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DE2245518A1 - Arylidencyclanone und ihre herstellung und verwendung zur inhibierung der wirkung von androgenen - Google Patents

Arylidencyclanone und ihre herstellung und verwendung zur inhibierung der wirkung von androgenen

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Publication number
DE2245518A1
DE2245518A1 DE2245518A DE2245518A DE2245518A1 DE 2245518 A1 DE2245518 A1 DE 2245518A1 DE 2245518 A DE2245518 A DE 2245518A DE 2245518 A DE2245518 A DE 2245518A DE 2245518 A1 DE2245518 A1 DE 2245518A1
Authority
DE
Germany
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groups
chr
phenyl
radical
cyclopentanone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE2245518A
Other languages
English (en)
Inventor
William Bernard Scanlon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of DE2245518A1 publication Critical patent/DE2245518A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms

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Description

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
Arylidencyclanone und ihre Herstellung und Verwendung zur Inhibierung der Wirkung von Androgenen
Die Erfindung bezieht sich auf bestimmte Arylidencyclanone und ihre Herstellung und Verwendung zur Inhibierung der Wirkung von Androgenen. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Inhibierung der Wirkung von Androgenen durch Verabreichung einer wirksamen Menge eines Arylideneyclanons. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Inhibierung der Wirkung von Androgenen besteht darin, einem Patienten, bei dem sich die Wirkung von Androgenen im Übermaß zeigt, eine wirksame Menge eines Arylideneyclanons der allgemeinen Formel
Il
-CH-Ar Rr X
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zu verabreichen, worin Y die Gruppe -CHR-, -CHR-CHR- oder -CHR-CHR-CHR-, in der R jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl- oder Propylrest ist, Ar einen Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Styryl- oder Naphthylrest oder durch Niederalkoxygruppen, Niederalkylreste, Methylendioxygruppen, Aminogruppen, Niederalky!aminogruppen, Diniederalkylaminogruppen, Nitrogruppen oder Halogenatome mono- oder disubstituierte Derivate davon, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Cyclohexylrest, Phenylrest, niederalkylsubstituierten Cyclohexylrest oder niederalkylsubstituierten Phenylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder R. und R2 zusammengenommen eine wie vorher definierte Gruppe =CH-Ar oder zusammen mit dem Teil des Cyclanonrings, an den sie gebunden sind, den Rest
oder ein niederalkyl- oder niederalkoxysubstituiertes Derivat davon bedeuten.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein antiandrogenes Mittel» das ein Antibioticum, ein inertes Verdünnungsmittel und eine androgeninhibierende Menge eines Arylidencyclanons der allgemeinen Formel
H-Ar
3 if «1t
22A5518
enthält, worin Y die Gruppe -CHR-, -CHR-CHR- oder -CHR-CHR-CHR-, worin R jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Methyl™, Äthyl- oder Propylrest ist, Ar einen Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Styryl- oder Naphthylrest oder durch Nlederalkoxygruppen, Niederalkylreste r Methylendioxygruppen, Aminogruppen, Niederalkylaminogruppen, Diniederalky!aminogruppen, Nitrogruppen oder Halögenatome mono- oder disubstituierte Derivate davon, R. ein Wasserstoff atom oder einen Cyclohexyl-, Phenyl-, niederalkylsubstituierten Cyclohexyl- oder niederalkylsubstituierten Phenylrest und R„ ein Wasserstoffatom oder R und R_ zusammengenommen eine wie vorher definierte Gruppe =CH-Ar oder zusammen mit dem Teil des Cyclanonrings, an den sie gebunden sind, die Gruppe
oder ein niederalkyl- oder niederalkoxysubstituiertes Derivat davon bedeuten.
Eine Untergruppe der Arylidencyclanone bilden die Verbindungen der Formel
F=CH-Ar,
worin Y die Gruppe -CHR-, -CHR-CHR- oder -CHR-CHR-CHR-, worin R jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl- oder Propylrest ist, Ar einen Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Styryl- oder Naphthylrest oder durch Niederalkoxygruppen, Niederalkylreste, Methylendioxygruppen,
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Aminogruppen, Niederalky!aminogruppen, Diniederalkylaminogruppen, Nitrogruppen oder Halogenatome mono- oder disubstituierte Derivate davon, R, einen Cyclohexyl-, Phenyl-, niederalkylsubstituierten Cyclohexyl- oder niederalkylsubstituierten Phenylrest und R2 ein Wasserstoff atom oder R, und R2 zusammen mit dem Teil des Cyclanonrings, an den sie gebunden sind, den Rest
oder ein niederalkyl- oder niederalkoxysubstituiertes Derivat davon bedeuten.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sind Cyclanone, die wenigstens einen und gegebenenfalls zwei Arylidensubstituenten enthalten, welche an den Kohlenstoffatomen vorliegen, die der Carbonylgruppe des Cyclanonrings unmittelbar benachbart sind.
Der Begriff "Niederalkoxygruppe", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine CJ-C4-Alkoxygruppe, zum Beispiel die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- oder t.-Butoxygruppe. Der Begriff "Niederalkylrest" bezeichnet einen Cj-C.-Alkylrest, zum Beispiel den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-,, lepbutyl- oder t.-Butylrest.
