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DE2730200C2 - Verfahren zur Herstellung von Hydrochloriden O-acylierter Adrenalin-Derivate - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Hydrochloriden O-acylierter Adrenalin-Derivate

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Publication number
DE2730200C2
DE2730200C2 DE2730200A DE2730200A DE2730200C2 DE 2730200 C2 DE2730200 C2 DE 2730200C2 DE 2730200 A DE2730200 A DE 2730200A DE 2730200 A DE2730200 A DE 2730200A DE 2730200 C2 DE2730200 C2 DE 2730200C2
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DE
Germany
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carbon atoms
radical
compound
general formula
groups
Prior art date
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Expired
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DE2730200A
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DE2730200A1 (de
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Nicolae Stephen Lawrence Kan. Bodor
Sun-Shine Watertown Mass. Yuan
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INTERX RESEARCH CORP LAWRENCE KAN US
Original Assignee
INTERX RESEARCH CORP LAWRENCE KAN US
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

OR
OR,
H — C — OH
15
CH2NHR
ClOf
C|) die aus Reaktionsschritt B,) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV mit CsCl und einem Alkohol ROH unter Bildung der Endverbindung der Formel I sowie CsClO4 umsetzt und
D1) das Endprodukt aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch gewinnt; oder;
B2) die Verbindung der allgemeinen Formel III mit CsCl und einem Alkohol ROH unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel V sowie CsClO4 umsetzt
OR
(V)
C = O
CH2NHR
20
25
30
35
Cle
C2) die aus Reaktionsschritt B2) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V, gegebenenfalls nach vorheriger Abtrennung aus dem Reaktionsgemisch, in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines C,-C5-Alkanols und einer katalytischen Menge eines üblichen Hydrierkatalysators oder einer wirksamen Menge eines üblichen Reduktionsmittels für Ketone zum Endprodukt der allgemeinen Formel 1 hydriert,
I)2) das Endprodukt der allgemeinen Formel I aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch abtrennt.
40
45
Die Erfindung bctrilTt ein Verfahren zur Herstellung von Hydrochloriden 0-acylierter Adrenalin-Derivate der allgemeinen Formel 1
OR1
OR1
(D
50
55
60
CH2NHR
65
R einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet,
R, einen Acylrest in Form eines Alkaaoylrestes mit 1 bis 22 C-Atomen, eines Alkenoylrestes mit ein oder zwei Doppelbindungen und 4 bis 22 C-Atomen, eines Restes
Cycloalkyl — CH2n- C —
I
ο
mit insgesamt 4 bis 10 C-Atomen, von denen 3 bis 7 C-Atome Ringkohlenstoffe des Cycloalkylrcsles.sind und bei dem η die Werte 0,1 oder 2 annehmen kann; eines Phenoxyacetyl-, Naphthoyl-, Pyridincarbunyl- oder eines Restes
Phenyl — CnH2,, — C —
Il
ο
in dem η die Werte 0,1 oder 2 annahmen kann und der Phenylrest unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogenatome, Trifluormclhyigruppen, Dialkylaniinogruppen mit 2 bis 8 C-Atomen und Alkanoylaminogruppen mit 1 bis 6 C-Atomen substituiert sein kann.
Im engeren Sinne beruht die Erfindung auf der Verwendung von Caesiumchlorid (CsCl) als Chloriddonalor im entscheidenden Reaktionsschritt der Darstellung der Hydrochlorid-Additionssalze der oben genannten Verbindungen.
Aus den US-PS 38 09 714,38 25 583 und 38 68 461 sind Verbindungen bekannt, die alle zu der durch die Formel I bezeichneten Gruppe von Verbindungen gehören.
Bei Überprüfung dieses Standes der Technik ist festzustellen, daß die Chloridsalz-Form (die üblicherweise wegen ihrer außerordentlich günstigen Eignung für pharmazeutische Zwecke bevorzugt wird) hergestellt wird, indem man zuerst die der obigen Formel entsprechende freie Base erzeugt und dann die freie Base mit einer slöchiometrischen Menge von Chlorwasserstoff behandelt. Diese Methode weist aber eine Reihe von Nachteilen auf, da die freien Basen der oben bezeichneten Verbindungen wenig stabil sind. Das führt
1. zur Verfärbung der Verbindungen,
2. und weit wichtiger, zu sehr hohen Verlusten an Ausbeute und Reinheit des Endprodukts.
