DE2260138A1

DE2260138A1 - Stoffwechselwirksame bisphenolalkanderivate

Info

Publication number: DE2260138A1
Application number: DE2260138A
Authority: DE
Inventors: Ernold Dipl Chem Dr Dr Granzer; Otto Dipl Chem Dr Mauz
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1972-12-08
Filing date: 1972-12-08
Publication date: 1974-06-12
Also published as: GB1459420A; ZA739326B; FR2209580B1; CH611865A5; BE808441A; CA1021353A; AU6327973A; JPS4987650A; IL43766A0; FR2209580A1; NL7316519A

Description

FARBWERKE H0ECH3T AG vorrnalc ."'eister Luciu'5 & Brüning Aktenzeichen: hoe 72/l·¹

Datum: 30. November 1972'Dr. D/stl Stoffwechse!wirksame Bisphenolalkanderivate

Die Erfindung betrifft stoffwechserwirksair.e Mittel, die Derivate von üisphenoialkanen der allgemeinen l'Orraeln I und II

R₁ R,

/¹V-

■ ^0H

R₂ R₂

^R*	OH	V	*\ /*	^R6
	-{	1
	V
/	/	I
^R6	J	^R8

II

worin bedeuten:

R„ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylest mit 1 bis C-Atomen

R ■ einen Alkylrest mit 1 bis 9 C-Atomen

R„ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 'C-Atomen

ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis l8 C-Atomen.

409824/1060

BADORlGfNAL '

^ " ::cE 72/F 376

einen Pnenylrest, der durch -ya^oxyi , L^logen, Vrif luor:aethy 1 oder Alkyl substituiert sein kann, oder die Gruppe

₂-p

"•■'-Χι

OH

-C(CH )

R_rJR,V/asserstoff oder¹ Alkylrestc mit 1 bis 12 C-Ator.en R W as rs ers to ff oder einen Alkvlrest mit 1 bis :lB C-Atomen

Iv- eine Alkylgrupoe mit 2 bis 18 C-Atomen, falls IL. oder R,- Wasserstoi'f bedeutet, kann Rr, auch V'assorstoff oder eine Methy!gruppe aarstellen

als Wirkstoff enthalten.

in den vorstehenden und folgenden Definitionen wird unter Alkylrest stets ein solcher mit gerader oder verzweigter Kette verstanden.

Eine Anzahl von Verbindungen, die der· Formel I und II entsprechen, ist in der Literatur beschrieben (beisp.ielsv?eiae in Liebigs Annalen aer Chemie 363 (1908), 3. 2^6, 2'55; [Jiederl und McCoy: J. Amor. Chem.Soc. Vol. 63, S. 1731 (19M); Journal Chera. 3oc. (1939), S. 1^22).

Die Herstellung erfolgt durch saure oder alkalische Kondensation von Mono- oder Dialky!phenolen mit aliph aticchen oder aromatischen Aldehyden bzvi. Dialkyl- oder Alley 1-ar.y!ketonen. Je nach Stellung und Bedeutung von R und R„ sowie insbesondere von R^ hängt es ab, ob alkalische oder saure Kondensation bevorzugt ist.

Als saure Katalysatoren kommen beispielsweise Mineralsäuren, v;ie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosnnors'iure, Fluorwasserstoffsäure; organische Säuren, wie Eisessig, weiterhin Friedel-Crafts-Katalysatoren oder Ionenaustauscher in Frage. Die alkalische Kondensation erfolgt vorzugsweise mit Matron- oder Kalilauge.

409824/1060 ' . BAD original

" ⁵ ποκ 7Γ./Ρ 376

In manchen Fällen ist es aus ßtex'i.s^bxn Grünjon rweckrnäMg, zun-^fich?t den Grundkörper durch Kondensation von Phenol mit dem Aldehyd oder Keton herzustellen, um dann in einer weiteren Stufe die Alkylierung mit dem Olefin ζ.ΰ. Isobutylen und Di-isobutylon oder Alkylchlorid in Gegenwart von Katalysatoren durchzuführen,

Das Anwendungsgebiet der Bisphenolverbindungeh ist sehr weit gestreut, So dienen sie z.B. als Au's.^angsverbindungen zur Herstellung von Epoxidharzen oder Polycarbonaten, Weiterhin werden sie zur Stabilisierung von Kunststoffen als solche, Mineralölen, Kautschuk usw, verwendet. Infolge ihrer fungizidsn und bakteriziden Eigenschaften v/erden sie für Kosmetika, für Lackharze und Anstrichsfarben eingesetzt.

