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Es wurde gefunden, daß bestimmte Cholestanderivate, bei denen das
Kohlenstoffatom C*s2) der Seitenkette durch Stickstoff ersetzt ist, die physiologische
Cholesterinsynthese hemmen. Diese Verbindungen sind deshalb zur Behandlung von Hypercholesterinämien
in der Humanmedizin geeignet. Die neuen Substanzen sind gut verträglich.
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Beispielsweise hat das 22-Azacholestanol-hydrochlorid etwa die gleiche
cholesterinspiegelsenkende
Wirkung wie die Dihydrochloride der bekannten Verbindungen
20,25-Diazacholesterin und 22,25-Diazacholesterin (untersucht in Anlehnung an die
in J. Med. Pharm. Chem., Bd. 5, S. 724ff. [1962] angegebene Methode), besitzt aber
nur eine etwa halb so große akute Toxizität.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 22-Azacholestanderivaten
der allgemeinen Formel
die in 5 (6)-Stellung gesättigt oder ungesättigt sein können und worin R eine Hydroxyl-
oder eine 1 bis 18 C-Atome enthaltende 0-Acylgruppe und n 1 oder 2 bedeutet, sowie
von deren Säureadditionssalzen, das darin besteht, daß man ein Steroid der angegebenen
Formel, das in 3-Stellung ein Chloratom oder eine freie oder funktionell abgewandelte
Hydroxylgruppe und in Nachbarschaft zur NH-Gruppe eine CO-oder CS-Gruppe oder an
Stelle der -NH-CH2 - -bzw. zu )CH-NH--Gruppe eine -N=CH--bzw. > C = N - -Gruppe
enthält, nach üblichen Methoden hydriert, oder daß man in an sich bekannter Weise
in einem Steroid der bezeichneten Formel, das an Stelle der Isoalkyl-aminogruppe
eine Aryl-CH = N--Gruppe besitzt, letztere durch Behandlung mit einem entsprechenden
Isoalkylhalogenid und folgende Hydrolyse in die erwünschte Isoalkylaminogruppe umwandelt,
oder daß man in ein entsprechendes primäres Steroidamin bzw. Isoalkylamin den noch
fehlenden Isoalkyl- bzw. Steroidrest nach an sich bekannten Alkylierungsmethoden
einführt, oder daß man in einem Steroid der bezeichneten Formel, das an Stelle der
Isoalkylaminogruppe eine N-Isoalkyl-N-acyl-aminogruppe (Acyl bedeutet den Säurerest
einer Carbon- oder Sulfonsäure) besitzt, die Isoalkylaminogruppe nach an sich üblichen
Hydrolyse- oder Alkoholysemethoden in Freiheit setzt, und daß man gegebenenfalls
nach an sich bekannten Methoden in einem so erhaltenen Steroid eine in 3-Stellung
befindliche funktionell abgewandelte OH-Gruppe in Freiheit setzt und/oder eine in
5(6)-Stellung des erhaltenen Steroids vorhandene Doppelbindung hydriert sowie gegebenenfalls
ein so erhaltenes stickstoffhaltiges Steroid in ein Säureadditionssalz umwandelt.
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Die Verfahrensprodukte können nach der Erfindung aus solchen Ausgangssteroiden
durch Behandlung mit hydrierenden Mitteln erhalten werden, die in Nachbarschaft
zu einer NH-Gruppe eine Carbonyl-oder Thiocarbonylgruppe enthalten. Die Reduktion
einer solchen Carbonyl- bzw. Thiocarbonylgruppe kann beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid
oder mit einem Gemisch aus Bortrifluorid und Lithiumaluminiumhydrid erfolgen. Als
Lösungsmittel für diese Umsetzung sind beispielsweise Äther, wie
Tetrahydrofuran,
Dioxan, Diäthylenglykoldiäthyläther oder Dibutyläther, gegebenenfalls in Gegenwart
von trockenem Pyridin als Lösungsvermittler, geeignet.