Der Begriff "Halogenatom", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Beispiele für die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen sind:
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r — 5 *~
2,4-Dibenzylidencyclobutanon 2,5-Dibenzylidencyclopentanon 2,6-Dibenzylidencyclohexanon 2,T-Dibenzylidencycloheptanon 2,4-Di-(2-chlorbenzyliden)cyclobutanon 2,5-Di-(3-fluorbenzyliden)cyclopentanon 2,6-Di-(4-brombenzyliden)cyclohexanon 2,6-Di-(3-jodbenzyliden)cyclohexanon 2,5-Di-(4-methoxybenzyliden)cyclopentanon
2,5-Di-(3-äthoxybenzyliden)-3-methy!cyclopentanon 2,6-Di-(4-isobutylbenzyliden)-4-methy!cyclohexanon
2,5-Di(3,4-dimethoxybenzyliden)cyclopentanon 2,e-Dibenzyliden-S-methylcyclohexanon
2,6-Di-(3-methoxy-4-hydroxybenzyliden)cyclohexanon
2,4-Di-(4-tolyliden)cyclobutanon 2,6-Di-(3-isopropylbenzyliden)cyclohexanon 2,5-Di-(3-nitrobenzyliden)cyclopentanon 2,6-Di-(4-aminobenzyliden)cyclohexanon 2,5-Di-(4-äthylaminobenzyliden)cyclopentanon ' 2,4-Di-(3-dimethylaminobenzyliden)cyclobutanon 2,6-Di-(2-furfuryliden)-3-methy!cyclohexanon 2,5-Di- (4-chlor-2-f urf uryüden) cyclopentanon 2,6-Di-(2-thenyliden)cyclohexanon 2,5-Di-(4-methy!-2-thenyliden)cyclopentanon 2 ,ö-Di-cinnamylidencyclohexanon 2,5-Di-(alpha-naphthylmethylen)cyclopentanon 2,7-Di-(ß-naphthylmethylen)cycloheptanon 2-Benzylidencyclopentanon
2-Benzyliden-3-methylcyclopentanon 2-Benzyliden-indanon-1
2-(alpha-Naphthylmethylen)indanon-1 2-Cyclohexyl-5-benzylidencyclopentanon 2-Cyclohexyl-6-benzyliden-3-methylcyclohexanon 2-Cyclohexyl-6-(3-thenyliden)cyclohexanon 2-Cyclohexyl-4-(2-thenyliden)cyclobutanon
2-PhenyI™6™(4~methoxybenzyliden)-4-methy!cyclohexanon
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Die vorstehend genannten Verbindungen sollen lediglich die verschiedenen Strukturen der Verbindungen erläutern, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind. Die vorhergehende Aufstellung ist daher weder erschöpfend noch begrenzend.
Besonders bevorzugte Verbindungen für die erfindungsgemäßen Zwecke sind Diarylidencyclanone der Formel
Ar-CH= f ^S=CH-Ar
in der Y die Gruppe -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH2-CHR-CH2-, worin R ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist, und Ar einen Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Styryl- oder Naphthylrest oder durch Niederalkoxygruppen, NiederalkyIreste, Methylendioxygruppen, Aminogruppen, Niederalkylaminogruppen, Diniederalky!aminogruppen. Nitrogruppen oder Halogenatome mono- oder disubstituierte Derivate davon bedeutet. Die für die erfindungsgemäßen Zwecke verwendeten Arylidencyclanone können zweckmäßig durch Kondensation des entsprechenden cyclischen Ketons mit einem geeigneten Arylaldehyd unter alkalischen Bedingungen hergestellt werden. Die Synthese kann unter verschiedenen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden. Beispielsweise kann man das cyclische Keton und den Arylaldehyd zusammen in einem geeigneten Lösungsmittel lösen und die Lösung mit Base versetzen. Nach einer anderen Methode kann man das cyclische Keton und die Base in ein geeignetes Lösungsmittel einbringen und die Mischung mit dem Arylaldehyd ver-
setzen. In Abhängigkeit von den jeweils verwendeten Reaktionsteilnehmern kann das Arylidencyclanon rasch bei
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Raumtemperatur oder darunter hergestellt werden, oder es kann ein Erwärmen der Reaktionsmischung erforderlich sein, um eine Kondensation der Reaktionsteilnehmer zu bewirken. Die Ermittlung der geeigneten Reaktionsbedingungen liegt im Rahmen des fachmännischen Könnens.
Wenn ein Diarylidencyclanon gewünscht wird, muß ein Molverhältnis von Arylaldehyd zu cyclischem Keton von wenigstens 2 : 1 angewandt werden, und das cyclische Keton muß an den Kohlenstoffatomen, die der Carbonylgruppe benachbart sind, frei von Substituenten sein. Falls ein Monoarylidencyclanon gewünscht wird, wird ein Molverhältnis von Arylaldehyd zu cyclischem Keton von 1:1 oder ein geringer Überschuß an Arylaldehyd angewandt. Das eingesetzte cyclische Keton weist entsprechende Substituenten auf, die im Endprodukt vorhanden sein sollen, und dazu gehört eine entsprechende Substitution eines der Kohlenstoffatome, die der Carbonylgruppe des Ketons benachbart Sind. Wenn das Endprodukt ein Monoarylidencyclanon sein soll, das an einem , der Kohlenstoffatome, die der Carboxylgruppe benachbart sind, unsubstituiert bleibt, ist es erforderlich, das cyclische Keton so zu modifizieren, daß eine Arylidensubstitution nur an einem der der Carbonylgruppe benachbarten Kohlenstoffatome erfolgt, um die Bildung einer Mischung des Monoarylidencyclanons und des Diarylidencyclanons zu vermeiden. Dies kann beispielsweise dadurch erreicht werden, daß das gewählte cyclische Keton zuerst mit Morpholin zu einem N-(1-Cycloalkenyl) morpholin umgesetzt, anschließend das substituierte Morpholin mit dem gewählten Arylaldehyd kondensiert und schließlich das Produkt unter sauren Bedingungen zu dem gewünschten Monoarylidencyclanon
^spalten wird, das an einem der Kohlenstoffatome, cu der Carbonylgruppe benachbart sind, unsubstituiert ist.
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Das alkalische Reagens, das in der Kondensationsreaktion verwendet wird, muß lediglich ein solcher Stoff sein, der ein basisches Reaktionsmedium gewährleistet. Im allgemeinen wird aus Zweckmäßigkeits- und Wirtschaftlichkeitsgründen ein Alkalihydroxid, zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, verwendet.
