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DE3017829A1 - Adjuvans zur foerderung der rektalen absorption von pharmazeutischen wirkstoffen und dieses adjuvans enthaltende mittel - Google Patents

Adjuvans zur foerderung der rektalen absorption von pharmazeutischen wirkstoffen und dieses adjuvans enthaltende mittel

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DE3017829A1
DE3017829A1 DE19803017829 DE3017829A DE3017829A1 DE 3017829 A1 DE3017829 A1 DE 3017829A1 DE 19803017829 DE19803017829 DE 19803017829 DE 3017829 A DE3017829 A DE 3017829A DE 3017829 A1 DE3017829 A1 DE 3017829A1
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DE
Germany
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acid
compound
alkali metal
salts
group
Prior art date
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Application number
DE19803017829
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English (en)
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DE3017829C2 (de
Inventor
Kazuhiko Kitao
Ken-Ichi Nishimura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
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Publication date
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Priority claimed from JP55035128A external-priority patent/JPS5857407B2/ja
Application filed by Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd filed Critical Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Publication of DE3017829A1 publication Critical patent/DE3017829A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3017829C2 publication Critical patent/DE3017829C2/de
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    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
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    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Pharmazeutische Wirkstoffe, die bei der oralen Verabreichung nur schwer in den Kreislauf gelangen, werden üblicherweise auf parenteralem Wege verabfolgt. Injektionen sind jedoch mit Schmerzen verbunden und daher unangenehm. Außerdem besteht die Gefahr einer Muskelkontraktion, so daß Injektionen nicht unbedingt zufriedenstellend sind. Selbst wenn ein relativ leicht absorbierbarer pharmazeutischer Wirkstoff mit antibiotischer Aktivität auf oralem Wege verabreicht wird, läßt sich ein schneller Abfall des Blutspiegels nicht vermeiden, so daß hohe oder häufige Dosen angewandt werden müssen. Der nicht absorbierte Rest übt dann jedoch eine abtötende oder statische Wirkung auf die bakterielle Darmflora aus, wodurch unerwünschte klinische Symptome hervorgerufen werden. Außerdem werden zahlreiche Verbindungen bei der oralen Verabreichung bekanntlich durch Enzyme im Verdauungs-
trakt abgebaut.
Es sind daher verschiedene Versuche unternommen worden, eine adäquate Absorption von pharmazeutischen Wirkstoffen im Organismus zu erzielen. Viele dieser Versuche befaßten
sich mit der rektalen Verabfolgung.
Die bisher bekannten Absorptions-fördernden Adjuvantien sind jedoch nicht zufriedenstellend, da sie zum Teil die Absorption nicht ausreichend fördern oder im Hinblick auf
die Sicherheit bedenklich sind, während andere nur die Absorption einer sehr beschränkten Anzahl von pharmazeutischen Wirkstoffen fördern und wieder andere die Rektalschleimhaut reizen. Insbesondere ß-Lactam-Antibiotika, z.B.
Penicilline und Cephalosporine, sowie hochmolekulare Pepti-
de, wie Insulin, werden als solche nicht wesentlich vom
Rektum absorbiert und obwohl rektale Präparate dieser Arz-
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r ■ ■ π
neistoffe hergestellt worden sind, war deren Einsatz nicht zufriedenstellend.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß 5 (1) Fettsäuren mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen und deren
nicht-toxische Salze sowie Leucinsäure und deren nichttoxische Salze befähigt sind, die Absorption einer großen Vielzahl von pharmazeutischen Wirkstoffen, insbesondere ß-Lactamen, wie Penicillinen und Cephalosporinen, und sogar hochmolekularen Peptiden, wie Insulin, aus dem
Rektum in den Blutkreislauf zu fördern, und daß (2) die absorptions-fordernde Wirkung dieser Säuren und
ihrer nicht-toxischen Salze selbst dann beobachtet wird, wenn sie in den Präparaten in hoher Konzentration enthalte ten sind.
Gegenstand der Erfindung sind somit die in den Patentansprüchen bezeichneten Adjuvantien, Grundlagen und Arzneimittel
für die rektale Applikation.
20 .