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Man kann die Hydrierung auch in Anwesenheit geeigneter Katalysatoren,
wie Platinoxyd, Raney-Nickel, Raney-Kobalt oder Nickelsulfid/Molybdänsulfid, durchführen.
In diesem Falle sind als Lösungsmittel beispielsweise Dioxan, Alkohol oder Eisessig
geeignet. Die Carbonylgruppe kann auch in verkappter Form als Imidchloridgruppe
vorliegen.
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Eine solche Imidchloridgruppe kann ebenfalls katalytisch, beispielsweise
in Anwesenheit von Palladium oder Palladium/Bariumcarbonat als Katalysator, in eine
Methylengruppe umgewandelt werden. Für die Reduktion der genannten Amide zu den
erwünschten sekundären Steroidaminen können grundsätzlich alle diejenigen Methoden
Verwendung finden, wie sie in H o ub enWeyl, Methoden der organischen Chemie, Verlag
Georg Thieme, Stuttgart (1957), Bd. XI/1, auf den S. 574 bis 600 beschrieben sind.
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Man kann auch solche Verbindungen der eingangs bezeichneten Formel
als Ausgangsmaterial für eine Hydrierung verwenden, die an Stelle der -NH-CH2--
bzw. zu CHNH-Gruppe eine -N=CH-- bzw. )C=N--Gruppe enthalten.
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Derartige Schiffsche Basen können z. B. durch Anwendung eines komplexen
Metallhydrids, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid,
in sekundäre Aminogruppen umgewandelt werden. Als Lösungsmittel für eine derartige
Hydrierung können Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dibutyläther Verwendung finden.
Die Reduktion kann auch durchgeführt werden unter Verwendung eines Alkalimetalls
oder Alkalimetallamalgans, wie beispielsweise Natrium oder Natriumamalgam, in Alkohol
oder mit Zink in Gegenwart von Alkali.
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Die Hydrierung läßt sich auch katalytisch in Gegenwart von Raney-Nickel,
Platinoxyd oder Palladiummohr oder Nickel/Kieselgur als Katalysator, vorteilhaft
in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Eisessig,
Benzol, Toluol oder Dekalin, durchführen. Grundsätzlich können für die Hydrierung
alle diejenigen Verfahren benutzt werden, wie sie z. B. in Houben-Weyl,
Methoden
der organischen Chemie, Verlag Georg Thieme, Stuttgart (1957), Bd. XI/1, auf den
S. 618 bis 631 und 665 bis 669 beschrieben sind.
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Es ist ferner möglich, die sekundären Amine der eingangs genannten
Formel herzustellen, indem man von solchen Steroiden ausgeht, die sich von den erwünschten
Endprodukten darin unterscheiden, daß sie an Stelle der Isoalkylaminogruppe eine
Aryl -CH = N--Gruppe enthalten. SolcheAusgangssteroide lassen sich durch Behandlung
mit einem entsprechenden Isoalkylhalogenid in die erwünschten sekundären Isoalkylaminosteroide
umwandeln. Als Isoalkylhalogenide können beispielsweise Isobutyl- oder Isoamylbromide,
-chioride oder -jodide verwendet werden. Bei dieser Reaktion bilden sich zunächst
die entsprechenden quartären Ammoniumsalze, deren Hydrolyse neben dem entsprechenden
Aldehyd der Formel Aryl - CHO die gewünschten sekundären Amine liefert. Die Umsetzung
wird vorteilhaft in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie beispielsweise
Methanol, Äthanol, oder in dem als Reaktionskomponente verwendeten Alkylhalogenid
durchgeführt. Unter Aryl wird im vorliegenden Fall insbesondere ein Phenyl- oder
Tolylrest verstanden (vgl. H o u b e n - W e yl, Methoden der organischen Chemie,
Verlag Georg Thieme, Stuttgart (1957), Bd. XI/1, S. 108).
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Die erwünschten sekundären Amine der eingangs genannten Formel sind
auch durch übliche Alkylierung aus den entsprechenden primären Steroid- bzw.