Es ist ferner aus den US-Patentschriften 3 ^V-) 772 und J 529 066 bekannt, daß bestimmte ßisphenolverbindungen den "Cholesterinspiegel senken. Jedoch ist diese Wirkung für Verbindungen der Formeln I und Il bisher nicht beschrieben.

Es wurde nun gefunden, daß Bisphenolalkanderivate der Formeln I und II auf den Stoffwechsel wirken und daher als Arzneimittel Verwendung finden können, "Die gefundene hypolipldainioche und antihyperglyeärnisehe Wirksamkeit unö die damit verbundene Verwendung war überraschend und dem Stand der Technik nicht zu entnehmen.

Gegenstand der Erfindung sind daher 'stoffwechselwirksame Mittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an Disphenolalkanaerivaten der Formeln I und II sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

.Die Verbindungen der Formeln I und II v/erden nach bekannten Verfahren hergestellt τ 'id in einem zusätzlichen Verfahrenssehritt in eine pharmazeutisch geeignete Applikations form überführt.

Von den durch die'Formeln I und II wiedergegebenen Wirkstoffen sind solche bevorzugt, in denen PL und'R^ AlicyIreste mit 1 bis k C-Atonen bedeuten, wobei diese gleich oder'verschieden sein'können. R-, stellt vorzugsweise ein wasserstofi'&tom" oaer einen Alkylrest rat 1 bis 4*C-Atomen dor und R_; eine AlRylgrupDe mit 1 bis % C-Atomen "

40982471060 -■■-.'.

BAD ORIGINAL

376 oder einen Phenylreot, der gegeben^ mT^Hs durch Halogen substituiert

ist. Rr- und \\_r bedeuten insbesondere Wasserstoff oder AlkyIreste 5 u

mit bis zu 12 C-Atomen und R Wasserstoff .oder Alkyl mit 1 bis ^ C-Atomen, während für Rr Alky].reste mit bis zu 7 C-Atomen bevorzugt sind.

Die Verbindungen der Formeln I und II haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. So senken sie Serumlipide und können daher zur Therapie primärer Hyperlipidänien und gewisser sekundärer Hyperlipidärnien, die z.B. beim Diabetes auftreten können, herangezogen werden, wobei sich hier der günstige Effekt auf die diabetische Stoffwechselstörung insbesondere Übergewichtiger auch in einer gewissen antinyperglycärriischen Aktivität dieser Verbindungen äußert.

Da für die Entstehung coronarer Herzkrankheiten ein erhöhter Blutfettgehalt der wesentlichste Risikofaktcr ist und ganz allgemein erhöhte Serumlipidv/erte bedeutsame Risikofaktoren für die Entstehung arteriooklerotischer Erscheinungen auch andere Lokalisation, nicht nur im Bereich der Coronargefäße, darstellen, kommt daher der Senkung erhöht'er Serumlipide für die Prophylaxe und die Therapie von Arteriosklerose, insbesondere im Bereich der Herzkranzgefäße, eine außerordentliche Bedeutung zu. Nachdem die oben näher beschriebenen Substanzen am Tier normale und erhöhte Serumlipide senken können, sind sie bei der Behandlung und Prophylaxe von menschlichen und tierischen arteriosklerotisehen Erkrankungen, insbesondere im Bereich der Coronargefäße, aber auch anderer Gefäßbezirke, von Nutzen.

Die hypolipidämische Aktivität der Verbindungen der Formeln I und II konnte unter anderen; an folgenden Tic --modellen gezeigt werden, wobei als Vergleichsverbindungen solche herangezogen wurden, von denen in den US-Patenten 3 5^9 772 und 3 529 066 eine hypocholesterinämische Wirkung beschrieben wurde.

1· Männliche Hatte mit normalem Seruinlipi dgehalt. Die in der Tabelle 1 angegebenen Vierte stellen die Veränderungen der

40982A/1060 B^AD o^RlGINAL

HCE 72/F 376

Serumkonzentrationen bestimmter Lipidklassen nach einer achttägigen Behandlung in verschiedenen dort angeführten täglichen Dosierungen dar.

Die Applikation erfolgte oral mit der Schlundsonde. In der Regel wurde vor und nach der Behandlung Blut abgenommen und im Serum die Konzentration von Cholesterin nach der Methode von Lauber und Richterlich, und die von Triglyceriden nach der Methode von Eggstein und Kreutz bestimmt. In den angeführten Beispielen der nachstehenden Tabelle 1 sind die aufgrund der Behandlung mit den Substanzen aufgetretenen Serumlipidveränderungen folgendermaßen definiert:

a) die prozentuale Veränderungen des Nachwertes der behandelten Gruppe, bezogen auf den Vorwert der behandelten Gruppe, wobei der Vorwert mit 100 % angesetzt wurde und

b) die Veränderung des Nachwertes der behandelten Gruppe in Beziehung zum Nachwert einer mitlaufenden unbehandelten Kontrollgruppe (Placebogruppe), wobei die Placebogruppe 100 % gesetzt wurde. Der Wert vor einem Querstrich stellt also die prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangs-

. wert j der Wert nach einem Querstrich die prozentuale

Veränderung der Präparategruppe, bezogen auf die Placebogruppe, dar.

