vitro de la croissance de cellu-

les cancéreuses Dar des macroph 2es On administre par voie intrapéritonéale à un groupe de 3 souris femelles ddY, pesant 25g, 0,5 ml d'une suspension de 2 mg d'un composé actif selon l'invention dans 5 ml de sérum physiologique. Cette dose correspond à 8 mmg par kg de poids corporel. Au groupe témoin, on administre de la même façon une solution de sérum physiologique.. Au bout de 4 jours, on recueille les cellules abdominales

exudées et on les dépose dans une botte de Pétri en ma-

tière plastique pour recueillir les macrophages. Ensuite, on mélange 1x10 des macrophages, ainsi obtenus, avec 1x105 cellules leucémiques EL-4, et on les cultive dans un milieu de culture RPM1 1640, auquel on a ajouté 10% de sérum d'embryon de bovin, à 37 C en présence de 5% de C02, pendant 24 heures. Puis on ajoute 0,1jp Ci de 3H_ thymidine et on poursuit la culture pendant 16 heures

supplémentaires. Les cellules sont recueillies sur un pa-

pier filtre à partir du milieu de culture, et la quantité de 3H-thymidine prise est déterminée par un compteur à

scintillement de liquide. Le taux de prise (%) est cal-

culé par la formule suivante: - (nombre compté dans (nombre compté dans le

le cas d'une culture - cas de culture des ma-

Taux- mixte crophaQes seuls) x100 () (nombre compté dans le cas de culture des cellules EL-4 seules)

La valeur moyenne (%) dans un groupe de 3 souris est dé-

terminée pour obtenir les résultats reportés dans le Tableau 3. Pour des besoins de comparaison, on réalise ci

essai de manière similaire avec du chlorhydrate de Leva-

misole. Il se confirme que les composés actifs selon 1' invention, inhibent de façon marquante la prise de la 3H-thymidine par les cellules leucémiques EL-4, alors que le chlorhydrate de Levamisole n'exerce pas d'action similaire.Il se confirme plus particulièrement que les

composés actifs, selon l'invention, activent les macro-

phages pour provoquer la phagocytose des cellules can-

céreuses, alors que le Levamisole n'agit guère dans ce sens.

TABLEAU 3

Essais in vitro d'inhibition de la croissance des cellules cancéreuses par les macrophages Composé Taux de prise (valeur moyenne, Témoin 79,6

A 21,0

B 25,8

Chlorhydrate de Levamisole 53,3 Les résultats du traitement de cancers chez les animaux par les composés actifs, selon l'invention, sont décrits ci-après avec référence aux essais suivants 4 et 5. Essai 4 - Effet antitumeur contre le Sarcoma 180 par administration orale On inocule à un groupe de 6 souris femelles ICR par voie intradermique, 2x106 cellules de Sarcoma 180, et après 24 heures, et pendant une période de 10

jours, on administre par voie orale une solution ou sus-

pension de composé actif selon l'invention dans du sérum physiologique, à une dose de 0,1 ml/10g de poids du corps, par jour, On administre de même au groupe témoin du sérum physiologique. La dose de composé utilisée est de 100 mg/kg de poids corporel. On mesure le diamètre D, en mm, de la tumeur; la moyenne de cettealeur, ainsi que le nombre N des souris vivantes, sont déterminés

pour obtenir les résultats reportés dans le tableau 4.

On constate que les cellules tumomales, inoculées, se

sont propagées et par leur croissance ont formé des tu-

meurs solides. Toutefois, si l'on administre à maintes reprises par voie orale l'un des composés actifs selon

l'invention, la taille de la tumeur diminue et cette der-

nière peut disparaitre.

A titre de comparaison, on réalise similairement cet essai en utilisant le chlorhydrate de Levamisole,mais

on n'observe pas d'action carcinostatique marquée.

