DE3419425A1 - Verwendung von d-3-acetoxy-cis-2,3-dihydro-5-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5h)-on als arzneimittel zur bekaempfung der hypolipidaemie - Google Patents

Description

TANABE SEIYAKU CO., LTD., OSAKA-SHI, OSAKA-FU/JAPAN

Verwendung von d-3-Acetoxy-cis-2,3-dihydro-5-/2-(dimethylamino)ethyl7~2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on als Arzneimittel zur Bekämpfung der Hypolipidämie

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Bekämpfung der Hypolipidämie. Sie betrifft insbesondere die Verwendung von d-3-Acetoxy-cis-2,3-dihydro-5-/2-dimethylamino)ethyl7~2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon als Mittel zur Behandlung bzw. Bekämpfung von Hypolipidämie.

d-3-Acetoxy-cis-2,3-dihydro-5-/2-(dimethylamino)ethyl7-2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on ist als Arzneimittel mit einer sehr guten koronarvasodilatorischen Aktivität bekannt (siehe Arzneimittelforschung 2J_, 1338-1343 (1971)). Bisher wurde noch niemals festgestellt, dass diese Verbindung eine hypolipidämische Aktivität aufweist. .

Untersuchungen haben nun ergeben, dass d-3-Acetoxycis-2,3-dihydro-5-/2-(dimethylamino)ethyl7~2-(pmethoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin~4(5H)-on (nachfolgend als "Diltiazem" bezeichnet) oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, eine hohe Aktivität aufweisen, die Gesamtserumlipide zu senken und auch das Serum-Cholesterin zu erniedrigen und dass sie deshalb als hypolipidämisches Mittel geeignet sind.
10

Die sehr gute hypolipidämische Aktivität von Diltiazem wurde durch die nachfolgenden Versuche bestätigt.

Eine Gelatinekapsel mit der Testverbindung wurde oral männlichen Beagle-Hunden einmal täglich während 6 Monaten (an 6 Tagen in der Woche) verabreicht und die relativen Werte der Gesamtserumlipide nach 6 Monaten in bezug auf die Gesamtserumlipide am ersten Tag der Untersuchung wurden berechnet (wobei die Gesamtserumlipide am ersten Untersuchungstag mit 100 eingesetzt wurden). Als Ergebnis wurde festgestellt, dass die Werte für die Gruppe, die keine Behandlung mit der Testverbindung erfahren hatte, 131,0 betrug (bei einem Durchschnitt von 5 Hunden), während ändererseits bei einer Gruppe, welcher Diltiazem-Hydrochlorid (20 mg/kg/Tag) verabreicht wurde, der Wert 63,1 betrug (Durchschnitt von 5 Hunden). Wenn man in gleicher Weise die relativen Werte für das Serumcholesterin nach 6 Monaten zum Serumcholesterin am ersten Behandlungstag in Beziehung setzt, dann betragen die relativen Werte bei der nicht-behandelten Gruppe 101,1

(bei einem Durchschnitt von 5 Hunden), während andererseits die Werte bei der mit Diltiazem-Hydrochlorid behandelten Gruppe (20 mg/kg/Tag) 82,3 betrugen (bei einem Durchschnitt von 5 Hunden). Darüber hinaus hat Diltiazem-Hydrochlorid eine sehr niedrige Toxizität, nämlich eine LD^_n (50 %-ige lethale Dosis) von 740 mg/kg, 72 Stunden nach oraler Verabreichung, an männliche ddY-Mäuse.

Die aktive Verbindung, also Diltiazem, kann als freie Base oder als ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz verabreicht werden. Geeignete Beispiele für pharmazeutisch annehmabre Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Sulfat, das Nitrat oder das Perchlorat, oder organische Säureadditionssalze, wie das Acetat, Oxalat, Malonat, Tartrat, Citrat, Lactat oder Aspartat.

Diltiazem oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können oral oder parenteral verabreicht werden, wobei die orale Route bevorzugt wird. Man kann die Verbindungen in üblichen Dosierungsformen, z.B. in fester Form als Tabletten, Pillen, Pulver, Kapseln oder Granulate, oder als flüssige Zubereitungen, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder Dispersionen, verabreichen. Für parentherale Verabreichungen kann man sie in Form von Injektionen oder Infusionen verwenden.