2. Diätetisch-medikamentöse Hypercholesteirinämie der männlichen Ratte ·

Alle Tiere werden mit einer durch 2% Cholesterin, 2 % Natriumcholat, 0,3 % Methylthiouracil, 20 % Cocosfett und kk % Rohrzucker angereicherten Diät gefüttert. Die Serumlipidkonzentration der mit den angeführten Verbindungen behandelten Tiere wird verglichen mit einer unbehandelten Kontrollgruppe unter der gleichen Diät,'bei der die Serumcholesterinkonzentration innerhalb einer Woche auf etwa den zehnfachen, die Serumtriglyceride auf den dreifachen und die Phospholipide im Serum auf den vierfachen Wert ansteigen. Der Lipidphosphbr wurde nach der Methode von

409824/1060

"HOE 72/F 3 7<">

Boehringer Mannheim bestimmt. Mit Beginn des Diätangebotes werden die angeführten Verbindungen einmal täglich 8 Tage lang mit der Schlundüonde einem Rattenkollektiv von je 10 Tieren verabfolgt. Die prozentuale Reduktion der Serumlipidkonzentration gegenüber der Kontrollgruppe (Diät allein ohne Präparat) ist in der Tabelle 2 angegeben.

3. Die durch Pruktosegaben ausgelöste kohlenhydratinduzierte Hypertrigly ce ri därni e der männlichen Ratten wird durch eine dreitägige orale Vorbehandlung mit den angeführten Substanzen gegenüber einer Placebogruppe vermindert (Tab. 3).

409824/1060

Tabelle

KOE 72/F

Serumlipidsenkung an der normolipänischen Ratte

% Veränderung nach

8 oralen Applikationen an der d"'Ratte mit mg/kg/Tag

100

30

oo Verbindung

Serum-Cholesterin

Serum-Trigly ceride

Serum-Cholesterin

Serum-Triglyeeride

Serum-Chole- Serum-Triglysterin . ' ceride

Beispiel 1 Beispiel 2 Beispiel 3 Beispiel 4 Beispiel 6 Beispiel 7' Beispiel 8 Beispiel 9 Beispiel Beispiel Beispiel

■3^/-22 ■42/-27 •27/-2S ■13/ /-15

■58/-64 ■36/-11 ■28/-2Ο ■39/-27

/-16 •48/-34 ■36/-17 •37/-17 • 8/-15

-33/^32 -26/-2O ■14/ ■ 25/-34

■35/-31 ■11/-10

-31/-22

•16/-21

•16/-10

■44/-47

■18/-24

■31/

•10/

■19/ /-19 ■22/-13

• 9/-22

/-29 /-23

• 9/-16 •34/-37 /-36

■32/-13 •2 /-12

•11/-

•10/-16

/-13

■11/-22 ■ 9Z-25 ■11/-15

- 8/-

/-17

18/

Fortsetzung

Tabelle

hoe 72/F 376

100

10

Vergleichs	Serum-	Serum-	Serum-	Serun-	Sorun-	Serum-
verbindungen	Chole-	Trigly-	Chole-	Trigly-	Chole-	Trigly-
	sterin	ride	sterin	r.idc	sterin	ride

2,2'-Methyliden-bis (4-tert.butyl-6-.methy!phenol) 2,2'rÄthyliden-bis (M-tert,butyl-6-inethylphenol) ,,., 2,2 ■' -Methy lide-n-Ms-(ü-octyl-6- ~^:

-methylphenol) 2,2'* -Methy Ii den-bis (4-methy1-6-tert. butylpheTiol)

12-Tns thy1- 6 -1 e rt.