TABLEAU 4

Essai d'action carcinostatique contre Sarcoma 180 par administration orale Composé Durée en semaines

O 2 4 6 8 10

Témoin D - 7,3 17 0 24,4 28,5 35,7

N 6 6 6 6 5 2

A D - 5,6 3 5 4,6 0 0

N 6 6 6 6 6

B D - 8,6 7,5 6,7 7,7 O

N 6 6 6 6 6 6

Chlorhydrate D - 8,1 16,8 23 1 27,4 25,5 de Levimasble N 6 6 6. 6 5 Note: D = diamètre moyen, en mm, de la tumeur N = nombre de souris vivantes Essai 5 - Action carcinostatique contre Sarcoma 180 par - administration sous-cutanée Pour cet essai, on opère comme pour l'essai 4, à ceci près que le produit actif est admin'tré par voie sous-cutanée, et que la dose, modifiée, est de 20 mg/kg

d*oids d'animal.

On examine la modification de diamètre D de la tumeur,

et on compte le nombre de souris vivantes N; les ré-

sultats sont reportés dans le Tableau 5. Même si la dose ne correspond qu'à 1/5 de la dose adoptée dans le cas de l'administration orale, on peut obtenir le même effet

qu'avec ce type d'administration. Par contre, le chlo-

rhydrate de Levamisole ne présente' pas d'activité carci-

nostatique marquée.

TABLEAU 5

Essai d'action carcinostatique contre Sarcoma 180 par administration souscutanée Composé Durée en semaines

0 2 4 6 8 10

*Témoin D - 9,3 15,6 21,1 29,7 38,4

N 6 6 6 5 3 2

A D - 2 6 3 5 6,5 0,6 O

N 6 6 6 6

B D - 4 9 6,7 9,6 5,6 0

" N 6 6 6 6 6

Chlorhydrate D - 3 6 14,1 22,2 26,8 23,8 de Levamisole N 6 6 6 3 2 Note: D: Diamètre moyen, en mm, de la tumeur N: Nombre de souris vivantes Lorsque les résultats, obtenus au cours des essais 4 et 5, sont pris en considération à la lumière

des résultats obtenus dans les essais 1 et 3, on peut con-

clure que les constituants actifs, selon l'invention, ac-

tivent la fonction immunisante de l'h te porteur du can-

cer,et présentent ainsi Mne activité carcinostatique. Cet effet carcinostatique des composés, selon l'invention, est

plus puissant que celui du Levamisole.

La toxicité des composés actifs selon l'inven-

tion est déterminée dans l'essai 6 qui suit.

Essai 6 - Toxicité aiqUe par administration orale Une solution, ou suspension de composé actif selon l'invention, dans du sérum physiologique, est administrée oralement à un groupe de 3 souris miles dd', et après 7 jours, on détermine la valeur de la DL50o

Cette valeur de DL50 trouvée est comprise dans l'inter-

valle entre 600 et 1500 mg/kg, ce qui est bien supérieur

à la valeur correspondante pour le chlorhydrate de Le-

vamisole, qui se situe entre 150 et 200 mg/kg. La toxici-

té des composés selon l'invention est donc très faible.

Lorsque les composés selon l'invention sont utilisés comme médicaments, ce peut être sous forme de base libre. Toutefois, dans l'optique de la stabilité

du médicament et de sa facilité de préparation, on pré-

fère les utiliser sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables, comme chlorhydrates, citrates ou phosphates,

en particulier lorsque la solubilité dans l'eau est né-

cessaire comme dans le cas des produits injectables.

Le composé selon l'invention peut être admirs-

tré sous la forme d'une composition habituelle, à la ma-

nière usuelle, adoptée pour les agents carcinostatiques et immunopotentialisateurs classiques. Par exemple, on peut mentionner comme préparation pour l'administration orale, des capsules, granulés, pilules, comprimés, sirops et similaires. De plus, les suppositoires conviennent pour l'administration directe par le rectum. En outre, on peut utiliser un produit injectable pour l'administration

intraveineuse, intramusculaire, ou sous-cutanée.

Les immuno-potentialisateurs, selon l'invention, peuvent être appliqués au traitement de maladies qui s' accompagnent d'une réduction ou d'un changement anormal

de la fonction immunisante, par exemple les maladies auto-

immunes comme l'arthrite rhumatolde chronique et la myo-

site multiple, ainsi que des maladies infectieuses et dif-

férents cancers. La récupération, ou la normalisation de la fonction d'immunisation chez des patients, souffrant de ces maladies, peut être escomptée gr9ce à l'administra-

tion des composés selon l'invention. Parmi les cancers pou-

vant être traités par les produits selon l'invention, on peut citer le cancer gastrique, la colite cancéreuse, le cancer du rectum, le cancer mammaire, celui du foie, de

l'utérus, d'autres tumeurs, le réticulo-sarcome, la lym-

phosarcome atose, d'autres sarcomes, et la leucémie. On peut également attendre de l'administration des composés,

selon l'invention, une atténuation des sympt8mes subjec-

tifs et objectifs.