Die erfindungsgemäß eingesetzten Fettsäuren mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen können natürlich vorkommende oder synthetische Säuren sein, wobei natürlich vorkommende Säuren im allgemeinen bevorzugt sind. Diese Fettsäuren können geradkettig 2^ oder verzweigt sein, jedoch sind geradkettige Säuren bevorzugt. Die Fettsäuren enthalten vorzugsweise 8 bis 12 Kohlenstoff atome, wie z.B. Caprylsäure, Caprinsäure und Laurinsäure, und insbesondere 10 Kohlenstoffatome, wie Caprinsäure.
30 Als nicht-toxische Salze eignen sich beliebige Salze, die pharmakologisch verträglich sind. Beispiele sind Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium, oder organischen Basen, z. B. basischen Aminosäuren, wie Arginin und Lysin.
Spezielle Beispiele für verwendbare Säuren und deren nichttoxische Salze sind Caprinsäure, ihr Natrium-, Kalium-,
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1 Lysin- und Argininsalz; Pelargonsäure, ihr Natrium-,
Lysin- und Argininsalz; Caprylsäure, ihr Natrium-, Kalium-, Lysin- und Argininsalz; ündecansäure-1 und ihr Argininsalz; Laurinsäure, ihr Natrium-, Kalium-, Lysin- und Argininsalz;
5 Dodecansäure-1 und ihr Lysinsalz; Myristinsäure, ihr
Natrium-, Kalium-, Lysin- und Argininsalz; sowie Leucinsäure, ihr Natrium-, Kalium-, Lysin- und Argininsalz. Bevorzugt sind Caprinsäure, Laurinsäure und Caprylsäure sowie deren Salze, wobei Caprinsäure und ihre Salze besonders bevorzugt sind. Diese Säuren und ihre nicht-toxischen Salze können entweder allein oder in Kombination verwendet werden.
Unter "pharmazeutischen Wirkstoffen" werden beliebige Substanzen verstanden, die nach der Absorption in den Kreis-IS lauf eine pharmakologische Wirkung entfalten. Da selbst solche Substanzen, die bei der oralen Verabreichung nicht absorbiert werden und deshalb bisher nur parenteral verabfolgt wurden, bei Anwendung des erfindungsgemäßen Adjuvans sehr leicht rektal absorbiert werden, liegt das Hauptanwen-2^ dungsgebiet des erfindungsgemäßen Adjuvans bei derartigen schwer absorbierbaren pharmazeutischen Wirkstoffen. Diese Wirkstoffe werden selbst dann leicht in den Blutkreislauf absorbiert, wenn sie gewöhnlich nur schwer rektal absorbierbar sind.
25
Spezielle Beispiele für diese pharmazeutischen Wirkstoffe sind Verbindungen mit einem ß-Lactamring, wie Penicilline und Cephalosporine, sowie Peptide, wie Insulin.
3O Geeignete Penicilline sind z.B. Ampicillin, Ciclacillin,
Cloxacillin, Benzylpenicillin, Carbenicillin, Piperacillin, Mezlocillin, Pirbenicillin, Ticarcillin,(2S, 5R, 6R)-6-
[(R)-2-(4-Hydroxy-1,5-naphthylidin-3-carboxamid)-2-phenylacetamid]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [3. 2. O]heptan-2-carbonsäure sowie deren Salze, z.B. die Natriumsalze.
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Geeignete Cephalosporine sind z.B. Cephalothin, Cefoxitin, Cefazolin, Cephaloridin, Cephacetril, Cefotiam, Ceforanid, Cephanon, Cefaclor, Cefadroxil, Cefatrizin, Cefradin, Cephaloglycin, 7-[D(-)-α-(-4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamid)-α-(4-hydroxyphenyl)-acetamid]-3-[(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cepham-4-carbonsäure (im folgenden: T-1551), (6R, 7R) -[(Z)-2-MethOxyimino-2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamid]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4. 2. 0]oct-2-en-2-carbonsäure (FK-749), (6R, 7R)-7-[2-Carboxy-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamid]-7-methoxy-3-[(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl-thio)-methyl]-8-0x0-5-0x3-1-azabicyclo [4. 2. 0]oct-2-en-2-carbonsäure, 7-ß-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamid]-3-[(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-thioraethyl]-ceph-3-en-4-carbonsäure, 7-(2-Amino-2-phenylacetamid)-3-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure sowie deren Salze, z.B. die Natriumsalze.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel für die rektale Verabfolgung werden gewöhnlich als Suppositorien oder als Präparate eingesetzt, die durch Dispergieren eines pharmazeutischen Wirkstoffs, eines Adjuvans und anderer Bestandteile in einer flüssigen Ölgrundlage und Einfüllen der erhaltenen Suspension oder Salbe in Weichgelatine-Kapseln oder -Röhrchen hergestellt worden sind.