2,2»-MethyIi den-b i s (4,6-ditert.butylphenol)

-I8/-I6 +16/+2U

-19/- 5 -15/+

-16/-

-I8/-27

-IB/- 7

- 8/- 9

Tabelle

hoe 72/F

Ariti'hyper'Iip'idamische Wirkung an o* Ratten, bei denen, beginnend mit der 1. Präparatapplikation
diätetisch - medikamentös eine Hyperlipidämie induziert wurde
Effekt nach"'8 Applikationen

:' v¹ :'.■;· i" '■■..*■

■ ⁱ " % Veränderung gegenüber Placebogruppe von

Verbindung

' mg/kg /Tag

Serumcholesterin Serumtriglyceriden Phospholipiden im Serum

Beispiel.,1. - . 100 Beispiel 2, _ .100 Beispiel 3. - 100 Beispiel Λ - 100 Beispiel 8 100 Beispiel 9 . .100

70 81 88 79

64

-29 -60 -75 -56 -43 -44

Ki) CD CD

Fortsetzung

Tabelle 2

hoe 72/F 376

Vergleichsverbindung

mg/kg /Tag Serumcholesterin Seruratriglyceriden Phospholipiden im Serum

2,2'-Methyliden-bis-(J*-octyl-6-me thy !phenol) + 36

+ 6

2,2^f-Methyliden-bis-(^-äthyl-6-tert. butylphencl)

100 -11

+ 59

-8

¹^, 4'-Cyclohexyl! danbi5-i2-me_thyl-£- .. .. tert.butylphenoi) ■'■■■■

100 -18

+ 89

Tabelle

hoe 72/F 376

% Veränderung nach Fruktosebelastung und 3 oralen Applikationen an der 6 Ratte mit mg/kg/Tag

Verbindung

Serum-Choles'tierin

100

Serum-

Trigly-

	30
Serum-*	Serum-
,Ch ole-	Trigly
st ari η	ce ride

	10
Serum-	Serum-
ChoIe-	Trisly
sterin	ceride

Beispiel 1
Beispiel 2
Beispiel 3
Beispiel \
Beispiel 6
Beispiel 8
Beispiel 9'"
Beispiel 10'

-25

-24 -46 -3Ö -28 -40

-47 ..-Γ28...¹

-67

-16

-82 ·	-29
-22
-28	-38

-33

-58

Ki) CfD

	30	HOE	Serum-	10
	Serun-		ChοIe-	Serum-
Serum-	Trigly-		sterin	Trig Iy
Chole-	ceride			ceride
sterin

-23

-15

- 3

-11

IsJ CD

Vergleichsverbindung

Portsetzung	Tab
	100
Serum-	Serum-
Chole-	Trigly
sterin	ceride

2,2»-AthyIi den-b i s (1-tert.butyl-6-methy!phenol)

2 ,2 '-Methyliden-bis (^-octyl-ö-methylphenol)

2,2'-KethyIiden-bis (i-äthyl-6-tert. buty!phenol)

2,2¹-Methyliden-bis <4-methyl-6-tert. buty!phenol)

2,2» -Methy Üden-bis

buty!phenol)

- 13 - HCK ηΐ/'ν

Die günstige Wirkung der Verbindungen der Formeln I und II auf die diabetische Stcffwechselstorung, insbesondere fettsüchtiger und übergewichtiger Personen beruht nicht nur auf der Normalisierung des gestörten Fettstoffwechsels, also auf der aritihyperlipidämischen Wirkung, sondern auch auf einer Wirkung auf den Kohlenhydrate tafi'v/echscl.

Die blutzuckersenkende Wirkung v.'urde wie folgt festgestellt, wobei die Blut zuckerb es tirrinrung mit dem Autoanaly zer durchgeführt wurde. Als Vergleichsverbindungen dienten ebenfalls die in den erwähnten US-Patenten beschriebenen Hypocholesterinätr.ika.

1. An normalen α "Ratten nach δ oralen Applikationen und 2k Std. Hunger vor der Blutentnahme (Tabelle ^l\)

2. Nach oraler Fruktosebelastung <? Ratten, die 3 Tage mit der Prüfsubstanz vorbehandelt wurden: 2^ Stunden nach der letzten Applikation wurde der Blutzuckergehalt der behandelten Tiergruppe mit jenem einer Placebogruppe verglichen (Tabelle ^).

3. An alloxandiabetischen, vor Versuchsbeginn vorübergehend mit Insulin substituierten männlichen Ratten mit Futterangebot ad. libitum, die an acht aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich eine orale Applikation von 100 mg/kg/Tag der Prüfsubstanz erhielten (Tabelle 5)

Aufgrund der günstigen wirkung auf den Fett- und Kohlenhydratstoffwechsel sind die Verbindungen der Formeln I und II besonders als Hypolipidämica und Antidiabetika geeignet.