Le mode d'administration et la forme de la pré-

paration, doivent être choisis selon le type de la mala-

die et la condition du patient. Dans le cas de l'adminis-

tration par voie orale, la dose quotidienne de composé, selon l'invention, est de 1 à 100 mg, de préférence 1 à

20 mg, par kg de poids du corps. Dans le cas d'adminis-

tration-par le rectum, elle est de 100 mg/kg; lorsqu'il s'agit d'administration intraveineuse, on donne 1 à 10

mg/kg de poids du corps et par jour, et pour l'adminis-

tration sous-cutanée ou intramusculaire de préférence 1 à 30 mg/kg. Il est préférable que la dose soit ajustée convenablement selon le type de maladie et la condition du patient. L'action du composé actif selon l'invention peut être augmentée, lorsqu'on l'utilise en combinaison avec d'autres médicaments, de manière appropriée selon

le type de maladie et la condition du patient. Par exem-

ple, lors de l'administration d'agents chimiothérapiques contre le cancer, tels que antimétabolites et agente&' Alkylation, qui ont pour effet secondaire de réduire la capacité d'immunisation des patients, si on utilise en combinaisons avec eux un composé actif selon l'invention, on constate que l'effet secondaire ne se manifeste pas, et

que l'effet curatif est synergiquement accrO.

Les médicamentsrenfermant les composés selon l'fnvention

peuvent être préparés selon les procédés et formules ha-

bituellement utilisés pour les agents immunopotentialisa-

teurs et anti-tumoraux ordinaires.

La présente invention sera mieux comprise avec

référence aux exemples non limitatifs suivants.

EXEMPLE 1

(Phényl-4' thiazolyl-2')-1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine Dans 25 ml de dioxanne sont dissous 1,85 g (0,01 mole) de diéthylcarbamoyl-1 pipérazine et 1,95 g (0,015 mole) de chloro-2 phényl-4 tMazole, et l'on chauffe ce mélange à reflux pendant 8 heures. On élimine ensuite

la substance insoluble et on concentre le filtrat. Le ré-

sidu, ainsi obtenu, est lavé avec de l'éther et est sou-

mis à la chromatographie sur gel de silice,ce qui donne 0,89 g soit 25,8% de rendement de (phényl-4e thiazolyl-2') -1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine brute, sous forme d'un

produit huileux, à partir d'une fraction benzène-éther.

On recristallise ce produit brut à partir d'un solvant

mixte éther-hexane, pour obtenir un produit purifié, fon-

dant à 76 -77 C. Ce produit présente les caractéristiques suivantes. IR, KBr(cm'1): max

2980, 2940, 2860, 1650, 1525, 1490, 1450, 1430,

1385, 1345, 1250, 1225, 1190, 1165, 1120, 985,

925, 750

RMN (CDC13, 100 MHz), (ppm) S 1,1 (6H, t, J=7,2 Hz), 3,0-3,7 (12H, m), 6, 78 (1H, s), 7,1-8,0 (5H, m) Analyse élémentaire, calculé pour C18H24N40S:

C = 62,76 %, H = 7,02 %, N = 16,27 %

S = 9,31 %

Trouvé: C = 62,95 %, H = 7,15 %, N = 16,31%,

S = 9,02%.