Die Erfindung bezieht sich, wie erwähnt, auf ein Verfahren zur Inhibierung der Wirkung von Androgenen und auf dafür geeignete Verbindungen und Mittel. Die Wirkung eines Androgens zeigt sich an der Ausbildung sekundärer männlicher Geschlechtsmerkmale. Androgene sind zwar für eine normale Entwicklung wesentlich, stimulieren aber auch die Entwicklung von unerwünschten Erscheinungen, zum Beispiel von Akne und Prostatahypertrophie. Ein Mittel, das die Wirkung von Androgenen zu hemmen vermag, diese jedoch nicht zerstört, 1st sehr erwünscht. Ein solches Mittel zur Verabreichung in geeigneter Dosis für prophylaktische oder therapeutische Zwecke wird durch die Erfindung geschaffen. Im allgemeinen sind Dosierungen von etwa 0,1 mg bis etwa 50 mg des Arylidencyclanons pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro
Tag geeignet. Vorzugsweise beträgt die Dosierung etwa 0,1 mg bis etwa .30 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag und insbesondere etwa 1 mg bis etwa 5 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag.
Die erfindungsgemäß verwendeten Arylidencyclanone sind nicht nur wegen ihrer hemmenden Aktivität auf die Wirkung von Androgenen, sondern auch wegen ihrer außerordentlich geringe?!! Toxizitäten sehr vorteilhaft. Die Arylidencyclanone können deshalb in großen Dosen verabreicht werden, ohne daß sich ernsthafte schädliche [Jebenwirkungen zeigen.
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Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Arylidencyclanone können in jeder geeigneten Form und auf jede geeignete Art und Weise verabreicht werden. Die Verabreichung kann auf jedem der üblichen Wege erfolgen, beispielsweise oral, lokal, subkutan, intraperitoneal und intramuskulär.
Die Arylidencyclanone können allein oder in Kombination mit einem geeigneten inerten Verdünnungsmittel wie Maisöl oder einer Mischung aus Äthanol und Salzlösung verabreicht werden.
Ebenso können die hierin definierten antiandrogenen Verbindungen zur oralen Verabreichung in einer der üblichen Formen zubereitet werden, darunter beispielsweise als Pastillen, Kaugummi, Kapseln, Tabletten und medizinische Bonbons.
Zu lokalen Anwendungen geeignete Zubereitungen können ebenfalls hergestellt werden. Dazu gehören beispielsweise Zubereitungen in flüssiger Form zum Aufsprühen
usw. Lotionen, Cremes, Salben usw. sind ebenfalls
geeignete Zubereitungsformen.
Die antiandrogenen Verbindungen können auch in Kombination mit nicht-störenden therapeutischen Mitteln,
zum Beispiel geeigneten Antibiotica, vorliegen.
Durch die folgenden Beispiele, die sowohl die Herstellung als auch die Aktivität der antiandrogenen Mittel beschreiben, wird die Erfindung näher erläutert. ,
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Beispiel 1 Herstellung von 2,7-Dibenzylidencycloheptanon
Etwa 22,4 g (0,2 Mol) Cycloheptanon und 42,4 g (0,4 Hol) Benzaldehyd werden in einer Mischung aus 300 ml Methanol und 100 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird tropfenweise mit 120 ml 10-prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung versetzt. Dabei wird die Lösung hellgelb. Die Mischung wird 3 Stunden lang gerührt, wobei in der letzten Stunde unter Rückfluß erwärmt wird, und dann über Nacht stehengelassen. Der entstandene Niederschlag wird aus der Mischung abfiltriert und aus verdünnter Essigsäure zu 7,3 g gelben Nadeln von 2,7-Dibenzylidencycloheptanon vom Schmelzpunkt 105 bis 107 C umkristallisiert.
Beispiel 2 Herstellung von 2,6-Dibenzyliden-4-methy !cyclohexanon
Etwa 22,4 g (0,2 Mol) 4-Methy!cyclohexanon und 53,O g (0,5 Mol) Benzaldehyd werden in 350 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 1OO ml 10-prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung versetzt. Nach etwa 45 Minuten bildet sich ein gelber Niederschlag. Das Rühren wird weitere 6 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wird filtriert, und der gelbe Filterkuchen wird aus Methanol/Wasser zu 45 g kanariengelben Nadeln von 2,6-Dibenzyliden-4-raethy!cyclohexanon vom Schmelzpunkt 96,5 bis 98,5 °c umkristallisiert.
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Beispiel 3
Herstellung von 2,5-Di-(4-tolyliden)cyclopentanon
Etwa 21,0 g (0,25 Mol) Cyclopentanon und 61,5 g (0/51 Mol) p-Tolylaldehyd werden in einer Mischung aus 300 ml Methanol und 100 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren auf etwa 5 0C gekühlt und in einer Zeit von 5 Minuten mit 90 ml 10-prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung versetzt. In 10 Minuten bildet sich ein dicker gelber Wiederschlag. Die Reaktionsmischung wird weitere 6 Stunden gerührt und während dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach Filtrieren der Mischung wird der Feststoff aus Eisessig, der Dimethylformamid enthält, zu etwa 63 g 2,5-Di-(4-tolyliden)cyclopentanon in leuchtend kanariengelben Nadeln vom Schmelzpunkt. 236 bis 238,5 C umkristallisiert.
Be ,i spiel 4 Herstellung von 2,5-Di-(4-methoxybenzyliden)cyclopentanon
Etwa 21,0 g (0,25 Mol) Cyclopentanon und 70,7 g (0,52 Mol) p-Anisaldehyd werden in 300 ml Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren auf 5 C gekühlt und in einer Zeit von 3 Minuten mit 100 ml 10-prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung versetzt. Es bildet sich fast augenblicklich ein Niederschlag. Das Rühren der Reaktionsmischung wird ohne Kühlen fortgesetzt, so daß sich die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt. Mach Filtrieren der Mischung wird die feste Substanz au·? einer Mischung von Eisessig und Dimethylformamid zu etwa 75,5 g 2,5-Tji~(4^nathoxybenEyliden} cyclopentanon in kanariengelben Schuppen vom Schmelzpunkt 208 bi.? 210,5 c'^ umkristalliffiert.
: 0 9 8 1 7 / 1 1 S 0
Beispiel 5
Herstellung von 2 ,5-Di-(3,4-dimethoxybenzyliden)cyclopentanon
Etwa 21,0 g (0,25 Mol) Cyclopentanon und 86,3 g (0,52 Mol) 3,4-Dimethoxybenzaldehyd werden in 300 ml Methanol gelöst. Die entstandene Lösung wird unter Rühren auf etwa 5 0C gekühlt und mit 90 ml 10-prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung versetzt. Nach etwa 10 Minuten bildet sich ein dicker gelber Niederschlag. Die Reaktionsmischung wird filtriert, und die Festsubstanz wird aus diner Mischung von Eisessig und Dimethylformamid zu etwa 88,7 g 2,5-Di-(3,4-dimethoxybenzyliden)cyclopentanon als kanariengelbes Pulver vom Schmelzpunkt 191 bis 193 C
umkristallisiert.