Das wird besonders bemerkbar, wenn die Ansätze zum Zwecke der kommerziellen Herstellung stark vergrößert sind.
Demzufolge besteht ein Bedarf nach einer Methode zur Herstellung der Hydrochloride der oben genannten Verbindungen, bei der 1. deren Verfärbung und 2. die Verluste an Ausbeute und Reinheil vermieden werden. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Verfärbung der oben angegebenen Verbindungen bei ihrer Synthese zu vermeiden. Außerdem ist eine Hauptaufgabe der Erfindung, die Verluste an Ausbeute und Reinheit bei der Synthese zu vermeiden.
Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren gelöst, wie es in Patentanspruch 1 beschrieben ist.
Erfindungsgemäß erfolgt die Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I nach einem der Wege des folgenden Reaktionsschemas:
I;) ..I IH|e,_
üblicher Hydrierkatalysator H2 oder übliches Reduktionsmittel für Ketone
Η —C-OH
CH2NHR ClO?
H
OH
OR,
CsCl/ROH
OR1
(ID
CsCl/ROH
üblicher Hydrierkatalysator/H2
oder übliches Reduktionsmittel für Ketone
(IV)
(V)
Für die Interpretation des Reaktionsschemas gelten folgende Definitionen:
Der Substituent R bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, Rι bedeutet stets einen der in den Definitionen zu der allgemeinen Forme! I angegebenen Acylreste.
Wenn R, gemäß der Definition zu der allgemeinen Formel I ein alkylischerAcylrest von 1 bis 22 C-Atomen ist, sind sowohl verzweigte als auch unverzweigte Alkanoylreste eingeschlossen, z. B. Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, 2-Methylbutanoyl-, Pivaloyl-, 3-Methylpentanoyl-, 3,3-Dimethylbutanoyl-, i^-Dimethylpentanoyl-jDocosanoyl-undTJ-Dimethyloctanoyl-Gruppen. Die verzweigten Alkylgruppen sind dabei gegenüber den unverzweigten bevorzugt.
Wenn R1 ein Alkenoylrest mit ein oder zwei Doppelbindungen und 4 bis 22 C-Atomen ist, sind z. B. eingeschlossen: Crotonyl-, 9-Octadecenoyl-, 2,5-Hexadienoyl-, 3,6-Octadienoyl-, 10,13-Octadecadienoyl- und 5,13-Docosadienoyl-Gruppen.
Wenn R1
Cycloalkyl—CnH2n-C —
ist, so sind z. B. die folgenden Cycloalkylcarbonyl- und Cycloalkylalkanoyl-Gruppen eingeschlossen: Cyclopropylairbonyl-, l-Methyicyclopropylcarbonyl-, Cyclopropylacetyl-, a-Methylcyclopropylacetyl-, 1-Mcthylcyclo-
propylacetyl-, 2-Amylcyclopropylacetyl-, Cyclopropylpropionyl-, a-Methylcyclopropylpropionyl-, 2-Isobutyl-
cyclopropylpropionyl-, 2-Hexylcyclopropylcarbonyl-, Cyclobutylpropionyl-, i-Methylcyclobutylcarbonyl-, 1,3-DimethylcyclobutylcarbonyI-,3,3-DimethyIcyclobutyIcarbony!-, CycIobutylacetyl-^^-DimcthylO-iithylcycIobutylacetyl-, l-Methyl-S-isopropylcyclopentylcarbonyl-, Cyclopentylcarbonyl-, Cyclopentylpropionyl-, Cyclo-
hexylcarbonyl-, Cyclohexylacetyl-, ^-Methylcyclohexylacetyl-, Cycloheptylcarbonyl-, 4-Methylcycloheptylacctyl- und Cycloheptylpropionyl-Gruppen.