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Isoalkylaminen erhältlich. Beispielsweise können die Verbindungen
aus den entsprechenden primären Steroidaminen durch Behandlung mit einem Isobutylhalogenid
oder einem Isoamylhalogenid hergestellt werden. Auch die umgekehrte Art der Alkylierung
ist möglich. Die Verbindungen können dementsprechend erhalten werden durch Umsetzung
von Isobutylamin oder von Isoamylamin mit den zugehörigen 20-Halogensteroiden. Insbesondere
sind für solche Alkylierungen als organische Halogenide die Bromide, Chloride und
Jodide geeignet. Das als Ausgangsmaterial verwendete primäre Amin wird vorteilhaft
im Überschuß angewendet und zum Abfangen des gebildeten Halogenwasserstoffs eine
starke Base, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Silbersalze,
Alkalihydride oder Alkaliamide, zugesetzt. Man kann auch als Kondensationsmittel
Neutralzalze und Ammoniumsalze zusetzen, wie beispielsweise Lithiumbromid oder Natriumbromid,
Natriumnitrat, Ammoniumchlorid, Calciumnitrat, Strontiumnitrat oder Kupfersalze.
Vorteilhaft ist auch ein Zusatz von Natriumjodid oder Kaliumjodid, wenn man als
organisches Halogenid ein Isoalkylbromid oder Isoalkylchlorid verwendet hat. In
diesem Fall bilden sich intermediär die zugehörigen organischen Jodide, die schneller
reagieren als die entsprechenden Bromide oder Chloride. Als Lösungsmittel für eine
solche Alkylierung können beispielsweise Benzol, Toluol, Petroläther, Aceton oder
Alkohol verwendet werden.
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Gegebenenfalls kann man auch ohne Lösungsmittel arbeiten. Die erforderlichen
Reaktionstemperaturen liegen in der Größenordnung von - 30 bis +1600 C.
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Die Reaktionsbedingungen können so variiert werden, wie sie beispielsweise
in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Verlag Georg Thieme, Stuttgart
(1957), Bd. XI/1, auf den S. 108 bis 112 beschrieben sind.
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Man kann die Alkylierung auch so durchführen, daß man das entsprechende
primäre Steroid- bzw.
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Isoalkylamin mit einer zugehörigen Carbonylverbindung in Gegenwart
eines Hydrierungskatalysators umsetzt. Vorteilhaft arbeitet man so, daß man das
primäre Amin und die Carbonylverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel löst und
dann den Hydrierungskatalysator zusetzt. Als Lösungsmittel sind besonders Methanol,
Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan und Benzol geeignet. Man kann auch so vorgehen,
daß man die Carbonylverbindung allmählich zu einem Gemisch von primärem Amin, Wasserstoff
und Hydrierungskatalysator zugibt. Als Hydrierungskatalysatoren für solche Umsetzungen
kommen insbesondere Platin, Platinoxyd, Palladium-Mohr, Raney-Nickel, Nickel/Kieselgur
in Frage. Nach dieser Arbeitsweise kann man die Verbindungen aus den entsprechenden
primären Steroidaminen und Isobutyraldehyd bzw. Isovaleraldehyd herstellen. Die
Reaktionsbedingungen für diese spezielle Alkylierung sind beispielsweise in Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, Verlag Georg Thieme, Stuttgart (1957), Bd. XI/1,
S. 618 bis 639, beschrieben.
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Ein weiteres spezielles Alkylierungsverfahren zur Herstellung der
erwünschten sekundären Amine besteht darin, die entsprechenden zugrunde liegenden
primären Amine mit reaktionsfähigen Estern umzusetzen. So kann man zur Herstellung
der Verbindungen das zugrundeliegende primäre Steroidamin mit einem geeigneten Ester
des Isobutanols bzw. des Isoamylalkohols umsetzen. Geeignete Ester sind solche der
schwefligen Säure, der phosphorigen Säure, der Phosphorsäure, der Alkyl- bzw. Arylsulfonsäuren,
der Schwefelsäure oder der 2,4-Dinitrobenzolsulfonsäure. Bei der Wahl der Lösungsmittel
ist besonders darauf zu achten, daß beide Komponenten in dem Lösungsmittel löslich
sind.