Diese Präparate können auf übliche Weise hergestellt werden. Als Grundlagen werden für rektale Präparate übliche Substanzen verwendet, wobei ölige und wasserlösliche Grundlagen bevorzugt sind. Ölige Grundlagen sind z.B. Pflanzenöle, Erdnußöl, Olivenöl und Maisöl, Fettsäureglyceride, z.B. "Witepsol" (Dynamit Nobel), "SB-Base" (Kanegafuchi Chemical Co., Ltd.) und "0.D.0" (Nisshin Oil K.K.), sowie Mineralöle, wie Paraffin und Vaseline. Wasserlösliche Grundlagen sind z.B. Polyethylenglykol, Polypropylenglykol und Glycerin.
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-r-
1 Die erfindungsgemäße Grundlage für die rektale Applikation kann dadurch hergestellt werden, daß man die Säure oder ihr nicht-toxisches Salz in einer Grundlage dispergiert.
5
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel für die rektale Applikation können folgendermaßen hergestellt werden: Zunächst wird die Säure oder ihr Salz zu einer Grundlage gegeben, worauf man einen pharmazeutischen Wirkstoff zusetzt und dispergiert. Es kann jedoch auch die umgekehrte Zugabereihenfolge angewandt werden. Ferner kann man z.B. Antioxidantien, Konservierungsmittel, Streckmittel etc. zumischen.
1^ Der Gehalt der Arzneimittel an Fettsäuren, Leucinsäure· oder deren nicht-toxischen Salzen beträgt gewöhnlich O,5 bis 20, vorzugsweise 1 bis 15 und insbesondere 3 bis 10 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtpräparat. Bei den Grundlagen beträgt der Gehalt gewöhnlich 0,5 bis 25, vorzugsweise 1 bis 20 und insbesondere 2 bis 13 Gewichtsprozent.
Bei der Herstellung von Arzneimitteln unter Verwendung der erfindungsgemäßen Grundlage für die rektale Applikation wird die Grundlage mit dem Wirkstoff und dann gegebenenfalls mit weiteren Bestandteilen versetzt, z.B. Antioxidantien. Die Zusatzmenge der Säure oder ihres nichttoxischen Salzes zu der Grundlage wird daher vorzugsweise so eingestellt, daß vorher die Gesamtkonzentration des
30 pharmazeutischen Wirkstoffs und der anderen Bestandteile
bestimmt wird. Die Mengeneinstellung sollte dabei so erfolgen, daß die Konzentration an Säure und/oder nicht-toxischem Salz in dem Gesamtpräparat (herkömmliche Grundlage + Wirkstoff + andere Bestandteile + Säure und/oder nicht-
35 toxisches Salz) im Bereich von 0,5 bis 20, vorzugsweise
1 bis 15 und insbesondere 3 bis 10 Gewichtsprozent liegt.
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Wenn der pharmazeutische Wirkstoff z.B. ein Antibiotikum ist, etwa ein ß-Lactam, z.B. ein Penicillin oder Cephalosporin, wird er gewöhnlich in einer Menge von 20 bis 500 mg, vorzugsweise 60 bis 250 mg, pro g des Gesamtpräpa-
5 rats angewandt. Insulin wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 80 I.E., vorzugsweise 4 bis 40 I.E., pro. g des Gesamtpräparats eingesetzt.
Wenn das Arzneimittel ein ß-Lactam-Antibiotikum als Wirkstoff enthält, wird beim Erwachsenen eine Dosierung von 125 mg bis 2 g (wirksam) pro Dosis angewandt, während bei Insulin 1 bis 100 I.E. pro Dosis eingesetzt werden. Die Teilchengröße der nicht-toxischen Salze und des pharmazeutischen Wirkstoffs beträgt vorzugsweise nicht mehr als 100 Mesh.