Beispiel 6
Herstellung von 2,5-Di-(4-dimethylaminobenzyliden)cyclopentanon
Etwa 16,8 g (0,2 Mol) Cyclopentanon und 67,0 g (0,45 Mol) p-Dimethylaminobenzaldehyd werden in 450 ml Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren während einer Zeit von 15 Minuten bei Raumtemperatur mit 100 ml 10-prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung versetzt. Dabei bildet sich ein orangefarbener Niederschlag. Nach weiterem 5 Stunden langem Rühren wird die Reaktionsmischung über Nacht stehengelassen. Dann wird die Mischung filtriert, und die feste Substanz wird aus Dimethylformamid zu etwa 58,5 g 2,5-Di-(4-dimethylaminobenzyliden)cyclopentanon in tief-orangefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 269 bis 273 0C (Zersetzung) umkristallisiert.
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Beispiel 7
Herstellung von 2,5-Di-(4-nitrobenzyliden)cyclopentanon
Etwa 6,7 g (0,082 Mol) Cyclopentanon werden in einer Mischung aus 75 ml Methanol und 15 ml 2 η Natriumhydroxidlösurfg gelöst. Die entstandene Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und dann tropfenweise unter ständigem Rühren mit einer Lösung von 25 g (0,165 Mol) p-Nitrobenzaldehyd in 125 ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Methanol versetzt. Während der Zugabe wird"die Mischung dunkelrot. Nach Beendigung des Zutropferis wird die Mischung etwa 8 Stunden weiter gerührt und dann über Nacht stehen- » gelassen. Die abgeschiedene ,Festsubstanz wird abfiltriert und aus einer Mischung von Eisessig und Dimethylformamid zu etwa 21 g 2,5-Di-(4-nitrobenzyliden)cyclopentanon in goldfarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 249 bis 254 °C (Zersetzung) umkristallisiert.
B e i s ρ i e 1 8
Herstellung von 2,5-Di-(2-thenyliden)cyclopentanon
Etwa 8,4 g (0,1 Mol) Cyclopentanon und 22,4 g (0,2 Mol) Thiophen-2-aldehyd werden in 100 ml Methanol gelöst. Die Mischung w'ird mit etwa 50 ml 10-prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung versetzt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Die Mischung wird weitere 4 Stunden gerührt, und dann wird die Festsubstanz abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert. Es werden etwa 9,0 g 2,5-Di-(2-thenyliden)cyclopentanon in goldbraunen Nadeln vom Schmelzpunkt 225 bis 228 0C erhalten.
3 0 9 8 17/1180
Beispiel. 9.
'■ ι ■ Herstellung von 2f6-Di-(2-thenyliden)cyclohexanon
Etwa 29,4 g (0,3 Mol) Cyclohexanon und 67,2 g (0,6 Mol) Thlophen-2-aldehyd werden in 2OO ml Methanol gelöst. Die Lösung wird unter Rühren tropfenweise mit etwa 100 ml 5-prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung versetzt. Nach vollständiger Zugabe der Kaliumhydroxidlösung bildet sich ein gelber Niederschlag. Nach weiterem Rühren für etwa 6 Stunden wird die Festsubstanz abf.iltrlert und aus einer Mischung von Äthanol und Eisessig zu etwa 61,4 g 2,6-Di-(2-thenyliden)cyclohexanon in bräunlich" gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 152 bis 155 °C umfcristallisiert.
Beispiel 10 Herstellung von 2,5-Di-(4-chlorbenzyliden)cyclopentanon
Etwa 21 g (0,25 Mol) Cyclopentanon und 74,4 g (0,53 Mol) p-Chlorbenzaldehyd werden in 3OO ml Methanol gelöst. Die Lösung wird in einer Zeit von 5 Minuten mit etwa 90 ml 10-prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung versetzt. Es bildet sich ein dicker gelber Niederschlag. Die Reaktionsmischung wird über Nacht stehengelassen, und dann wird die Festsubstanz abfiltriert. Nach Umkristallisieren der Festsubstanz aus einer Mischung von Eisessig und Dimethylformamid Werden etwa 81,5 g 2,5-Di-(4-chlorbenzyliden) cyclopentanon in gelben Schuppen vom Schmelzpunkt 218 bis 220 °C erhalten.
3098 17/1180
Beispiel 11 Herstellung von 2,6-Dibenzyliden-3-methy!cyclohexanon
Etwa 22,4 g (0,2 Mol) 3-Methy!cyclohexanon und 53 g (0,5 Mol) Benzaldehyd werden in 350 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird unter Rühren mit etwa 110 ml 10-prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung versetzt.-Dann wird die Mischung über Nacht stehengelassen. Der während dieser Zeit entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und Wasser zu etwa 43,0 g 2,6-Dibenzyliden-3-methy!cyclohexanon vom Schmelzpunkt 110 bis 113 0C umkristallisiert.
B e i s ρ i e 1 12 Herstellung von 2-Benzylidencyclopentanon
Etwa 84 g (1 Mol) Cyclopentanon und 104,4 g (1,2 Mol) Morpholin werden in 175 ml trockenem Benzol gelöst. Die Mischung wird 8 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Zur Entfernung von Wasser, das während der Umsetzung entsteht, wird eine Wasserfalle verwendet'. Dann werden Benzol und Morpholin aus der Reaktionsmischung im Vakuum auf einem Dampfbad entfernt. Der Rückstand wird destilliert und liefert 110 g N(1-Cyclopentenyl)morpholin vom Siedepunkt 116 bis 118 °C/22 mm.