409824/1060

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•H	•H	•Η	•Η	•Η	•Η	•Η	•Η
CP	OJ	Φ	O	θ:	Ί)	ω	ω
ra	ω		OQ		!-Q	,•λ	ΙΏ

40982Λ/1060

Portsetzung

Tabelle

HOE 7.2/F 3 76

% Blutzuckerveränderung nach % Blutzuckerveränderung nach 8 oralen Applikationen mit
mg/kg/Tag

Fruktosebelastung nach 3 oralen Applikationen an der ö' Ratte mit mg/kg/Tag

Vergleichsverbindung

10

100

30

10

2,2'-Methyliden-bis(4-tert. butyl-6-methylphenol)

2,2'-Äthyliden-bis(4-tert. butyl-6-methylphenol) +36/+ 8

σ> 2,2»-MethyIiden-bis (4-methy 1- ° 6-tert.butylphenol) Λ-20/+10

~ H

2,2 '-Methyliden-bis (4-octy 1-6-niethy !phenol) + 2

2,2*-Methyliden-bis(4-äthyl-6-tert.butylphenol)

2_>2^f-Methyliden-bis(4-methyl-6-tert.butylphenol) + 16

- 8

MOE 72/F 3 7δ

Tabelle

Antidiabetische Wirkung an ö* Ratten, bei denen ein Alloxandxabetes erzeugt -wurde. Effekt nach 8 Applikationen

% Veränderung gegenüber Ausgangswert gegenüber Placebogruppe von

CD CO OO

Verbindung mg/kg/Tag

Serumcholesterin Serumtriglyceride Blutzucker

Beispiel 3

100

-11/-55

/-61

-12/-38

ISJ CD CD

- 17 - HOi-. -f.'J}<

Die Verbindungen der Formeln I und II können entweder allein oder mit pharmakologisch annehmbaren Trägern vermischt, angewandt werden. Dabei wird eine orale Anwendungsform bevorzugt. Zu diesem Zweck werden die aktiven Verbindungen mit an sich bekannten Substanzen vermischt und durch an sich bekannte Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen oder wäßrige oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z.B. Magnesiumcarbonat, Milchzucker oder Maisstärke unter Zusatz anderer Stoffe wie z.B. Magnesiumstearat verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche und tierische öle in Betracht _t wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran. Als Tagesdosis kommen zweckmäßig etwa 10 bis 200 mg/kg Wirksubstanz in Betracht.

Eine besondere Anwendung der neuen Verbindungen liegt in der Kombination mit anderen Wirkstoffen. Neben anderen geeigneten Substanzen gehören dazu vor allem:

Antidiabetika, wie z.B, Glycodiazin, Tolbutamid, Glibenciamid

oder ;

Kreis lauf mittel im vieltes ten Sinne, besonders Coronardilata-

toren wie Chromonar oder Prenylamin und blutdrucksenkende Stoffe wie Reserpin,.ex-Methyl-Dopa oder Clonidine, andere Lipidsenker oder Geriatrika,

Psychopharmaka, wie z.B. Chlordiazepoxid, Diazepam oder Meprobamat sowie

Vitamine.

BAD ORIGINAL

409824/1060

Heisniel 1 - 1 8 - ,._{0K ?}._{2/T 3?6}

'J, ^i*-Liuty Ii den-bio (2,5-dii::ethy lphenol)

122 g 2,5-Dimethy !phenol (1 iiol), 36 g n-Butyraldehyd (0,5 MoI) werden in 150 nil heptan gelöst und dazu 20 ml konz. Salzsäure zugesetzt.

Der Ansatz wird auf 60 C erwärmt und 10 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Erkalten fällt das Produkt kristallin, jedoch braun gefärbt, aus. Durch Uir.ki-istallisation aus Toluol unter Zugabe von 10 % Bleicherde (z.3. ^w 'Tonsil Optimum FP Firma Südchenie, München), belogen auf Rohprodukt, wird das H ,4 '-Butylicien-bin(2,5-· dimethylphenol) als weiße, kristalline Verbindung mit dem Schmelzpunkt 190⁰C erhalten.

Analyse: ^C ₂O^H26°2

berechnet C 80,5 % Vi 8,7 %

gefunden C 80,1 ϊ Η 8,9 jS

Beispie1 2

^,4 ' -Isopropy liden-bis (2-tert .buty !.phenol)

Im ^-Halskolben v;erden 600 g o-tert. Buty lphenol (^ Mol), 58 g Aceton (1 Mol) und 0,1 ml Λthy Inercaptan vorgelegt und unter Rühren bei 10 C mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach ca. 12 Stunden Kondensationszeit bei 10 C läßt man die Temperatur auf 20 bis 25 C ansteigen und kondensiert noch ca. 2h Stunden. Anschließend wird das überschüssige o-tert .Butylphenol abdestillier-t.