Die Fettsäuren mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen sind bekannt und lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen, z.B. durch Hydrolyse von natürlichen Ölen oder nach allgemeinen Syntheseverfahren für Carbonsäuren.
Auch die nicht-toxischen Salze dieser Fettsäuren sind bekannt und können z.B. durch Umsetzen der Fettsäuren mit einer Alkalimetall- oder organischen Base hergestellt werden.
Leucinsäure (α-Hydroxyisocapronsäure) und ihre nicht-toxischen Salze sind ebenfalls bekannt.
Beispiel!
8,25 g Witepsol H-15 (Dynamit Nobel) werden bei einer Temperatur von nicht mehr als 40°C geschmolzen, mit 0,50 g Natriumcaprat (<100 mesh) versetzt und durch Rühren gleichmäßig dispergiert. Hierauf werden 1,25 g (wirksam) Natrium-
Ampicillin (im folgenden AM-Na) (< 100 mesh) gleichmäßig dispergiert. Zur Herstellung von Suppositorien wird jeweils
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-US-
1 g des Gemisches in einem Suppositorienbehälter geschmolzen
Beispiel 2
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 werden die in Tabelle I genannten Zusammensetzungen zu Suppositorien verarbeitet.
Tabelle I
10 15 20 25
Nr. Säuren pharmazeutischer
Wirkstoff		 Grundlage
1 Caprinsäure-Na 5% AM-Na
125 mg (wirksam)
(13,3%)		 Witepsol H-15
817 mg (81,7%)
2 Laurinsäure-Na 5% AM-Na
125 mg (wirksam)
(13,3%)		 Witepsol H-15
767 mg (76,7%)
3 Myristinsäure-Na 5% π It
4 1-Arginincaprat 10% Cefazolin-Na
125 mg (wirksam)
(13,1%)		 Witepsol H-15
819 mg (81,9%)
5 1-Lysincaprat 10% Cephalothin-Na
125 mg (wirksam)
(13,2%)		 Witepsol H-15
818 mg (81,8%)
6 Caprinsäure-Na 5% AM-Na
125 mg (wirksam)
(13,3%)		 O.D.O*
817 mg (81,7%)
7 1-Arginincaprat 5%
8 Caprinsäure-Na 5%
9 Caprinsäure-Na 5%
30
* Triglycerid mit mittlerer Kettenlänge "Na" bedeutet das Natriumsalz.
35
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S017829
/10
1 Die Absorption der in den Beispielen 1 und 2 hergestellten Suppositorien in den Kreislauf wird anhand der wirksamen Plasmakonzentrationen iiiq/ml) der Wirkstoffe bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II genannt.
Bestimmungsmethode;
Das Präparat wird in den Anus eines Hundes, der 24 Stunden gefastet hat, in einer Tiefe von 3 cm eingeführt. Um die Blutspiegel zu messen, werden der KopfSchlagader in Zeitabständen Blutproben entnommen und die auf übliche Weise hergestellten Plasmaproben werden in einem biologischen Assay auf ihre Aktivitätstiter untersucht.
Entsprechend den "Japan Antibiotic Standards" werden zur Bestimmung der Penicilline und Cephalosporine Sarcina lutea bzw. Bacillus subtilis verwendet und die Assays werden nach der Papierscheibenmethode durchgeführt (15 bis 2Ostün-
dige Bebrütung bei 37 C. 20
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/1/1
Tabelle II
Wirkstoffkonzentrationen im Plasma (Hund)
10 15 20
Probe Plasmaspiegel
(ug wirksam/ml)		 10
min		 20
min 		40
min		 60
min 		90
min
Beispiel 1 3,1 2,2 1,6 1?! .0,5
Beispiel 2 ■ Nr1I 8,0 6,5 2,7 0r6
N r. 2 5,1 2,5 0j8 0,3
Nr.3 0,5 0,3 0,1 0
11 Nr. 4 io,9 8,6 6,2 2,9 Ir7
Nr. 5 9;2 7,0 2,9 1,6 0,7
Nr.6 14,1 14f6 11,5 8;6 5,0
Nr.7 13,0 10,4 5/^ 4,9 3,2
Nr.8 13,4 7,7 4,8 If^ 0,3
" Nr.9 8r2 8f8 V 2I1 0r8
(Kontrolle)
AM-Na
125 mg (wirksam)
(13,3%)
Witepsol H-I5
867 mg		 0 0 0 0 0
30
35
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-VT-
1 Beispiel 3
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 werden die in Tabelle III genannten Zusammensetzungen zu Suppositorien verarbeitet.