100 ml Benzol werden mit 31,8 g (0,3 Mol) Benzaldehyd und 61,2 g (0,4 Mol) N(1-Cyclopentenyl)morpholin versetzt, Die erhaltene gelbe Lösung wird 12 Stunden unter Verwendung einer Wasserfalle zum Auffangen des während der Umsetzung entstehenden Wassers unter Rückfluß gehalten.
3 0 9 8 17/11 3Ü
Während der Dauer des Rückflußsiedens werden etwa 5 ml Wasser in der Falle aufgefangen. Dann wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung aus 60 ml konzentrierter Salzsäure und 60 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird mit Benzol (50 ml) versetzt und eine Stunde weiter gerührt. Dann wird die wässrige Schicht von dem Benzol abgetrennt und mit weiterem Benzol extrahiert, das mit der Benzolphase der Reaktionsmischung vereinigt wird. Nach Entfernen des Benzols im Vakuum wird ein schwerer dunkelbrauner Rückstand erhalten, der beim Stehen kristallisiert. Die Destillation des Rückstands liefert 33,5 g 2-Benzylldencyclopentanon mit einem Siedepunkt von 136 bis 140 °C/O,65 bis 0,7 mm. Diese Substanz kristallisiert beim Abkühlen zu einem hellgelben Feststoff vom Schmelzpunkt 67 bis 70 0C.
Beispiel 13 Herstellung von 2-Benzylidencyclohexanon
Etwa 50,1 g (0,3 Mol) N-(1-Cyclohexenyl)morpholin (wie in Beispiel 12 hergestellt) und etwa 42,4 g (0,4 Mol) Benzaldehyd werden in 150 ml trockenem Benzol gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Verwendung einer Wasserfalle zum Auffangen von während der umsetzung gebildetem Wasser 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einer Mischung aus etwa 70 ml konzentrierter Salzsäure und 70 ml Wasser versetzt und etwa 1 Stunde weiter gerührt. Die wässrige Schicht wird von der Benzolschicht abgetrennt und mit weiterem Benzol extrahiert, das mit der Benzolphase der Reaktionsmischung vereinigt wird. Nach Entfernen des Benzols wird der Rückstand destilliert und liefert ein strohfarbenes öl, das beim Stehen kristallisiert. Umkristallisieren aus Hexen liefert etwa 15 g 2-Benzylidencyclohexanon vom Schmelzpunkt 110 bis 114 0C.
3 09817/1180
— l7 —
Beispiel 14 Herstellung von 2- (4-Chlorbenzyliden)cyclopentanon
Etwa 15,3 g (0,1 Mol) N-(1-Cyclopentenyl)morpholin (wie in Beispiel 12 hergestellt) und etwa 15,0 g (0,1 Mol) p-Chlorbenzaldehyd werden in 150 ml trockenem Benzol gelöst . Die erhaltene Lösung wird unter Anwendung einer Wasserfalle zum Auffangen von während der Umsetzung . gebildetem Wasser 18 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Mischung aus etwa 25 ml konzentrierter Salzsäure und 25 ml Wasser zusammen mit 50 ml Benzol versetzt. Die Benzolschicht wird von der wässrigen Schicht abgetrennt, und das Benzol wird verdampft, wodurch ein dunkler Rückstand erhalten ,wird, der beim Stehen erstarrt. Umkristallisieren aus Hexan liefert etwa 7,5 g 2-(4-Chlorbenzyliden)cyclopentanon in goldbraunen Kristallen vom Schmelzpunkt 68 bis 73 °C.
Beispiel 15 Herstellung von 2-Cyclohexyl-6-benzylidencyclohexanon
Etwa 18,0 g (0,1 Mol) 2-Cyclohexy!cyclohexanon und 13,7 g (0,13 Mol) Benzaldehyd werden in 75 ml Methanol gelöst. Die Mischung wird unter Rühren tropfenweise mit 50 ml 10-prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung versetzt, während der Zugabe des KaliumhydrOxids Wird die Lösung blaßgelb und trüb. Die erhaltene Mischung wird 5.Stunden unter Rühren zum Rückflüßsleden erwärmt. Dann wird die Reaktionsmischung 3 Tage stehengelassen. Während dieser Zeit bildet sich ein Niederschlag, der aus der Mischung abfiltriert wird. Die
3 (I .Q ft 1 7 / 1 1 α η
Festsubstanz wird aus Methanol, das eine kleine Menge Äthanol und Wasser enthält, zu 19,2 g 2-Cycloh©xyl'-6-benzylidencyclohexanon in weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 95 bis 97 0C umkristallisiert.
Beispiel 16 Herstellung von 2-Benzyliden-l-lndanon
Etwa 13,12 g (0,1 Mol) Indanon und 12,7 g (0,12 Mol) Benzaldehyd werden in 300 ml Methanol gelöst. Die Mischung wird während einer Zeit von 20 Minuten unter Rühren tropfenweise mit 90 ml 10-prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung versetzt. Nach Zugabe von etwa der Hälfte des Kaliumhydroxids bildet sich ein weißer Niederschlag. Nach beendeter Zugabe des Kaliumhydroxids wird die Reaktionsmischung 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach die weiße Festsubstanz abfiltriert wird. Umkristallisieren des weißen Feststoffs aus einer Mischung von Äthanol/Wasser liefert 19,5 g 2-Benzyliden-1-indanon in weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 108,5 bis 110,5 0C.
Beispiel 17 Herstellung von 2-Benzyliden-6-methoxytetralon-l.
Etwa 10,5 g (0,06 Mol) 6-Methoxytetralon-l in 100 ml 10-prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung wird unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit 15,9 g (0,15 Mol) Benzaldehyd in 300 ml Methanol versetzt. Das Rühren wird 4 Stunden fortgesetzt. Während dieser Kelt entsteht kein Niederschlag. Die Reaktionsmischung wird über Nacht in der Kälte aufbewahrt, wobei ein Niederschlag entsteht. Der Niederschlag wird abfiltriert und
309817/1 130
aus einer Mischung von Äthanol und Wasser zu etwa 3,2 g 2-Benzyliden-6-methoxytetralon-l vom Schmelz-, punkt 96 bis 98 0C umkristallisiert.