Wenn R, gemäß der Definition zu der allgemeinen Formel I (Phenyl- oder substituiertes
Phenyl) — C„H2„ — C^O ist, sind z. B. eingeschlossen: Benzoyl-, Phenylacetyl-, i?-Phenylpropionyl-,yM'henylpropionyl-, p-Toluyl-, m-Toluyl-, o-Toluyl-, o-Äthylbenzoyl-, p-tert.-Butylbenzoyl-, 3,4-Dimcthylbcnzoyl-, 2-Methyl-4-äthylbenzoyl-, 2,4,6-Trimethylbenzoyl-, m-Methylphenylacetyl-, p-Isobutylpheny !acetyl-,/H p-Älhylphenyl)-propionyl-, p-Anisoyl-, m-Anisoyl-, o-Anisoyl-, m-Isopropoxybenzoyl-, p-n-Butoxyben/oyl-, 3-Mcthoxy-4-äthoxybenzoyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-, 2,4,6-Triäthoxybenzoyl-, p-Methoxyphenylacetyl-, m-lsobutoxyphenylacetyl-, 3,4-Diäthoxyphenylacetyl-, y?-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-propionyl-, o-Jodbenzoyl-, m-Brombenzoyl-, p-Chlorbenzoyl-, p-Fluorbenzoyl-, 2-Brom-4-chlorbenzoyl-, 2,4,6-Trichlorbenzoyl-, p-Chlorplicnyiacetyi-, fl--(m-Bromphenyi)-propionyl-, p-Trifluormethylbenzoyl-, 2,4-Di-(trilluormethyl)-benzoyl-, m-Trifiuormethylphenylacetyl-, ./Mp-TrifluormethylphenylJ-propionyl-, 2-Methyl-4-methoxybenzoyl-, 3-Chlor-4-äthoxybenzoyl-^-tS-MethyW-chlorphenyO-propionyl-, p-Dimethylaminobenzoyl-, m-Diäthylaminobenzoyl-, p-Dibutylaminobenzoyl-, p-(N-methyl-N-äthylamino)-benzoyl-, o-Acetamidobenzoyl-, m-Propionamidobenzoyl-, p-Hexanoylamidobenzoyl-, 3-Chlor-4-acetamidopenyIacetyl- und p-Acetamidophenylpropionyl-Gruppen.
Wenn R, gemäß der allgemeinen Formel I ein Naphthoylrest ist, sind 1- und 2-Naphthoyl-Gruppcn eingeschlossen.
Wenn R| Pyridincarbonyl ist, so sind eingeschlossen: Picolinoyl-(2-Pyridincarbonyl-), Nicotinoyl- (3-Pyridincarbonyl-) oder Isonicotinoyl- (4-Pyridincarbonyl-) Gruppen.
Der erste Reaktionsschritt (Acylierung) wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Äthylacelat, einem chlorierten Kohlenwasserstofföle Methylenchlorid, Dichloräthan), Benzol, Toluol oder Xylol bei einer Reaktionstemperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, bei Normaldruck und in einem Zeitraum von 2 bis 12 Stunden durchgeführt.
Für den folgenden Reaktionsschritt stehen zwei alternative Reaktionsvarianten offen. In der ersten (B,) wird die Verbindung nach Formel III in Gegenwart einer katalytischen Menge eines der üblichen Hydrierkatalysiiloren, wie Pd oder PtO2 auf Aktivkohle (5 bis 10%) oder in Gegenwart eines der üblichen Reduktionsmittel lür Ketone, w;e z. B. LiAIH4 hydriert. Die Reaktion wird in Gegenwart eines C, -Cs-Alkanols bei Raumtemperatur, einem Druck von 1 bis 4 bar und in einem Zeitraum von 1 bis 12 Stunden durchgeführt.
In einer alternativen Reaktionsvariante (Stufe B2) wird zunächst die Verbindung der Formel III in Gegenwart eines Cj -Q-Alkohols (vorzugsweise Methanol) mit CsCl umgesetzt und die Adrenalonverbindung V erhalten. Diese Reaktion wird in einem Temperaturbereich von 00C bis Raumtemperatur, bei Normaldruck und in einem Zeitraum von 1 bis 4 Stunden durchgeführt.
Der Herstellungsweg für das Adrenalonhydrochlorid V ist für sich neu.
Für den darauffolgenden Reaktionsschritt ergeben sich jetzt in Abhängigkeit von den vorgeschalteten Reaktionsschritten wieder zwei alternative Umsetzungsvarianten.