EXEMPLE 2

(.PhOnyl-4' thiazolyl-2t)-1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine On dissout dans 5 ml de diméthyl formamide 1,85

g (0,01 mole) de diéthylcarbamoyl-1 pipérazine, et on a-

joute à cette solution, avec refroidissement par de la glace, 0,44-g (0, 01 mole) d'hydrure de sodium à 55%; le mélange est agité pendant un certain temps. Puis on agite à la température ambiante pendant 1 heure. On refroidit

à nouveau ce mélange, et y ajoute goutte-à-goutte une so-

lution de 2,3 g (0,01 mole) de bromo-2 phényl-4 thiazole dans 5 ml de diméthyl formamide. Le mélange obtenu est alors chauffé à 70OC pendant 8 heures. On poursuit le traitement du produit comme indiqué dans l'exemple 1, pour obtenir 1,75 g (rendement de 50,8%) de (phényl-4' thiazolyl -2')1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine brute, sous forme d' un produit huileux, que l'on recristallise à partir d'un

solvant mixte éther-hexane, ce qui donne un produit puri-

fié ayant un point de fusion à 76 -77 C. Les résultats des analyses IR et RMN sont identiques à ceux qui ont été

obtenus pour le produit de l'exemple 1.

EXEMPLE 3

On chauffe et porte à reflux pendant 8 heures, un mélange de 5,6 g de diéthylcarbamoyl-1 pipérazine, 5,9g de chloro-2 phényl-4 thiazone, 5,1 g de triéthylamine, lg de poudre de cuivre et 40 ml de xylène, Lorsque la réaction

est terminée, la substance insoluble est éliminée par fil-

tration, puis le solvant est chassé du filtrat par distil-

lation sous pression réduite. Comme dans l'exemple 1, le résidu ainsi obtenu est soumis à une chromatographie sur gel de silice, puis est recristallisé afin de donner 5,8g de produit purifié, qui présente un point de fusion, des

spectres IR et RMN ainsi que des résultats d'analyse, iden-

tiques à ceux du produit obtenu dans l'exemple 1.

EXEMPLE 4

(Thiazolyl-2')-l diéthylcarbamoyl-4 pipérazine On dissout dans un solvantmixte, constitué par 20 ml de dioxanne et 1 ml de diméthyl formamide, 4, 51 g (0,0244 mole) de diéthylcarbamoyl-1 pipérazine, 4 g (0,0244 mole) de bromo-2 thiazole et 3,7 g (0,0366 mole) de triêthylamine, et l'on chauffe ce mélange, et le porte

à reflux pendant 7 heures. Le traitement ultérieur s'o-

père de la manière décrite dans l'exemple 1. On obtient

2,7 g (rendement de 41,2%) de (thiazolyl-2')-1 diêthyl-

carbamoyl-4 pipêrazine brute, sous forme d'un produit huileux. On soumet ce produit brut à une distillation sous pression réduitece qui donne un produit purifié bouillant à 1870-189OC sous 3 mm de mercure. Les autres caractéristiques déterminées sont t RMN (c 4, 100 MHz), (ppm): 1,12 ( 6H, t, J = 6,4 Hz) e 3,0-3,7 (12H9 m), 6,48 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,06 ( 1H, do J =3,6 Hz) Analyse élémentaire calculé pour C12H2oN40S

C = 53,70 %, H = 7,51 %, N = 20288 %,

S = 11,95 %

trouvé C = 53,62 %, H = 7,76 %, N = 20,72 %,

S = 11,58 %

EXEMPDE 5

Comprimés contenant en tant Lue constituant actif du (ohényl-4' thiazolvl2')-l diêthylcarbamoyl-4 pipérazine On agite suffisamment un mélange de 50 g de (phényl-4' thiazolyl-2')-1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine,

38 g de lactose, 35 g d'amidon de mats et 20 g de cellu-

lose cristalline, puis l'on pétrit et met sous forme de

granules avec une solution de 5 g d'hydroxypropyl cellu-

lose dans 100 ml d'eau, et l'on sèche 1 50eC pendant 4

heures. Ce mélange granulé est brassé avec 2 g de stéa-

rate de magnésium, et mis sous forme de comprimés, pesant

chacun 150 mg, à l'aide d'une machine appropriée.

EXEMPLE 6

(Capsules contenant comme constituant actif. du (phé-

nvl-4' thiazolyl-2')-1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine Un mélange de 100 g de (phényl-4' thiazolyl-2') -1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine, 94 g de lactose, 60 g d'amidon de mats, 40 g de cellulose cristalline et 6 g de stéarate de magnésium, est suffisamment agité et est introduit dans des capsules dures, à raison de 300 mg

par capsule, au moyen d'une machine ad hoc.