Weitere repräsentative Verbindungen für die erfindungsgemäßen Zwecke sind:
2,4-Dibenzylidencyclobutanon, Schmelzpunkt 175 bis 178 0C,
2,5-Dibenzylidencyclopentanon, Schmelzpunkt 186 bis 189 0C,
2.,6-Dibenzylidencyclohexanon, Schmelzpunkt 115 bis 117 0C,
2, 5r-Di (3-methoxy-4-hydroxybenzyliden) cyclopentanon, Schmelzpunkt 184 bis 187 °C,
2,6-Di(3-methoxy-4-hydroxybenzyliden)cyclohexanon/ Schmelzpunkt 178 bis 180 0C, v
2,5-Di(3-chlorbenzyliden)cyclopentanon, Schmelzpunkt 162 bis 166 0C,
2,5-Di(4-fluorbenzyliden)cyclopentanon, Schmelzpunkt 237 bis 241 °C,
2,5-Di(3,4-methylendioxybenzyliden)cyclopentanon, Schmelzpunkt 244 bis 246 °C,
2,S-Dicinnamylidencyclopentanon, Schmelzpunkt 225,5 bis 227 0C, '
2,5-Di(ß-methylcinnamyliden)cyclopentanon, Schmelzpunkt 185 bis 187 0C,
3 09817/11 80
2,5-Di(alpha-naphthylmethylen)cyclopentanon, Schmelzpunkt 184,5 bis 185,5 0C,
2,5-Di(2-furfuryliden)cyclopentanon, Schmelzpunkt 163 bis 166 0C,
2,4-Di(2-thenyliden)cyclobutanon, Schmelzpunkt 182 bis 184 0C,
2-Benzyliden-6-(4-isopropylphenyl)cyclohexanon, Schmelzpunkt 70 0C,
2-(2-Thenyliden)-6-cyclohexy!cyclohexanon, Schmelzpunkt 68 bis 69 0C. 4
Die antiandrogene Aktivität der hierin beschriebenen Arylidencyclanone kann mit einem üblichen Test zur Bestimmung antiandrogener Aktivität nachgewiesen werden, der mit geschlechtsunreifen männlichen Ratten folgendermaßen durchgeführt wird: Die Ratten werden im Alter von 21 Tagen kastriert und in wenigstens 2 Gruppen geteilt, nämlich eine mit Testosteron stimulierte Gruppe von 12 Ratten und eine oder mehrere Versuchsgruppen, von denen jede 6 Ratten umfaßt. Die mit Testosteron stimulierte Gruppe erhält vom Tag der Kastration ab 12 aufeinander folgende Tage lang 0,2 mg Testosteron pro Tag. Die Versuchsgruppe (eine Gruppe für jede Testverbindung und jede Testdosis) erhält 12 Tage nacheinander eine Injektion von 0,2 mg Testosteron sowie eine subkutane Injektion der vorgeschriebenen Menge der Testverbindung. Am 13. Tag werden alle Ratten, von denen jede 3£ Tage alt ist, abgetötet und einer Autopsie unterworfen-Dabei werden die folgenden endokrinen Drüsen entfernt und gewogen:
30981 7/1180
a. Samenvesikel
b. ventrale Prostata
c. Levator ani
d. Präputialdrüsen
Die Orgahgewichte für jede Versuchsgruppe werden mit denen der mit Testosteron stimulierten Gruppe verglichen und die Unterschiede werden berechnet und als Inhibierung in Prozent angegeben.
Die Wirkung des verabreichten Arylidencyclanons auf das Testosteron zeigt sich daran, daß die gewogenen endokrinen Drüsen nicht mit der Geschwindigkeit wachsen, die für die mit Testosteron stimulierten Ratten angegeben ist, die kein Arylidencyclanon erhielten.
Die folgende Tabelle I zeigt die ändrogenhemmende Aktivität von Arylidencyclarionen.
3 0 9 817/1180
Tabelle
anti-androgene Aktivität von Arylidencyclanonen
OJ O CO
1,
S Verbindung
R2 S 1 Ar
S Phenyl
S Phenyl
S Phenyl
S Phenyl
S Phenyl
S Phenyl
Phenyl
Phenyl
CH-Ar
-CH2-
-CH2-
-CH2-
-CH2-CH2-
-CH2-CH2-CH2-
-CH o ~CH o—CH,—
-CH2-CH2-CH2-CH2-
-CH,-CH-CH0-
Z ι
CH,
Dosis, SV Verminderung, LA % PP 'IS)
K)
J>
cn
cn
mg/Tag 57 VP 34 17
1,0 50 48 29 21
2,Ob 51 30 30 28
3,0 0 36 27 34
2,0 42 0 28 15
1,0 33 26 11 36
2,0b 14 15 19 33
2,0 24 13 27 28
0,01 7 -
ί-Ο CD CD CO
Tabelle I (Forts.) anti-androgene Aktivität von Arylidencyclanonen
Verbindung
Il
'^v=CH-Ar
Dosis Verminderung, % mg/Tag SV VP LA PP
CO-CD
Phenyl
Phenyl
-CH2-CH-CH2-CH-,
CH-
0,03 34 27 35 59
46 42 34 37
Οί
Phenyl
-CH0-CH-CH0-
48 47 19 33
■ s
4-ToIy1 4-Tolyl
2 ,0 9 11 19 '- 4. NJ
3 /0 64 39 37 39 CJI
OO
Tabelle
I (Forts.)
anti-androgene Aktivität von Arylidencyclanonen
O CD OO
Verbindung Ar
R1, R2 4-Anisyl
S 3,4-Dimethoxyphenyl
S 3,4-Dimethoxyphenyl
S 3,4-Dimethoxyphenyl
S 3,4-Dimethoxyphenyl
S 3,4-Dimethoxyphenyl
S 3,4-Dimethoxyphenyl
■ s 3,4-Diinet&oxvphenyl
S 3,4-Dimethoxyphenyl
S
Il
'•Tr
Dosis Verminderung, % mg/Tag SV VP LA PP
CH λ—
CH2-CH2-CH -
2,0 16 7 27 22 ro
0,01 29 31 22 20 cn
: - cn
0,03 23 22 25 26
0,1 43 38 16 17
0,3 49 46 31 32
1,0 42 50 32 29
3,0 5S 64 38 32
0,01 9 14 26 24
0,03 5 13 22 22
- m
Tabelle I (Forts.)