In der ersten wird die Verbindung IV mit CsCl in Gegenwart eines C, -Q-Alkanols (vorzugsweise Methanol) umgesetzt (Stufe C1). Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von 00C bis Raumtemperatur bei Normaldruck und in einem Zeitraum von 1 bis 4 Stunden durchgeführt.
im alternativen Reaktionsschritt C2 wird die Verbindung nach Formel V wie bei der ersten Reaktionsvariante für Reaktionsschritt B, beschrieben hydriert, wobei das Cäsiumperchlorat in der Reaktionsmischung verbleiben kann. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Cj —Cs-Alkanols bei Raumtemperatur, einem Druck von 1 bis 3 bar und in einem Zeitraum von 1 bis 12 Stunden durchgeführt und das salzartige Endprodukt entsprechend der Formel I erhalten.
In allen Reaktionsschritten des obigen Reaktionsschemas werden die Reagentien mit Ausnahme des Acylierungsmittels im Reaktionsschritt 1, d. h. R)Cl, in stöchiometrischen Mengen eingesetzt. Das Acylierungsmittel wird stets im Überschuß verwendet.
Die obigen Angaben versetzen den durchschnittlichen Fachmann ohne weitere Ausführungen in die Lage, die Erfindung unter Benutzung der vorstehenden Synthesevorschrift vollständig praktisch zu nutzen.
Die nachfolgenden Beispiele von bevorzugten Ausführungsmöglichkeiten dienen in erster Linie derilluslrativen Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von d.l-irijP-Dipivaloyladrenalinhydrochiorid
Acylierung
rr^p-Dipivaloyladrenalonhydroperchlorat
Zu einer Mischung von 217,5 g (1 Mol) Adrenalonhydrochlorid in 1,5 Liter Äthylacetat und 2 Liter Pivaloylchlorid wurden tropfenweise unter Rühren 143 g 70prozentige Perchlorsäure zugegeben Die Mischung wurde5 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur lieferte die gelbe Lösung einen
farblosen kristallinen Feststoff, der abfiltriert wurde. Nach Zerreiben und Auswaschen dieses Produkts unter wasserfreiem Äther betrug die Ausbeute 330,2 g (0,73 Mol) = 73% der Theorie ΐη,ρ-Dipivaloyladrenalonhydroperchlorat.
Schmelzpunkt 174 bis I76°C, IR-Spektrum (KBr): 3200, 2960, 1750,1705, 1595 und 1050 cm"1; PMR-Spektrum (CD1COCD.,): δ 8,2 (bs, 2H), 8,0-7,4 (AB, 2H), 7,9 (s, IH), 5,0 (t, 2H), 3,0 (t, 2H) und 1,3 (s, 18H) ppm.
Analyse:
berechne! für C,„lI,8CINO„: C50,72, Il <>,27, N 3,11;
gefunden: " C50,80, II 6,24, N 3,12.
j Reaktionsschritt B,
dJ-ir^p-Dipivaloyladrenalinhydroperchlorat
33,3 g (0,074 Mol) rn.p-Dipivaioyladrenalonhydroperchiorat wurden in 300 ml Äthanol gelöst, dann wurden 1,5 g Platinoxid zugegeben und die Mischung wurde unter einem Wasserstoffdruck von 3,4 at 4 Stunden geschüttelt. Im Anschluß an die Filtration wurde das Äthanol bei Unterdruck abgezogen, wonach ein öliger Rückstand zurückblieb. Kristallisation dieses Rückstands aus wasserfreiem Äther lieferte 33 g (0,073 Mol) = 99% der Theorie dJ-m.p-Dipivaloyladrenalinhydroperchlorat. Schmelzpunkt 148 bis 1490C; IR-Spektrum (KIJr): 3600,3200, 1755, 1605 und 1120 cm"1; PMR-Spektrum (CD3COCD3): δ 8,0 (bs, 2H), 7,5-7,1 (AB, 2H), 7,3 (s. 111), 5,3 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,1 (s, 3H) und 1,4 (s, 18H) ppm.
Analyse:
berechnet für CH30CINO,,: C 50,49, H 6,64, N 3,10;
gefunden: ' C 50,79, H 6,72, N 2,65.