Diese Suppositorien werden gesunden männlichen Erwachsenen verabfolgt und die Urinausscheidung der pharmazeutischen Wirkstoffe wird untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle
III genannt.
Zur Messung der Urinausscheidung werden die Urinproben in Zeitabständen nach der Verabfolgung gesammelt, verdünnt, und nach dem Verfahren von Beispiel 2 untersucht. Die in Tabelle III genannten Werte für die Urinausscheidung sind Prozente, bezogen auf die verabfolgte Dosis.
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Tabelle III
Urinausscheidung von pharmazeutischen Wirkstoffen (Mensch)
Probe Säure Urinausscheidung (% der Dosis) 2-4 h 4-6 h Gesamt (0-6 h)
pharmazeutischer Grund-
Wirkstoff c lage		 0-2h 0,2 0 1,7
Ampicillin-Na
125 22g (wirksam)
Witepsol H-I5
Menge für 1 g Gesamt-
präparat		 Natriumcaprylat 5% 0,8 0 13,6
Cephal0thin-Na
25Ο mg (wirksam)
Witepsol H-I5
Menge für 1 g Gesamt-
präparat		 Natriumcaprat 1% 12,8 1.9 0,2 10,5
Cephalexin 125 ^g
Witepsol H-15 (wirksam)
825 mg		 11 " 5% 8,4 4,0 29r4
10% 24,0 4,0 If5 38rl
Natriumlaurat 5% 52,6 2,2 O78 21,9
18,9 0 0 0
Natriumcaprat 5% 0 0,5 0 14,5
1-Lvs incaprat
ιοί		 14,2 0,6 0 23,1
Natriumcaprat 5% 22,5 4,4 0 55r4
51,0
co O O
ο co
IO
Probe Säure Urinausscheidung (% der Dosis) 2-4: h 4-6 h Gesamt (0-6 h)
pharmazeutischer Grund-
Wirkstoff * lage		 Natriumcaprat cw 0-2 h 6,6 28,6
Cefazolin-Na
125 mg (wirksam)
Vitepsol Ξ-15
Menge für i g Gesamt
präparat		 Natriumlaurat 5% 18,2 V 1,0 15f7
Ceftezol -Na
125 mg (wirksam)
Witepsol H-15
8I9 mg		 Natriumcaprat 5% 10,2 3,8 0,4 41,5
Cefmetazol -2Ja
I25 mg (wirksam)
Witepsol H-15
819 mg		 " " 5% 37,3 4,7 33r6
Cephapirin -Na
I25 mg (wirksam)
Witepsol H-15
818 mg		 ιι· ·ι j>/0 27,5 0,6 0rl 17f4
16f7
JZ
00
K)
CD
Probe Säure Urinausscheidung (% der Dosis) 2-4. h 0,3 Gesamt (0-6 h)
pharmazeutischer Grund-
Wirkstoff * lage		 Natriumcaprat 5% 0-2 h 0 40r3
FK-74-9 125 mg (wirksam)
Witepsol H-I5
818 mg		 " 5% 27,7 0,5 2778
Cefotaxim-Na (wirksam)
125 mg
WiteOSol H-15
818 mg		 5% 26,1 2,1 0 1I7I
Cefsulodin- Na
125 mg (wirksam)
Witecsol H-15
820 mg		 " " 5% 9,0 I7S 28r5
Cefamandol -Na
125 mg (wirksam)
Witeosol H-15
819 mg		 " 5% 26r2 25?6
Sulbenicillin-Na
125 mg . . .