anti-androgene Aktivität von Arylidencyclanonen
U) CD CO
Il
=CH-Ar
Verbindung Ar Dosis Verminderung, %
mg/Tag SV VP LA
S S S
3,4-Dimethoxyphenyl 3,4-Dimethoxyphenyl
3-Methoxy-4-hydroxyphenyl
3-Methoxy-4-hydroxyphenyl
3-Methoxy-4-hydroxyphenyl
3-Methoxy-4-hydroxyphenyl
3*-Methoxy- 4 -hydroxyphenyl
—CH λ — CHo" CH i~ —
—CH~—GHo —
-CH rs -CH ο — -CH2-CH2-
0,1 7 16 17
1,0. 36 43 19
0,03 21 26 27
0,1 43 39 29
0,3
40 36
28
2,0 21 34 6 0,03 38 40 52
T a b e 1 Xe I (Forts.)
anti-androgene Aktivität von Arylidencyclanonen
It
I=CH-Ar
·-. ty
co
O
tF\ 		R1, R a Verbindung Y Dosis SV Verminderung, LA PP ro
NJ
-P-
cn
cn
OO S Ar —CH η — CH >y -CH <y — mg/Tag 20 VP 26 13
7/118 S 3-Methoxy-4-hydroxy
phenyl		 -CH <2 -CH *y -CH <j — 0,1 35 32 20 39
S 3-Methoxy-4-hydroxy
phenyl		 —CH^-CH^-CH^- 0,3 40 36 19 33
S 3-Methoxy-4-hydroxy
phenyl		 -CH,» -CH j -CH »— 1,0 43 31 3 40
S 3-Methoxy-4-hydroxy-
phenyl		 -CH2-CH2- 3,0 41 41 31 27
S 3-Chlorphenyl -CH2-CH2- 1,0 40 57 35 21
m -
4-Fluorpheny1 1,0 51
Tabelle I (Forts.)
anti-androgene Aktivität von Arylidencyclanonen ' 0
Ii
K1
=CH-Ar
-CO OO
Verbindung
Ar
S 3,4-Methylendioxy-
phenyl
S 3,4-Methylendioxy-
phenyl
S 3,4-Methylendioxy-
phenyl
S \4-Diitiethylamino-
phenyl1
S 4-Nitrophenyl
S . alpha-Styryl
S alpha-Styryl
-CH2-CH2
-CH2-CH2
-CH2-CH2
-CH2-CH2 -CH2-CH2 -CH2-CH2
Dosis Verminderung, % mg/Tag SV VP LA PP
1,0
3,0 3,0
0,5 1,0 2,O1
12
15
ΙΟ
61 45 50
57 41 49
26
O 21 9 17 NJ
KJ
61 36 42 15
cn
55 50 32 21 cn
Tabelle I (Forts.)
anti-androgene Aktivität von Arylidencyclanonen
R1,
S S
S S S S S S S
CH-Ar
Verbindung
Ar
alpha-Styryl -CH2-CH2
alpha-Methyl-alpha-
styryl
alpha-Naphthyl		 -CH2-CH2
-CH2-CH2
alpha-Naphthyl -CH2-CH2
alpha-Naphthyl -CH2-CH2
2-FuryI -CH2-CH2
2-FuryI -CH2-CH2
2-Fury1 -CH2-CH2
2-Thienyl -CH2-
Dosis SV Verminderung, LA * ND
mg/Tag 54 VP 3 PP
3,0 43 26 22 18 cn
3,0 40 34 26 23 X cn
1,0 33 40 3 o i£
2,0b 28 0 26 10
3,0 12 16 4 0
0,3 3O 11 16 0
1,0 48 41 29 24
3,0 27 48 15 16
1,0 37 16
T a b e lie I (Forts.)
anti-androgene Aktivität von Arylidencyclanonen
Il
30 9 8 1 X. , Ro a
Λ. Λ* - 		Verbindung
Ar
S 2-Thienyl
S 2-Thienyl
Q S 2-Thienyl
S 2-Thienyl
S , 2-Thienyl
S 2-Thienyl
S 3-Thienyl
.; ■ .S.'' ' 3-Thienyl
S 3-Thienyl
Y Dosis
mg/Tag		 SV Verminderung,
VP LA		 35 PP I
CH2-* 3,0 44 38 47 24
CH2-CH2- 1,0 46 23 27 46 I
CH2-CH2- 3,0b 68 43 40 40
CH2-CH2-CH2- 1,0 55 38 38 29
CH2-CH2-CH2- 2,0b 50 35 35 18
CH2-CH2-CH2- 3,0 46 39 41 2
CH2-CH2- 1,0 51 38 23
28		 36 cn
cn
CH2-CH2-
CH2-CH2-		 2,0b
3,0		 47
22		 35
9		 29
24
Tabelle I (Forts.)
anti-androgene Aktivität von Arylidencyclanonen
R,
CH-Ar
3 0 9 8 1 R R a
1 ' 2		 Verbindung
Ar
Η,Η Phenyl
co
O		 HrH Phenyl
Cyclohexyl,
H		 Phenyl
4-Cujnyl, H Phenyl
4-Cusiyl, H Phenyl
Cyclohexyl,
H		 2-Thienyl
Cyclohexyl,
H		 3-Thienyl
Dosis Verminderung, % mg/Tag SV VP LA PP
-CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2-CH2-
-CH2-CH2-CH2- -CH2-CH2-CH2' -CH2-CH2-CH2'
-CH2-CH2-CH2-
1,0
2,O1
2,O1
1,0
52 40 38 28
43 28 19 22
42 0 12 14
41 28 23 43
48. 8 ■11 : 16
10 14 35 31
i#o
52
45
37
cn "cn
Tabelle I (Forts.)
anti-androgene Aktivität von Arylidencyclanonen
R1, R2
Verbindung Ar
=CH-Ar Dosis Verminderung, %
mg/Tag SV VP LA1 PP
Cyclohexyl, . H
3-Thienyl
Phenyl
■ Phenyl
Phenyl
-CH2-CH2-CH2-
-CH2- -CH2-2,0
59
53
S bedeutet, daß
und R„ zusammen den Rest Ar-CH= bilden.