Das anfallende Rohproudkt wird aus Toluol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 113 C

Analyse: C₀-JI₇₂O

BAD ORIGINAL

409824/1060

no'·: 72/V 376

berechnet
gefunden

B eis pie 1 \

C 81,1 % C 80,6 %

H 9,5 % ■ H 9 , ^]\ %

*i ,4 '-Butyliden-bis (3-metliy 1-6-tert .butylphenol)

328 g 3->lethy 1-6-tert.butylphenol (2 Mol) werden in 200 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur unter Kühlung mit Chlorwasserstoff gas gesättigt. Nun werden 72 g n-Butyraldehyd zugetropft. Nach vollständiger Zugabe des Aldehyds wird das Re ak ti ons gemisch langssü· auf Rückf.lußtemperatur gebracht und 2 Stunden bei Rückfluß gehalten,

Nach Abkühlen wird der Ansatz in Äther aufgenoir.ir.en und zunächst mit Natriurr.bicarbonatlösung, dann mit Was se- neutral gewaschen. Nach Abtrennen der ätherischen Phase wird diese mit Natriumsulfat getrocknet, dann der Äther abgezogen. Der rohe Rückstand wird aus Heptan· umkris tall lsi ort.

Schmelzpunkt: 212°C .

Analyse:	,C	26^H	38	°2
berechnet:	C	81	,5	%
gefunden:	' ^C	81		%
Beispiel 4

H 9₃9 % H 9,8 %

l,'l,3~Triö(2-methy 1-^-hydroxy-5-tert .-buty!phenyl)-butan

g 3-Methy 1-6-tert".butylphenol (3 Mol), 300 g Methanol und 100 g konz. Salzsäure werden vorgelegt und bei 50 C in ca. 90 Min. 70 g Crotonaldehyd (1 Mol) zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach-Abkühlen wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit V/asser neutral gewaschen. Das Rohprodukt wird aus Toluol umkristallisiert.

40 9 824/1060

no:: 7:;/F 376

SehneIznunkt I86 C

Analyse: C-,^Η^^Ο,

berechnet: C 81,6 % II 9,9 %

gefunden: C 81,7 % H 9,9 %

,4' -Me thy Ii de η- b is ( 2 ,6-di-tert. buty !phenol)

206 β 2,6-Di-tert.buty!phenol (1 ^T!ol) und 56 g Ätzkali werden in 400 ml absolutein Äthanol vorgelegt und dazu bei 25 bis 30 C 82 g einer ^l\0 /iigen Formalinlöoung (1,1 Mol) langsam zugetropft. Anschließend v;ird noch einige Stunden nachgerührt. Durch Zugabe von Wasser wird das Produkt ausgefällt. Der Niederschlag wird mit Was.1 er unter¹ Zugabe eines Netzriittels neutral gev/aschen. Das Rohprodukt v/ird aus Alkohol umkri ytallisiert. Der Schmelzpunkt

liegt bei	153⁰C.	C	i C	82	,2 %	H 10,4
Analyse:	C	82	,0 %	H 10,1
berechnet:
gefunden:
Beispiel 6

4,4^t-Benzyliden-bis(2,6-di-tert.-butylphenol)

206 g 2,6-Di-tert.buty !phenol (1 Mol) und 56 g Ätzkali v/erden in 400 ml Äthanol vorgelegt und 106 g Benzaldehyd (1 Mol) langsam bei Raumtemperatur zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wird noch etwa 12 Stunden nachgerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird ab filtriert und unikristailisiert.

Schmelzpunkt 162 bis l63°C

BAD ORIGINAL

Analyse: C₇₅H^O

409 824/1060

l'üli 72/Ρ 1Γ/6

berechnet: gefunden:

C 83,55 % C 83,42 %

H ·9,66 2 ■ H 9,40 JS

Beispiel 7 ' "

4_S4'-Butyliden-bis(2-methy!phenol)

108 g o-Kresol (1 Mol) und 36 g n~Butyraldenyd (0,5 :4οι) werden in 150 ml Heptan gelöst und 12 g konz. Salzsäure zugesetzt. Die Reaktionsmischung v;ird auf 4Ό bis 50 C hochßehei'zt; und bei dieser Temperatur 5 Stunden gerührt.

Nach Abkühlen wird mit Natriumbicarbonatlcaung, anschließend mit V/asser neutral gewaschen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der harzartige Rückstand aus wäßrigem Äthanol unikristallisiert Man erhält eine harzartige Substanz.