Diltiazem oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze kann man in Kombination mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Trägern und Verdün-

nungsmitteln einsetzen. Geeignete Träger oder Verdünnungsmittel sind beispielsweise Gurniarabicum, Gelatine, Sorbit, Tragacanthharz, Polyvinylpyrrolidon, Lactose, Saccharose, Maisstärke, Kaliumphosphat, Glycin, Magnesiumstearat, Talcum, Polyethylenglykol, Kartoffelstärke und Natriumlaurylsulfat.

Die Dosierung von Diltiazem oder dessen pharmazeutisch annehmbarem Salz hängt vom Alter und Körpergewicht des Patienten, von der Art und der Schwere der Erkrankung, von der Verabreichungsroute und dergleichen ab. Vorzugsweise verabreicht man 10 bis 400 mg/Tag und insbesondere 30 bis 360 mg/Tag oral an Erwachsene.

Diltiazem und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze stellen ein wirksames hypolipidämisches Mittel dar und man kann dieses Mittel infolgedessen bei der Hypolipidämie beim Tier und beim Menschen anwenden.

Nachfolgend werden pharmazeutische Aktivitäten für die erfindungsgemäss verwendete Verbindung gezeigt.

Versuch 1

Männliche Beagle-Hunde (44 bis 51 Wochen alt, Durch-Schnittsgewicht 13,2 kg, eine Gruppe jeweils 5 Hunde) wurden mit einem im Handel erhältlichen Hundefutter

(Dog chow ^, hergestellt von Purina Co.), sowie mit Wasser in einem abgetrennten Käfig gefüttert. Eine Gelatinekapsel, in welcher die Testverbindung DiI-tiazem-Hydrochlorid enthalten war, wurde einmal täglieh während 6 Monaten (20 mg/kg/Tag), ausgenommen an Sonntagen, verabreicht. Die Kontrollhunde erhielten lediglich Gelatinekapseln ohne die Testverbindung. In einem Abstand von jeweils einem Monat nach Einleitung des Versuches wurde Blut von der radialen Hautvene gesammelt und Gesamtserumlipide wurden nach der Methode von Sperry und Brand (Journal of Biological Chemistry, Bd. 213, Seite 69, 1955) gemessen und das Gesamtcholesterin wurde nach der Zak-Methode (American Journal of Clinical Pathology, Bd. 24, Seite 1307, 1954) gemessen und die Veränderung der Gesamtserumlipide und des Serumcholesterins mit dem Ablauf der Zeit wurde festgestellt. Die Ergebnisse werden in Tabellen 1 und 2 gezeigt.

Die relativen Werte für die Gesamtserumlipide und das Serumcholesterin in den Tabellen wurden gemäss den folgenden Gleichungen berechnet:

·, . . . Gesamtserumlipide nach Verabrei-

reiativer wert chung der Testverbindung (mg/dl) _1ΛΛ

der Gesamtserum- = ^x10°

¹¹P^{1 e} chung der Testverbindung (mg/dl)

__{n Ί} . . „ , Serumcholesterin nach Verabrei-

relativer Wert _chUng der Testverbindung (mg/dl) _inn

für Serumchole- = ^x10°

¹ chung der Testverbindung (mg/dl)

Tabelle

Dosis an Diltiazem- Hydrochlo- rid (mg/kg/Tag)	relativer Wert an Gesamtserumlipiden (Durchschnitt ± Standardabweichung)	1	2	3	4	5	6
0	Zeitraum (Monat) nach Verabreichung der Testverbind.	111,2 ±24,3	115,3 ±29,5	159,9 ±84,1	130,6 ±30,8	123,6 ±38,8	131,0 ±22,5
20	0	79,2 ± 8,4	77,6 ± 6,3	78,5 ± 6,1	79,0 ± 7,7	69,2 ± 7,1	63,1 ± 7,2
100
100

Die Veränderung der relativen Werte (im Durchschnitt) in der obigen Tabelle 1 werden in der Fig. 1 gezeigt.