EXEMPLE 7

Granulés contenant en tant que constituant actif du (phényl-4' thiazolyl2't)-1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine On mélange soigneusement 100 g de (phényl-4' thiazolyl-2')-1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine, 152 g de

lactose, 140 g d'amidon de mats et 80 g de cellulose cris-

talline, puis on pétrit ce mélange et on le met sous for-

me de granulés avec une solution de 20 g d'hydroxypropyl cellulose dans 400 ml d'eau; on sèche ensuite à 50C pendant 4 heures. On fait alors passer ces granulés au travers d'un tamis de 1,68 mm et on mélange avec 8 g de stéarate de magnésium; on agite soigneusement ce mélange

pour obtenir les granulés.

EXEMPLE 8

Suppositoire contenant en tant que constituant actif du (phényl-4' thiazolyl-2')-1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine On chauffe et ramollit à 600C un mélange de 10

g de (phényl-4' thiazolyl-2')-1 diéthylcarbamoyl-4 pipé-

razine, et 90 g de Witepsol W-35 (fabriqué par Dynamill Novel Chemicals, Allemagne de l'Ouest), et le mélange fondu estkoulé dans des moules de façon que le poids de chaque suppositoire soit égal à 1,5g ou 3 g. On refroidit

pour que les suppositoires se solidifient.

EXEMPLE 9

Comprimés contenant comme constituant actif du (thiazolyl -2't)-1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine On reprend le mode opératoire de l'exemple 5, mais en remplaçant la (phényl-4t thiazolyl-2')-1 diéthyl-

carbamoyl-4 pipérazine, par une quantité égale de (thiazo-

lyl-2')-1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine.

EXEMPLE 10

Capsules contenant comme constituant actif de la (,thiazoo lly1-2t)-1 diéthylcarbamoyl-4 pipérazine

On opère comme dans l'exemple 6, mais en rempla-

çant la (phényl-4t thiazolyl-2')-1 diéthylcarbamoyl-4

pipérazine par 100 g de (thiazolyl-2')-1 diéthylcarba-

moyl-4 pipérazine.

EXEMPLE 11

Suppositoires contenant comme constituant actif de la (thiazolyl-2t)-1 diéthylcarbamoyl-4,pipérazine

Au lieu de (phényl-4' thiazolyl-2')-1 diêthyl-

carbamoyl-4 pipérazine, or#utilise, en reprenant le mode

opératoire de l'exemple 8, 10 g de (thiazolyl-2t)-1 dié-

thylcarbamoyl-4 pipérazine.

Claims (8)

Revendications

1. Nouveau produit chimique dérivé de la pipérazine,

ainsi que ses sels d'acides organiques ou minéraux, ca-

ractérisé par la formule I: X s N j g R -(I) \2

dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou un groupe phé-

nyle, et R1 et R2, semblables ou différents, sont chacun

un atome d'hydrogène ou un alkyle.

2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en

ce que X est un phényle, et R1 et R2 sont chacun un éthyle.

3. Produit selon la revendication 1, caractérisé en

ce que X est un atome d'hydrogène, et R1 et R2 sont cha-

cun un éthyle.

4. Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la

pipérazine selon une des revendications 1 à 3, caractérisé

par la condensation d'un dérivé de thiazole, de formule

générale II, avec un dérivé de pipérazine de formule g6-

nérale III, X, R1 et R2 ayant les mêmes significations

que dans les revendications précédentes:

X

R1

S A-Y HN N-î-N \R2

(II) (

(III)

5. Composition pharmaceutique à activité immuno-po-

tentialisatrice, caractérisée en ce qu'elle-contient comme constituant actif, un ou plusieurs des produits

selon l'une des revendications 1 à 3, sous forme de base

libre ou de sel d'acide physiologiquement acceptable.

6. Composition pharmaceutique selon la revendica-

tion 5, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un

diluant ou support pharmaceutiquement acceptable.

7. Médicament à action immuno-potentialisatrice pour le traitement de l'arthrite rhumatolde chroniqu'et celui des cancers, caractérisé en ce qu'il est constitué par

la composition selon l'une des revendications 5 ou 6.

8. Application thérapeutique d'une des compositions

selon les revendications 5 au 6, caractérisée en ce qu'on

administre par jour, de 1 à 100 mg, par kg de poids du

patient, de préférence de 1 à 20 mg, de produit actif.