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Die erwünschten Endprodukte der eingangs bezeichneten Formel können
ferner hergestellt werden aus solchen Steroiden, die an Stelle der Isoalkylaminogruppe
eine N-Isoalkyl-N-acylaminogruppe enthalten, wobei Acyl den Säurerest einer Carbon-oder
Sulfonsäure bedeutet. Die Acylgruppe solcher N-Iso-alkyl-N-acylaminosteroide kann
nach üblichen Hydrolyse- bzw. Alkoholysemethoden durch Wasserstoff ersetzt werden.
Handelt es sich um die hydrolytische Spaltung von Carbonsäureamiden, so kann man
die Hydrolyse in saurem Medium, beispielsweise mit wäßriger Halogenwasserstoffsäure
oder mit verdünnter oder halbkonzentrierter Schwefelsäure, durchführen. Die Carbonsäureamide
kann man auch alkalisch spalten, beispielsweise unter Verwendung von Natrium- oder
Kaliumhydroxyd in wäßrigalkoholischer Lösung oder in Äthylenglykol oder Athylenglykolmonomethyläther
als Lösungsmittel, oder alkoholytisch, beispielsweise mit einer Lösung von Halogenwasserstoff
oder Bortrifluorid in siedendem absolutem Athanol oder Methanol.
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Die Spaltung von Sulfonsäureamiden kann ebenfalls, wie bei den Carbonsäureamiden
angegeben, in saurem oder alkalischem Medium erfolgen. Sulfonsäureamide können auch
gut mit Zink und Säure oder mit Natrium in flüssigem Ammoniak oder mit Natriumalkoholat
gespalten werden. Das Freisetzen der sekundären Amine aus Acylaminen kann im übrigen
unter den Reaktionsbedingungen geschehen, wie sie beispielsweise in H o u b e n
- W e y 1, Methoden der
organischen Chemie, Verlag Georg Thieme,
Stuttgart (1957), Bd. XI/1, S. 98 bis 100 und 926 bis 948, beschrieben sind.
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Nach der Erfindung kann man ferner eine in einem erhaltenen Steroid
in 5(6)-Stellung vorhandene Doppelbindung nach an sich bekannten Methoden hydrieren.
Eine solche Hydrierung wird in der Regel in Anwesenheit geeigneter Edelmetallkatalysatoren,
wie z. B. feinverteiltem Palladium- oder Platinoxyd, durchgeführt. Als Lösungsmittel
für diese Reaktion sind niedere Carbonsäuren, wie Essigsäure, oder Ester, wie Essigsäuremethyl-
oder -äthylester, geeignet.
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Die als Ausgangsmaterial verwendeten Steroide können in 3-Stellung
ein Chloratom oder eine funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe besitzen. Die Hydroxylgruppe
kann beispielsweise als Estergruppe oder als leicht spaltbare Äthergruppe (acetalartige
Äthergruppe), wie z. B. als Tetrahydropyranyläther-oder als a-Athoxyäthyläthergruppe,
vorliegen. Enthält das Ausgangssteroid eine 5(6)-Dappelbindung, so kann die 3-Hydroxylgruppe
auch als 1-Steroidgruppe vorliegen. Man kann also von dem zugehörigen 3a,5a-Cyclo-6-ol-steroid
ausgehen, bei dem die 6-Hydroxylgruppe ebenfalls verestert oder veräthert sein kann.
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In einem so erhaltenen sekundären Steroidamin, das in 3-Stellung
eine funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe besitzt, kann letztere in üblicher
Weise in Freiheit gesetzt werden. Die Entfernung der Schutzgruppe geschieht durch
übliche Hydrolyse, die, falls es sich um eine Estergruppe handelt, alkalisch oder
sauer, und falls es sich um eine acetalartige Ather- oder um eine 1-Steroidgruppe
handelt, in der Regel nur sauer durchgeführt werden kann.
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Besonders geeignet für die alkalische Hydrolyse ist wäßrig-alkoholische
Natron- bzw. Kalilauge. Besonders vorteilhaft für eine saure Hydrolyse ist die Verwendung
von wäßriger Salzsäure.