Analyse:

berechnet: gefunden:

Beispiel 8

^C18^H22°2

C 80,0 % .C 79,7 %

H 8,15 % K 8,1 %

4,4 ^t~Benzyliden--bis (2,6-dimethyl-phenöl)

134 g Dime thy !phenol (i. Mol) und 56 -g Ätzkali werden in 350 ml Äthanol vorgelegt und lüö g Benzaldehyd (1 Mol) bei 20⁰C langsam zugetropft. ·

Anschließend rührt .man noch-ca. 10 .Stunden nach.

Der ausgefallene Niederschlag wird ab filtriert und aus Chloroform umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 163⁰C . '

ORIGINAL

- 22 Analyse: C^H^Og 110.72A₃-C

berechnet: C 83,2 % II 7,2 %

gefunden C 83,0 % II 7,1 %

Beispiel 9

^,4'-Methyliden-bis(2-methy1-6-tert.butylphenol)

6,6 g Kaliumhydroxid werden in 400 ml Isopropanol gelöst und unter Stickstoffatmosphäi'e 1^3 g 2-Methy 1-6-tert .butylphenol (1 Mol) zugesetzt. Man erwärmt auf ca. 30 C'und tropft langsam 50 g
30 ?ige Formaldehydiöaung zu. Nach erfolgter Zugabe wird die
Temperatur auf 60 C erhöht und bei dieser Temperatur 2 ...Stunden gerührt. Nach Abkühlen wird das Produkt mit Wasser ausgefällt, in Äther aufgenommen, die ätherische Phase mehrmals mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgezogen und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert.

Schmelzpunkt:	100	°c	81	32	O₂
Analyse:	C₂₃H	80	>o	% H 9,4 %
berechnet:	C		>9	% H 9,3 %
gefunden:	C	s(
Beispiel 10			2,	6-dimethyl-phenol)
^•-Butyliden-bi

122 g 2,6-Dimethylphenol (1 Mol), 36 g n-Butyraldehyd (o,5 Mol) werden in 200 ml Hexan gelöst und mit 20 ml konz. Salzsäure versetzt. Der Ansatz wird 10 Stunden bei 50⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wird mit der Wasserstrahlpumpe abdestilliert, der rohe, kristalline Niederschlag mit Wasser· gewaschen, getrocknet und aus Hexan umkristallisiert. >

HOE .72/K 376

Schmelzpunkt: 1O7°C

Analyse: ^C2O^1I2d°2

berechnet: C 80,5 % H 8,7 %

gefunden: C 80,5 £ H 8,8 %

3eisp_iel_ll ■ " .

4 , -'J' - (l-r-lethy ld odecy Ii den j-bis (2 ' -tert .buty !phenol)

300 g o-tert.-Buty!phenol (2 Mol), 99 g Methy1-dodecy!keton (0 und 0,5 g ä thy-!mercaptan- werden vorgelegt und bei Raumtemperatur mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Die !Condensationszeit bet3"ägt ca. 48 Stunden. Anschließend wird das überschüssige o-tert.-Buty!phenol und die nicht umgesetzten Ausgangsprodukte unter' Vakuum abdestiliiert. Es bleibt ein zähviskoses öl zurück.

Analyse: C₃₁₁H₅₁₁O₂

berechnet·: C 82,5 % · H 10,9 %

gefunden: ,C 81,6 % H 10,4 %

Beispiel 12 . .

4,4'-Propyliden-bis(2-tert.buty1-5-methy!phenol) . .

82 g 3"Methyl-6-tert .buty lphenol' und 1'9^: g Propionaldehyd v/erden in 300 ml Heptan gelöst und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach 10-stündiger Kondensations zeit wird der ausgefallene Niederschlag' abgas äugt und.-r.it Wasser neutral gewaschen :...-..-

Schmelzpunkt:, I90 G-.'■ . · .."·_■-

Analyse: C_otrß.,_rO„ -..--..

^eij ^ ^d BAD ORIGINAL ■

berechnet: C 8l,5 % H 9,8 %

gefunden: C 81,2 % H 9,7 %

A0 9824/106Q - .

_t>\ '-lieptyliucn-bis (2-t.crt.l-.utyl"^l.5-mothvlOMonül).

328 β 3-."]etnyl-6;-tert.hutylphGno1. (2 Ιοί), 37 C n-Heptanal (0,5Mo und 30 ml konz. Salzsäure v/erden bei 6O⁰C ca. 8 Stunden kondensiert. Die öliges Substanz wird in Äther· aufcenön-inLon und mit 20 %ii^er Natriumbicorbonatlösuriß neutral gewaschen. Mach Ab de st 11 lieren des Äthers wird das Rohprodukt aus Cyclohexan umkristallisiert.