Die Testosterondosis betrug 0,1 mg/Tag statt der genannten Dosis von 0,2 mg/Tag.
SV = Samenvesikel ·
VP-= ventrale Prostata LA = Levator Ani PP = Präputialdrüsen 39
1,0 52 42 40 21
2,0* 55 8 30 40
3,0 48 37 20 48
Oie anti-androgene Wirkung der erfindungsgemäB verwendeten Arylidencyclanone kann auch durch die hemmende Wirkung nachgewiesen werden, die sie auf die Aufnahme von Testosteron durch ein androgenabhängiges Organ haben. Wie für die vorher beschriebene Testmethode werden geschlechtsunreife männliche Ratten mit einem Alter von jeweils 21 Tagen verwendet. Diese Ratten bleiben unversehrt und werden in vier Gruppen geteilt, die willkürlich als Gruppen A, B, C und D bezeichnet werden. Als Arylidencyclanon wird in diesem Test 4-Methyl-2,6-dibenzylidencyclohexanon verwendet. An Gruppe A wird eine Einzeldosis von 3,0 mg des Arylidencyclänons und 30 Minuten
3 Λ -später tritiiertes Testosteron (T- H) verabreicht. An Gruppe B werden 3 Tage hintereinander täglich 3,0 mg des Arylidencyclänons verabreicht und 24 Stunden später erhält die Gruppe das T- H. An Gruppe C werden 12 Tage hintereinander 3,0 mg des Arylidencyclänons täglich verabreicht und 24 Stunden nach der letzten Verabreichung erhalten die Tiere das T- H. Gruppe D erhält nichts als die einzelne Verabreichung des T- H. Alle Ratten werden 30 Minuten nach der Verabreichung des T- H autopsiert und es wird jeweils die ventrale Prostata entnommen. Wie die folgende Tabelle II zeigt, wird der Gehalt an Testosteron in den ventralen Prostatadrüsen solcher Ratten, an'die vorher das Arylidencyclanon verabreicht wurde, im Vergleich zu den Ratten, die nur das radioaktive Testosteron erhielten, beträchlich verringert.
Tabelle
II
Hemmung der Aufnahme von Testosteron
Test
gruppe		 Dosis/Tag Tage Hemmung der Aufnahme
von T-3H, %
A
B
C		 3,0
3,0
3,0		 1
3
12		 23
42
61
309817/1180
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen deutlich die Fähigkeit der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, die Aufnahme von Testosteron durch androgenabhängige Drüsen zu hemmen und damit die Wirkung von Ändrogenen durch Ausschluß ihrer Speicherung in solchen Drüsen zu inhibieren.
3 0 9 817/11 8Ό

Claims (3)

Neue Patentansprüche
1. Arylidencyclanone der allgemeinen Formel
=CH-Ar
in der Y die Gruppe -CHR-, -CHR-CKR- oder -CHR-CHR-CHR*-, worin R jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-/ Äthyl- oder Propylrest ist, Ar einen Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Styryl- oder Naphthylrest oder durch Hydroxygruppen, Niederalkoxygruppen, Niederalkylreste, Methylendioxygruppen, Aminogruppen, Niederalkylaminogruppen, Diniederalkylaminogruppen, Nitrogruppen oder Halogenatome mono- oder disubstituierte Derivate davon, R, ein Wasserstoffatom oder einen Cyclohexyl-, Phenyl-, niederalkylsubstituierten Cyclohexyl- oder niederalkylsubstituierten Phenylrest und R- ein Wasserstoffatom oder R, und R2 zusammen die Gruppe =CH-Ar, worin Ar wie oben definiert ist, oder R1 und R2 zusammen mit dem Teil des Cyclanonrings, an den sie gebunden sind, einen Rest der Forme1
oder ein niederalkyl- oder niederalkoxysubstituiertes Derivat davon bedeuten.
309817/1180
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, -daß ein cyclisches Keton mit einem Arylaldehyd in einem Lösungsmittel unter alkalischen Bedingungen kondensiert wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als cyclisches Keton Cycloheptanon, 4-Methyicyclohexanon, Cyclopentanon, Cyclohexanon, 3-Methy!cyclohexanon, 2-Cyclohexylcyclohexanon, Indanon oder 6-Methoxytetralon-l verwendet wird. ".
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Arylaldehyd Benzaldehyd, p-Tolylaldehyd, p-Anisaldehyd, 3,4-Dimethoxybenzaldehyd, p-Dimethylaminobenzaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, Thiophen-2-aldehyd oder p-Chlorbenzaldehyd verwendet wird;
5. Antiandrogenes Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Antibioticum, ein inertes Verdünnungsmittel und eine androgene Aktivität inhibierende Menge eines Arylidencyclanons nach Anspruch 1 enthält. ■
6. Verwendung eines Arylidencyclanons nach Anspruch 1 bei der Zubereitung von oral, lokal, subkutan,- intraperitoneal und intramuskulär verabreichbaren androgenen Mitteln.
3098 17/1180
7. Ausfuhrungsform nach Anspruch 6, dadurch gekenn zeichnet, daß ein Arylidencyclanon der Formel
Ar-CH=T ^ =CH-Ar
verwendet wird, in der Y die Gruppe -CH2-, oder -CH2-CHR-CH2-, worin' R ein Wasserstoffatom oder Methylrest ist, und Ar einen Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Styryl- oder Napthylrest oder durch Hydroxylgruppen Niederalkoxygruppen, Njäderalkylreste, Methylendioxygruppeη, Aminogruppen, Niederalky!aminogruppen, Diniederalkylaminogruppen, Nitrogruppen oder Halogenatome mono- oder disubstituierte Derivate davon bedeutet.
8. Ausführungsform nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß 2,5-Di(3,4-dimethoxybenzyliden)cyclopentanon, 2,6-Dibenzyliden-4-methylcyclohexanon oder 2,6-Di-(3-methoxy-4-hydroxybenzyliden)cyclohexanon verwendet wird.
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