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Die Verfahrensprodukte können durch Behandlung mit Säure in üblicher
Weise in Säureadditionssalze umgewandelt werden. Für diese Umsetzungen kommen solche
Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische
und anorganische Säuren, wie z. B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische
oder heterocyclische ein- oder mehrwertige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure,
Benzoesäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure,
Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure,
oder Phosphorsäure, wie Orthophosphorsäure, verwendet werden.
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Die als Ausgangsmaterial benötigen Steroide sind nach an sich bekannten
Verfahren erhältlich. So können beispielsweise die Steroidamide bzw. -thioamide
hergestellt werden durch Umsetzung der betreffenden Steroidester oder Steroidcarbonsäurehalogenide
mit entsprechenden aliphatischen Aminen.
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Die benötigten Steroidthioamide sind auch erhältlich durch Anlagerung
entsprechender metallorganischer Verbindungen an die zugehörigen Isothiocyansäureester.
Die als Ausgangsmaterial ebenfalls verwendbaren Steroid-Schiffschen Basen sind erhältlich
aus
den zugrunde liegenden Steroid-ketoverbindungen und den zugehörigen aliphatischen
Aminen. Solche Verbindungen der eingangs bezeichneten Formel, die an Stelle der
Isoalkylaminogruppe eine Aryl - CH = N - -Gruppe enthalten, sind zugänglich durch
Umsetzung entsprechender primärer Steroidamine mit einem aromatischen Aldehyd, beispielsweise
mit Benzaldehyd. Die für die Alkylierungsreaktion verwendbaren primären Steroidamine
sind erhältlich durch Reduktion entsprechender Steroidoxime, Nitrile oder monosubstituierter
Steroidcarbonsäureamide. Als Ausgangsmaterial ferner verwendbare Verbindungen der
eingangsgenanntenFormel, die an Stelle der sekundären Isoalkylaminogruppe eine N-Acyl-isoalkylaminogruppe
enthalten, können hergestellt werden durch Alkylierung der zugrunde liegenden N-Acylaminoverbindungen.
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Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern
in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen
solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale oder
enterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion
treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine,
Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat oder Talk. Zur parenteralen Applikation dienen
insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen
oder Emulsionen. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees oder
Lösungen, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-,
Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen
Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind.
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Zweckmäßig wendet man die neuen Verbindungen in einer Einzeldosierung
von 2 bis 300 mg an.
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Beispiel 1 22-Aza-cholesterin 7 g 20-Isoamylimino-5-pregnen-30-ol
werden in 75 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Suspension von 5 g
Natriumborhydrid in 200 ml absolutem Äther langsam bei Zimmertemperatur zugetropft.
Anschließend wird 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Der Überschuß des Hydrids wird
mit wäßrigem Methanol zerstört. Die Reaktionsmischung wird mit Natrium-Kalium-Tartrat
versetzt und gründlich geschüttelt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wäßrige
Phase mit weiterem Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet. Durch Einleiten von Chlorwasserstoff wird das Amin
als Hydrochlorid gefällt, anschließend wird abgesaugt. Der Niederschlag wird in
Methanol gelöst. Die Lösung wird mit In-Natronlauge bis zur stark alkalischen Reaktion
versetzt, dann in 1 1 Wasser gegossen. Das ausgefallene 22-Azacholesterin wird aus
Methanol umkristallisiert F. 133 bis 139a C; [wlD X2, 3 200 (Chloroform).
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Beispiel 2 22-Aza-24-nor-cholesterin 9,3 g der Benzyliden-Verbindung
des 20x-Amino-5-pregnen-3ß-ols und 5 ml Isobutylbromid werden in 150 ml absolutem
Äthanol 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 15 ml 5 n-Salzsäure
wird
die klare Lösung weitere 15 Minuten gekocht und dann auf etwa 50 ml eingeengt. Nach
Verdünnen mit 50 ml Wasser wird mit wenig Ather extrahiert und die organische Phase
abgetrennt. Die wäßrige Suspension wird mit 2 n-Natronlauge bis zur alkalischen
Reaktion versetzt. Nach Stehen über Nacht wird das 22-Aza-24-nor-cholesterin abgesaugt
und anschließend aus Methanol umkristallisiert.