^ (wirksam)
Vitepsol H-15
812 mg		 21 rO
■Ρ"» -J "^. O 00 .C-IO
Probe Säure Urinausscheidung (% der Dosis) 2-4; h 4-6" h Gesamt (O-6 h)
pharmazeutischer Grund-
Wirkstoff * lage		 Natriumcaprat 5% 0-2 h 3,0 0,4 19,3
Amoxicillin
125 nig (wirksam)
Witepsol H-I5
806 mg		 η 5% 15,9 2,4 13?3
Dicloxacillin-Na
125 mg (wirksam)
Witepsol H-I5
814 mg		 ti 5% 9,4 0 20;l
Cefoxitin-Na
125 mg (wirksam)
WiteOSol H-I5
819 mg		 11 . " 5% 18,7 3r4 0,7 17,9
Cefuroxim -Na
125 mg (Wirksanl)
Witepsol H-15
819 mg		 ■■ 5% 13,8 1,5 0 6,5
' T-1551-Na
125 mg (wirksam)
Witepsol H-15
; 821 mg		 5,0
-vr-
Beispiel4
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 werden die in Tabelle IV genannten Zusammensetzungen zu Suppositorien verarbeitet. Diese Suppositorien werden Kaninchen verabfolgt, worauf man die zeitliche Änderung des Blutglucosespiegels untersucht. Bei einer Kontrollgruppe werden Suppositorien verwendet, die keine der Säuren enthalten. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV genannt.
Bestimmungsmethode:
Die Suppositorien werden in den Anus eines Kaninchens, das 24 Stunden gefastet hat, in einer Tiefe von 2 cm eingeführt. Zur Messung der Blutglucosespiegel werden der Ohrvene in Zeitabständen Blutproben entnommen und nach der Glucoseoxidase-Methode untersucht.
L Q30047/0842
Tabelle IV
Blutglucosespiegel nach der Verabreichung von Insulin (Kaninchen)
O O
O 00
IO
Nr. Probe Säure Blutglucosespiegel 0 h. 0,5 h 1,0 h 1,5 h: 2 h
1 . -Grund-
Insulin . lage 		Natriumcaprat
30 mg
(5 %) 		100% 41% 35% 35% 44%
2 insulin
12 I. E.
Vitepsol H-15
569,5 mg		 Natriümlaurat
30 mg .
(5 %) 		100% 69% 48% 50% 60%
3 tt Leucinsäure
30 mg
(5 %) 		100% 75% 97% 101% 101% :
Insulin
6 Ι.Έ.
Witepsöl H-15
569,5 mg		 100* 1052 103? 95* 1062
(Kontrolle)
Insulin
12 I. E.
Witepsol H-15
599,5 mg
Qfe

Claims (11)

KYOTO YAKUHIN KOGYO KABUSHIKI KAISHA Kyoto, Japan " Adjuvans zur Förderung der rektalen Absorption von 10 pharmazeutischen Wirkstoffen und dieses Adjuvans enthaltende Mittel " _.. Patentansprüche
1. Adjuvans zur Förderung der rektalen Absorption von pharmazeutischen Wirkstoffen, enthaltend mindestens eine Verbindung aus der Gruppe der Fettsäuren mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen, Leucinsäure und deren nicht-toxischen Salzen.
2. Adjuvans nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung aus der Gruppe Caprinsäure, Caprylsäure, Laurinsäure und deren Alkalimetallsalzen enthält.
3. Adjuvans nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein Alkalimetallsalz von Caprinsäure ent-
30 hält.
4. Grundlage für die rektale Verabfolgung, enthaltend 0,5 bis 25 Gewichtsprozent mindestens einer Verbindung aus der Gruppe der Fettsäuren mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen, Leucinsäure und deren Salzen.
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r · : π
5. Grundlage nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung aus der Gruppe Caprinsäure, Caprylsäure, Laurinsäure und deren Alkalimetallsalzen enthält.
6. Grundlage nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Alkalimetallsalz von Caprinsäure enthält.
7. Arzneimittel, enthaltend 0,5 bis 20 Gewichtsprozent mindestens einer Verbindung aus der Gruppe der Fettsäuren mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen, Leucinsäure und deren nicht-toxischen Salzen, eine geeignete Menge eines pharmazeutischen Wirkstoffs und eine geeignete Menge einer Grundlage.
8. Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung aus der Gruppe Caprinsäure, Caprylsäure, Laurinsäure und deren Alkalimetallsalzen enthält.
9. Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein Alkalimetallsalz von Caprinsäure enthält.
10. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutische Wirkstoff ein ß-Lactam-Antibiotikum oder Insulin ist.
11. Verwendung der Arzneimittel nach den Ansprüchen 7 bis 10 bei der Bekämpfung von Krankheiten.
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