Schmelzpunkt: l60°C

Analyse: ^C29^H^^°2 '

berechnet: C 82,2 % H 10,Ί %

gefunden: C 82,3 % H 10,2 %

Beispiel Ik

2,2^!-IsopropyIiden-bis(k-isonony!phenol)

220 g Isononylphenol (1 Mol) wird vorfielest, auf 65 C erwärrit und I^ g Aceton portionsweise in ca. 5 Stunden zugegeben. ^Anschließendwird noch bei 6,0 bis 65 C ca. *»8 Stunden kondensiert. Man setzt nun Xylol zu und destilliert das durch die Kondensation entstandene Wasser ab. Xylol und Nonylphenol werden bei l65°C und 0,2 Torr .-.■ -..-.-,· abgezogen. Als Rückstand verbleibt ein schwach gelb gefärbtes, hochviskoses ÖL. ,

Analyse: C₇^H „0

berechnet: C 82,5 % H 10,8 %

gefunden: C 81,9 % H 10,2 %

. . , · . _;, BAD ORJGIN^ 409824/1060

" - 25 -

Bei spie?! 15 HOii 7 2/F

2,2'-Methyliden-bi3(4-tert.any!phenol)

16^ g tert .-Amylphenol (1 Mol), 15 g p-Formalcieiiyd (0,5 Mol) und 20 ml konz. Salzsäure werden in ²JOO ml Heptan gelöst und 2²J Stunden bei 20°C gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird ab filtriert, mit V/asser die anhaftende Salzsäure entfernt und nochmals aus Heptan umkristallisiert.

Schme 1 zpunkt: 1 ^L\ 9 ⁰C (wei ße Kri stalle) Analyse: C₂₃H₃₂O₃ . .

berechnet: C 81,3 % H 9,4 %

gefunden: C 8l,0 % H 9,3 %

Beispiel ±6

500 ml der vermahlenen Verbindung aus Beispiel 3 werden mit 200 ng Milchzucker piv. und 20 mg Ascorbinsäure in eine Hartgelatinekapsel gefüllt.

In analoger Weise erhält man Kapseln, die als Wirkstoff Verbindungen enthalten, die in den Beispielen 1, 2 und k bis 15 beschrieben sind.

Beispiel 17

Tabletten werden aus folgenden Komponenten hergestellt:

Gemahlene Verbindung aus Beispiel 9 250 mg

Maisstärke l^Ji0 mg

Milchzucker piv. ' 45' mg

Talkum ' 30' mg " "

Amylopektin 30 mg

Magnesiumstearat 5- mg

In analoger Weise werden. Tabletten mit Wirkstoffen gemäß Beispiel 1 bis 8 und 10 bis 15 erhalten.

"_An Α09824/106Ό

BAD ORiQ/_NAL

Claims

Patentansprüche Π0Γ >:>· "'

1. Stoffwechselwirksame Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Bisphenolalkanderivaten der allgemeinen Formeln I und II

I¹ ^³ T¹

HO // V—c (·' \ OH

R₂

R₅ OH

/T~\—c / ^N> Ii

worin bedeuten:

R ein Viasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen

R_ einen Alkylrest mit 1 bis 9 C-Atomen

R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest rait I bis 18 j

C-Atomen

ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 18 C-Atomen, einen PhenylreFt, der durch Hydroxyl, Halogen, Trifluormethyl Oder Alkyl substituiert sein kann, oder die Gruppe

-CH₁₅-CH-CH,

^C(CH3⁾3

409824/1060

HCiC 73/ί'· 3 7k ■ ■■■·-.

R,., R,-Wassers toff "oder Alky Ires te Fit 1 bis 12 C-Atonen 5 ο - . _ - - . .-.;.-■:.

R₇ Wasserstoff oder einen Alky Ires t mit 1 bis 18 C-Atomen

Rn eine Alky !gruppe nit 2 bis 1-8 C-Atomen," falls R- oder'

R_r Wasserstoff bedeutet, kann Ii,. auch Wasserstoff oder ■ 6 ³ ο -■■;..-■

eine Methyü-ßruppe darstellen ^:'

als Wirkstoff. .

2. Verfahren " zur Herstellung stoffv/echselwirksamer Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß man Bisphenolalkane der in Anspruch v;iederge[sebenen Formeln nach an sich bekannten Verfahren herstellt und in einem weiteren Verfahrensschritt in eine geeignete Darreichungsform gegebenenfalls unter Zusatz von pbarT.azeutiy.ch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen überführt.

3. Verwendung von Bisphenolalkan-Derivaten der im Anspruch angegebenen Formeln als Hypolipidämika und Anticiiabe'tikaJ

BAD

09 8 247 TD 6 0'"■■