Tabelle

Dosis an Diltiazeiri- Hydrochlo- rid - {mg/kg/Tag)	relativer Wert an Serum-Cholesterin (Durchschnitt ± Standardabweichung)	1	2	3	4	5	6
0	ZGiträum (Monat) nach Verabreichung der Testverbind.	117,4 ± 4,0	108,6 ± 5,5	96,2 ± 4,7	105,0 ± 6,6	110,3 1 3,5	101,1 ± 7,5
20	0	109,3 ±12,1	89,2 ±11,8	83,1 ± 5,7	90,9 ± 6,9	78,2 ± 9,6	82,3 ± 6,8
100
100

Die Veränderung der relativen Werte (im Durchschnitt) in der obigen Tabelle 2 werden in der Fig. .2 gezeigt.

Anmerkung: In den obigen Tabellen 1 und 2 bedeutet 0 Monate den ersten Tag der Einleitung des Versuchs.

Versuch

Diltiazem-Hydrochlorid wurde oral an ddY-Mäuse oder Wistar-Ratten verabreicht und 72 Stunden nach der Verabreichung wurde die LD₁.- nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode berechnet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle

Tiere	Geschlecht	LD50 (mg/kg)
Mäuse Ratten	männlich weiblich männlich weiblich	740 640 560 610

Zubereitungen gemäss der vorliegenden Erfindung werden in den Beispielen gezeigt.

Beispiel 1 (Tabletten)

Diltiazem-Hydrochlorid	45,0 g
Maisstärke	20,1 g
Lactose	82,4 g
Polyvinylpyrrolidon	3,0 g
kristalline Cellulose	38,0 g
Magnesiumstearat	1,5 g
	gesamt 190 g

Eine Mischung aus Diltiazem-Hydrochlorid, Lactose und Maisstärke wurde mit einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon vermischt und die Mischung wurde geknetet und nach einer Nassgranulierungsmethode granuliert und dann getrocknet. Magnesiumstearat und kristalline Cellulose wurden zu dem getrockneten Granulat hinzugegeben und die Mischung wurde dann zu Tabletten von 8 mm Durchmesser (Durchschnittsgewicht einer jeden Tablette 190 mg) verpresst.

Beispiel 2 (Injektionslösung)

Diltiazem-Hydrochlorid (10 g) wird in destilliertem Wasser für Injektionszwecke (2 1) gelöst. Die Lösung wird durch ein Membranfilter mit einer Porengrösse von 0,22 μΐη filtriert und unter sterilen Bedingungen in Ampullen gefüllt und die Ampullen werden verschlossen, wobei jede Ampulle 2 ml der Lösung enthielt.

- ίο -

Beispiel 3.(Pulver)

Diltiazem-Hydrochlorid 10 g

Lactose 90 .g

gesamt 100 g

Die obigen Bestandteile wurden homogen in einem doppelkonischen Mischer vermischt.

ΊΟ. - Leerseite -

Claims (1)

1. PATENT- UND RECHTSANWÄLTE

   PATENTANWÄLTE DIPL.-INQ. W. EITLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMANN . DIPL-INQ. W. LEHN

   DIPL.-INQ. K. FOCHSLE ■ DR. RER. NAT. B, HANSEN . DR. RER. NAT. H -A. BRAUNS · DIPL.-INQ. K. QORQ

   DIPL.-ING. K. KOHLMANN · RECHTSANWALT A. NETTE

   40 357 o/wa

   TANABE SEIYAKU CO., LTD., OSAKA-SHI, OSAKA-FU/JAPAN

   Verwendung von d-3-Acetoxy-cis-2,3-dihydro-5-/2-(dimethylamino)ethyl7~2-(p-methoxyphenyl)-1, 5-benzothiazepin-4(5H)-on als Arzneimittel zur Bekämpfung der Hypolipidämie

   PATENTANSPRUCH

   Verwendung von d-3-Acetoxy-cis-2,3-dihydro-5-/2-(dimethylamino)ethyl7-2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon als Arzneimittel gegen Hypolipidämie.

   APiTRASSE 4 · D-8OOO MÜNCHEN 81 · TELEFON CO893 9110Θ7 · TELEX e-aS819 CPATHEJ · TELEKOPIERER