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F. 130 bis 1310 C; [a] 410 (Dioxan).
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Beispiel 3 22-Aza-cholestan-3ß-ol 2,5 g des nach Beispiel 1 erhaltenen
22-Azacholesterins werden in 50 ml Methylacetat gelöst und in Gegenwart von 250
mg Platindioxyd bei Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge
Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft.
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Aus Aceton kristallisiert das reine 22-Aza-cholestanol. F. 144 bis
1450 C; Salze + 200 (Chloroform).
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Hydrochlorid, F. 3000 C (Zersetzung).
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Beispiel 4 22-Aza-24-nor-cholestan-3ß-ol 3,2 g 20-Isobutylimino-5
H-pregnan-3ß-ol werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Suspension
von 2,2 g Natriumborhydrid in 90 ml absolutem Äther langsam bei Zimmertemperatur
zugetropft. Nach 90minütigem Erhitzen unter Rückfluß wird der Hydridüberschuß durch
Zugabe von Methanol/Wasser zerstört, das Reaktionsgemisch mit Kalium-Natrium-Tartrat
behandelt und mit Äther extrahiert. Aus den gewaschenen und getrockneten Atherextrakten
wird das 22-Aza-24-nor-cholestan-3ß-ol erhalten. F. 161 bis 1620 C (Methanol); [a]
+240 (Äthanol). Hydrochlorid, F. 335 bis 3360 C (Methanol).
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Beispiel 5 22-Aza-24-nor-cholestan-3ß-ol 7,5 g 20a-Isobutyrylamino-allo-pregnan-3ß-ol-isobutyrat
(F. 228 bis 2290 C, erhalten durch Umsetzung
von 20a-Amino-allo-pregnan-3ß-ol mit
Isobuttersäurechlorid in Pyridin) in 320 ml Dioxan werden zu einer Suspension von
5,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Dioxan gegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden
gekocht, der Überschuß des Hydrids mit wäßrigem Dioxan zerstört, das Gemisch mit
4,5 ml 200/oiger Natronlauge aufgekocht und mit 30 ml Wasser versetzt. Die ausgefallenen
Salze werden heiß abgesaugt und mit Dioxan nachgewaschen. Aus der Drganischen Phase
isoliert man 22-Aza-24-norzholestan-3ß-ol, das nach Reinigung über das Hy-Hydrochlorid
und Umkristallisation aus Methanol bei 161 bis 1620 C schmilzt.
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Beispiel 6 22-Azacholestan-3ß-ol-hydrochlorid 3 g N-Acetyl-22-azacholestan-3ß-ol
werden 3 Stunden in 120ml 10/ciger äthanolischer Salzsäure gekocht. Man dampft zur
Trockne und kristallisiert das rhaltene 22-Azacholestan-3ß-ol-hydrochlorid aus ethanol
um. F. 3000 C (Zersetzung).
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Beispiel 7 22-Aza-24-nor-cholesterin a) Man erhitzt 3 g 20-Brom-5-pregnen-3ß-ol-acetat
und 3 g Isobutylamin in 120 ml Äthanol 16 Stunden auf 1000 C im Bombenrohr. Es wird
zur Trockne verdampft, mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt
wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach dem Verdampfen
des äther erhaltene Rückstand wird in Chloroform gelöst, über Kieselgel filtriert
und die Lösung eingedampft. Man erhält rohes 22-Aza-24-norcholesterin-3-acetat.
b) Das nach a) hergestellte 22-Aza-24-nor-cholesterin-3-acetat wird ohne weitere
Aufreinigung durch 2stündiges Kochen mit 50 ml 100/obiger wäßrig-methanolischer
Kalilauge zu 22-Aza-24-nor-cholesterin verseift, das nach Umkristallisation aus
Methanol bei 130 bis 1310 C schmilzt. Hydrochlorid, F. >2800 C.