DE2824781C3 - l-Alkyl^-hydroxymethyl-SAStrihydroxy-piperidinderivate - Google Patents

Description

CH₂OH

in der R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und deren Säureadditionssal

Die Erfindung betrifft l-Alkyl-2-hydroxymethyl-3,4^- trihydroxypiperidinderivate der allgemeinen Formel I

Beispiel 1 Synthese des N-Methylderivats (erste Methode)

In einem Gemisch von 7 ml einer 35—40%igen

wäßrigen Formaldehydlösung und 15 ml Ameisensäure wurde die Verbindung II (R'=H, Fp. 204-205° C, [al?+45° (H₂O), I^ g) erhitzt und 20 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vennindertem Druck bis zur Trockne eingeengt,

ίο der Rückstand mit Wasser aufgenommen und unlösliche Substanzen entfernt Das so erhaltene Filtrat wurde durch eine Ionenaustauschersäule geschickt, und nach Spülen der Säule mit Wasser wurde das absorbierte Material mit 0,28%igem wäßrigem Ammoniak eluiert

is Das Eluat wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt und der kristalline Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wodurch die beabsichtigte Verbindung (Fp. 142-143°C. [«]? + 15^ (H₂O), Ausbeute 1,2 g) erhalten wurde. Die Behandlung mit einer äquimolaren Menge p-Toluolsulfonsäure ergab das entsprechende p-ToluoIsulfonat, das wiederum aus Methanol umkristallisiert wurde. Fp. 198-199° C, [α]? +12,2° (Methanol).

OH HO T OH

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CH₂OH

in der R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und deren Säureadditionssalze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neue Stoffe, die bislang in der Literatur nicht genannt sind. Es wurde festgestellt daß diese Stoffe sehr nützliche Arzneimittel, namentlich bei der Unterdrückung der Blutzuckerspiegelerhöhung bei zuckerbeladenen Tieren, darstellen.

Wenn auch eine Reihe von Verfahren zur Verfügung steht um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu synthetisieren, so ist doch das geeignetste die Alkylierung der entsprechenden N-nor-Verbindung H(R' = H)

25 Beispiel 2 Synthese des N-Methylderivats (zweite Methode)

In 10 ml Dimethylformamid wurden 500 mg der jo Verbindung II (R' - H) gelöst wonach 1,0 g wasserhaltiges Kaliumcarbonat und 3 ml Methyljodid zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde unter Rühren bei Raumtemperatur 24 Stunden lang umgesetzt Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und durch eine Ionenaustauschersäule geschickt Nach Spülen der Säule mit Wasser wurde das absorbierte Material mit 0,28%igem wäßrigem Ammoniak eluiert Das Eluat wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt mit heißem Methanol extrahiert und nach Abfiltrieren der unlöslichen Substanzen mit p-Toluolsulfonsäure versetzt Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert (Fp. 198 -199° C, Ausbeute 03 g).

CH₂OR-

Diese Alkylierung kann wiederum auf verschiedene alternative Weisen erfolgen, beispielsweise durch Umsetzen von Ii mit Alkylhalogenid, durch N-Acylierung von H und anschließendes Reduzieren des N-Acyl-Derivates zu der N-Alkylverbindung und durch reduktives Alkyliefen unter Verwendung einer Carbönylverbindung. Es ist auch vorteilhaft, von einer Verbindung Il auszugehen, die geeignet geschützte Hydroxylgruppen (R' - Benzyl, BenzoyI, Acetyl) aufweist. In diesem Fall erfolgt nach der N-Alkylierung eine Entfernung der Schutzgruppen.

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen im einzelnen erläutert.