Reaktionsschritt C| (und D1)
dJ-iT^p-Dipivaloyladrenalinhydrochlorid
45,2 g (0,1 Mol) dJ-iTup-Dipivaloyladrenalinhydroperchlorat wurden in 250 ml Methanol gelöst und bei 00C gerührt, wobei 16,9 g (0,1 Mol) Caesiumchlorid in 750 ml Methanol zugetropft wurden. Nach einstündigem Rühren bei ()°C wurde das Caesiumperehlorat durch Filtration abgetrennt und das Methanol unter verminderlern Druck abgezogen. Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton-Petroläther lieferte 32,3 g (0,083 Mol) = 83% der Theorie d^-ir^p-Dipivaloyladrenalinhydrochlorid.
Schmelzpunkt: 159 bis 16O0C; IR-Spektrum (KBr): 3280, 2960,2800, 1750, 1250,1100 und 980 cm"1; PMR-Spcktrum (CDCI1): δ 7,6-6,9 (m, 3H), 5,4 (m, IH), 3,2 (b, 2H), 2,7 (s, 3H) und 1,3 (s, 18H) ppm.
Analyse:
berechnet Tür CH30CINO5: C 58,82, H 7,80, N 3,61;
gerunden: C 58,34, H 7,86, N 4,01.
Beispiel 2
Herstellung von dJ-ir^p-Dipivaloyladrenalinhydrochlorid (alternativer Reaktionsweg; Acylierung wie in Beispiel 1)
Reaktionsschritt B2 (und Isolierung gemäß Alternative in C2) m^-Dipivaloyladrenalonhydrochlorid
Zu einer methanolischen Lösung von 44,7 g (0,099 Mol) n^p-Dipivaloyladrenalonhydroperchlorat wurden bei 00C und unter Rühren einemethanolische Lösung von 16,7 g (0,099 MoI) Caesiumchlorid zugetropft. Nach einer halben Stunde Rühren bei 00C wurde das Caesiumperehlorat abfiltriert und das Methanolfiltrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein hellgelber Feststoff erhalten wurde.
Umkristallisation aus Tsopropanol lieferte 23,1 g (0,060 Mol) = 60% der Theorie m,p-Dipivaloyladrenaionhydrochlorid. ΐθ
Schmelzpunkt: 201 bis 2030C; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel/Chloroform : Methanol: Ameisensäure = 3:10:1 /VIV/): R1- = 0,65; UV (Methanol): ληνΛΧ = 254 nm, λ = 280 nm (sh); IR-Spektrum (KBr): 2980, 2770, 1750, 1685, 1260, 1100 und 840 cm"1; PMR-Spektrum (CD3COCD3 · D2O): 6,8-7,7 (m, 3H), 4,4 (s, 2H), 2,5 (s, 311) und 0,9 (s, 18H) ppm.
Analyse:
berechnet Rir Ci9H28ClNO5: C 59,13, H 7,31, N 3,63;
(Spuren Cs).
gefunden: C 59,19, H 7,22, N 3,76.
(Cs 99 ppm).
Reaktionsschritt C2 (und D2)
d^-n^p-Dipivaloyladrenalinhydrochlorid
38,6 g (0,1 Mol) m.p-Dipivaloyladrenalonhydrochlorid wurden in 300 ml Methanol gelöst, 1,0 g Platinoxid zugegeben und die Mischung wurde für 4 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 3,5 bar geschüttelt. Im Anschluß an die Filtration wurde das Methanol unter vermindertem Druck abgezogen. Umkristallisation aus Aceton/Petroläther lieferte 32,9 g (0,085 Mol) = 85% der Theorie d.l-n^p-Dipivaloyladrcnalinhydrochlorid.
Schmelzpunkt: 159 bis 1600C; IR-Spektrum (KBr): 3280,2960,2800, 1750, 1250, 1100 und 980 cm '; PMR-Spektrum (CDCl3): 7,6-7,9 (m, 3H), 5,4 (m, IH), 3,2 (b, 2H), 2,7 (s, 3H) und 1,3 (s, 18! i) ppm.
Analyse:
berechnet für 0,,H111CiNO,: C 58,82, H 7,80, N 3,61;
gefunden: ' C 58,69, H 8,00, N 3,60.
Herstellung von d,l-m,p-Dipivaloyladrcnalinhydrochlorid
(Vergleichsbeispiel - übliche Verwendung von gasförmigem HCI)
dJ-iT^p-Dipivaloyladrenalirihydrochlorid
50 g(0,ll Mol) dJ-ir^p-Dipivaloyladrenalinhydroperchlorat wurden in 900 ml warmem Wasser gelöst und bei 00C unter Stickstoff gerührt, wobei ein Äquivalentwäßriger Ammoniak zugegeben wurde (58 Gew.-% NI L1OIl, spezifisches Gewicht 0,90).