Beispiel 3 Synthese des N-Propylderivats

In 50 ml Dimethylformamid wurden 1,0 g der (II) w Verbindung (II) (R' - Benzyl, Fp. 44-47⁰C) gelöst wonach 3,0 g wasserhaltiges Kaliumcarbonat und 2,0 g Propylbromid zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde unter Erhitzen bei 60 ±3° C 12 Stunden lang gerührt wonach mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert

Vi wurde. Der Extrakt als solcher wurde in einem Gemisch von 10 ml 47%iger Bromwasserstoffsäure und 7 ml Essigsäure gelöst, wonach I Stunde lang auf 100⁰C erhitzt wurde. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Methanol versetzt, und die Lösung

μ wurde über 300 mg Palladium(5%-)Kohle hydriert Nach Beendigung dieser katalytisehen Reduktion wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und die

h-> Lösung durch eine Ionenaustauschersäule geschickt. Der Durchlauf wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 205 mg der beabsichtigten Verbindung als farbloses öl erhalten wurden. Dieses Produkt wurde

in das p-ToluoIsuIfonat umgewandelt, welches wiederum aus Isopropanol umkristallisiert wurde (Pp, 208 - 211 ° C₁ [*]? + 0,4° [Methanol]).

Beispiel 4
Synthese des N-Isobutylderivats

In 20 ml Pyridin wurden 1,0· g des Hydrochlorids der Verbindung II (R' = Benzyl, Fp. 185-189°C) gelöst Nach Zusetzen von 1,1 g Isolbutyrylchlorid wurde die Lösung bei Raumtemperatur 24 Stunden lang umgesetzt Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Äther extrahiert und die ätherische Schicht mit verdünntem Alkali und Säure gewaschen. Nach Abdestillieren des Äthers wurden 1,1 g des N-Isobutyrylderivats als farbloses öl gewonnen. IR-Spektrum:

νSiT = 1670 cm"¹

Dieses Isobutyrylderrvat wurde ohne wertere Reinigung in 20 ml Tetrahydrofuran tinter Verwendung von 500 mg LiAlH₄ unter Erhitzen und Rühren für 2 Stunden und Behandein des Reaktionsgemisches auf übliche Weise reduziert Das erhaltene farblose öl wurde in einem Gemisch von 10 ml 47%iger Bromwasserstoffsäure und 10 ml Essigsäure gelöst und 4 Stunde lang auf 100⁰C erhitzt Dann wurde das Gemisch mit 100 ml Methanol verdünnt wonach katalytisch über 300 mg Palladium-(5%-)Kohle reduziert wurde.

Schließlich wurde das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 3 angegebene Weise behandelt und das erhaltene öl in das entsprechende p-Toluolsulfonat umgewandelt welches wiederan» aus Isopropanol umkristallisiert wurde, Fp,
(Methanol), Ausbeute 0,46 g.

192-194° C, [«]?-8,3°

Beispiel 5
Synthese des N-Äthylderivats

2,4 g der in einem Gemisch von 60 ml Methanol und 10 ml 85%iger wäßriger Acetaldehydlösung gelösten Verbindung II (R' = H) wurden 4 Stunden lang bei 9G°C in Gegenwart von 5 m! Raney-Nickel-Katalysator mit 50 Atm. Wasserstoff geschüttelt Nach der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat durch eine Ionenaustauschersäule geschickt, die Säule mit Wasser gewaschen und mit 0,28%igem Ammoniakwasser eluiert Das Eluat wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft und die erhaltenen Kristalle aus Äthanol umkristallisiert Es wurden 1,52 g des gewünschten Produktes erhalten. Fp. 160- 162°C

[*]ff- -2,5° (H₂O).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine ungewöhnlich niedrige Toxizität wie aus den Werten der nachfolgenden Tabelle hervorgeht:

Akute Toxizität (LD₅₀) nach oraler Verabreichung an Mäuse

R LD₅₀ (mg/kg)

Methyl (Beispiele 1 und 2) >10000

Äthyl (Beispiel 5) >5 000

Propyl (Beispiel 3) >5 000

Isobutyl (Beispiel 4) > 15 000

Claims (1)

1. Patentanspruch;

   l-AIkyl^-hydroxymethyl-S^-trihydroxypiperidinderivate der allgemeinen Formel I

   OH HO ! OH

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