Die Lösung (pH 8-9) wurde mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextraktc wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Im Anschluß an die Filtration wurde das Filtrat bei 00C mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels blieb ein amorpher Feststoff zurück, dessen Umkristallisation aus Äthylacetat/Hexan21,3 g (0,055 Mol) = 50% der Theorie dJ-if^p-Dipivaloyladrenalinhydrochlorid lieferte.
Schmelzpunkt: 159 bis 161°C.
Analyse:
berechnet für 0,,H111CINO,: C 58,82, H 7,80, N 3,61;
gefunden: C 59,20, H 8,12, N 3,36.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, wie es durch die Beispiele erläutert wird, wurden unter entsprechender Verwendung der oben allgemein und/oder spezifisch angegebenen Reagenticn und/oder Reaktion.sbcdingungen zahlreiche weitere den Formeln V und I entsprechende Verbindungen in vergleichbaren Ausbeulen und Reinheiten synthetisiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren bietet im Hinblick auf Ausbeuten und Reinheit der Reaktionsprodukte einen entscheidenden Vorteil gegenüber den nach dem Stand der Technik bekannten.
Im wesentlichen ähnliche Resultate werden erhalten, wenn das erfindungsgemäHe Verfahren aufdic übrigen allgemein in der Definition zu Formel I angegebenen Verbindungen angewendet wird.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erzeugten Verbindungen können in der Human- und/oder Veterinärmedizin zur Behandlung von Glaukomen, Bronchialasthma und Verstopfungen der Nase infolge von I lcufieber oder allergischem Schnupfen bei Warmblütern (z. B. beim Menschen) in einer Vielzahl von pharma/eulischen Zubereitungen eingesetzt werden, wie in den US-PS 38 09 714, 38 25 583 und 38 68 461 beschrieben ist.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    R einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet,
    Rj einen Acylrest in Form eines Alkanoylrestes mit ein oder zwei Doppelbindungen und 4 bis 22 C-Atomen, eines Restes
    Cycloalkyl — C„H2„ — C —
    mit insgesamt 4 bis 10 C-Atomen, von denen 3 bis 7 C-Atome Ringkohlenstoffatome des Cycloalkylrestes sind und bei dem η die Werte 0,1 oder2 annehmen kann; eines Phenoxyacetyl-, Naphthoyl-, I'yridincarbonyl- oder eines Restes
    Phenyl —C ,,H2n-C —
    Il ο
    indem η die Werte 0,1 oder annehmen kann und der Phenylrestunsubstituiert oder durch 1 bis 3 Alkylrestemit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogenatome, Trifluormethylgruppcn, Dialkylaminogruppen mit 2 bis 8 C-Atomen und Alkanoylaminogruppen mit 1 bis 6 C-Atomen substituiert sein kann, durch
    A) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Il
    OH
    OH
    (II)
    in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Perchlorsäure und einem Acylierungsmittel R1CI zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    OR1
    OR,
    (Ml)
    CH2NHR
    Il
    CIOV
    in der R und R| wie bei Formel I .iefiniert sind, sowie Hydrieren der Carboxylgruppe und umführung des Cr-Anions in einem nachfolgenden Reaktionsschritt, dadurch gekennzeichnet, daß man die aus Reaktionsschritt A) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III entweder:
    B1) in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Q-Q-Alkanols und einer katalytischen Menge eines üblichen Hydrierkatalysators oder einer wirksamen Menge eines üblichen Reduktionsmittels für Ketone zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV hydriert.
DE2730200A 1976-07-09 1977-07-04 Verfahren zur Herstellung von Hydrochloriden O-acylierter Adrenalin-Derivate Expired DE2730200C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/703,943 US4035405A (en) 1976-07-09 1976-07-09 Novel synthesis for preparing the hydrochloride salt of selected catecholamine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2730200A1 DE2730200A1 (de) 1978-01-19
DE2730200C2 true DE2730200C2 (de) 1986-08-21

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ID=24827413

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Application Number Title Priority Date Filing Date
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