DE2749506A1

DE2749506A1 - Mittel gegen magensaeure, verfahren zu seiner herstellung und dieses mittel enthaltende pharmazeutische zubereitung

Info

Publication number: DE2749506A1
Application number: DE19772749506
Authority: DE
Inventors: Robert Dr Haefeli
Original assignee: Serono Pharmazeutische Praeparate GmbH
Current assignee: Serono Pharmazeutische Praeparate GmbH
Priority date: 1977-11-04
Filing date: 1977-11-04
Publication date: 1979-05-10
Also published as: IT1106221B; CA1111767A; AR216706A1; FR2407719B1; IT7851610A0; BE871767A; ATA777578A; GB2008942B; CH642545A5; AT365928B; FR2407719A1; GB2008942A; IL55793A0

Description

PATENTANWÄLTE

DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER - DR.-ING. ANN EKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-BOOO MÜNCHEN 71 · TELEFON Ο89/7Θ7Ο77-797Ο78 · TELEX O5-212156 kpat d

TELESRAMM KRAUSPATENT

1678 WK/rm

SERONO PHARM. PRÄPARATE GVSBE Freiburg im Breisgau

Mittel gegen Magensäure, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses Mittel enthaltende pharmazeutische

Zubereitung

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Beschreibung 27AQo06

Die Erfindung "betrifft ein neues Mittel gegen Hagensäure zur Behandlung der Magen-Hyperazidität.

Bekanntlich sollte ein "ideales" Antazidum den folgenden Erfordernissen genügen:

1. Die V/irkung des Antazidums sowie seiner Abbauprodukte sollte auf den Magen-Darm-Kanal beschränkt sein und nicht systemisch werden.

2. Das Antazidum sollte auf die Darmperistaltik keinen Effekt ausüben, d.h. es sollte weder eine Verstopfung noch einen Durchfall bewirken.

3. Eine relativ geringe Menge des Antazidums sollte ausreichend sein, um innerhalb einer kurzen Zeit eine erhebliche Menge Magensaft zu neutralisieren.

4. Der antazide Effekt sollte, abgesehen davon, daß er schnell eintritt, auch über einen vernünftigen Zeitraum anhalten.

5. Die Neutralisation durch das Antazidum sollte einen pH-Wert von zwischen 3,5 und 4,5 ergeben. Bei pH-Werten von 5 und geringfügig mehr erfolgt eine Zunahme des Bakterienwachstums aufgrund einer Fermentation sovae eine Erhöhung des Histaminspiegels, wodurch wiederum die MagensäureSekretion stimuliert wird. Bei einem pH-Wert von 7 und mehr liegt zusätzlich der sogenannte "Säurerebound"-Effekt vor.

6. Die Kohlendioxidbildung während der Neutralisationsreaktion sollte minimal sein, damit eine Ausdehnung der Ilagenwände und eine Flatulenz vermieden werden.

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Keines der üblichen Mittel gegen Magensäure genügt allen obengenannten Erfordernissen. So führen z.B. Hatriumbicarbonat, Ilagnesiumoxid, Magnesiumcarbonat und Calciumcarbonat zu den "Säurerebound"-Effekt. Aluminiumphosphat führt bei seiner alleinigen Verabreichung oder mit anderen Antazida kombiniert zu einem zu niedrigen pH-Wert. Eine Aluminiumhydroxidsuspension führt, obgleich sie rasch und effektiv wirkt, zu Verstopfungserscheinungen. Alurainiumhydroxidgele wirken nur langsam und variieren hinsichtlich ihrer Aktivität stark entsprechend ihrer Herkunft.

Das neue Mittel gegen Magensäure gemäß der Erfindung genügt allen oben aufgeführten Erfordernissen. Es enthält Aluminium, Calcium und Magnesium in Form der Hydroxide und Carbonate. Es hat die folgende durchschnittliche Zusammensetzung:

Aluminium; 25 bis 30 Gew.-?o, berechnet als AIpO,

Calcium: 1,0 bis 1,8 Gew.-?i», berechnet als CaO

Magnesium: 13 bis 19 Gew.-%, berechnet als MgO

Carbonate: 26 bis 30 Gew.-#, berechnet als CO₂

Die antaziden Eigenschaften des neuen Mittels unterscheiden sich eindeutig von denjenigen eines mechanischen Gemisches der drei Bestandteile, d.h. von

Aluminiumhydroxid Al(OH),

Calciumcarbonat CaCO,

Magne s iumcarbonathydroxid (MgCO^) ^ · Mg ( OH ^'5H₂O

Die überraschenden Eigenschaften des neuen erfindungsgemäßen Antazidums sind vermutlich auf seine besondere Struktur zurückzuführen, die als eine solche definiert v/erden

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kann, v/elche aus Calciumcarbonat- und Magnesiumcarbonathydroxid-llikrokristallen besteht, welche homogen in einer Matrix aus amorphem Aluminiumhydroxid dispergiert sind. Das neue erfindungsgemäße Antazidum ergibt daher eine schnelle Neutralisation bei einem optimalen pH-Wert, was hauptsächlich auf das amorphe Aluminiumhydroxid zurückzuführen ist. Weiterhin besitzt es eine langandauernde Pufferwirkung, v/elche sowohl auf die Calciumcarbonat- als auch auf die Magnesiumcarbonathydroxid-Hikrokristalle zurückzuführen ist.

Im Gegensatz dazu gibt ein rein mechanisches Gemisch der einzelnen Bestandteile einen am Anfang höheren pH-Wert, der schneller zu niedrigen Werten abfällt.

Die Herstellung des erfindungsgemäßen Mittels umfaßt die Stufen, daß man eine Suspension von Aluminiuinhydroxidgel herstellt und darin unter heftigen Rühren feingepulvertes Calciumcarbonat und Magnesiumcarbonathydroxid dispergiert. Bevorzugte Ausführungsformen dieses Herstellungsverfahrens sind:

a) die Verwendung von NaOH zur Ausfällung des Aluminiurahydroxidgels aus einer Aluminiumsalzlösung in der Weise, daß nach beendigter Ausfällung der pH-Wert etwa 10,1 bis 10,3 beträgt.

b) die Einstellung des pH-Werts auf 9 bis 9,6, vorzugsweise 9,^, bevor man die Zugabe des Calcium- und Magnesiumsalzes zu der Suspension beginnt.

c) die Trocknung des Produkts bei einer Temperatur von 50 bis 70⁰C, bis weniger als Υ/Ό absorbiertes V/asser zurückgeblieben ist.

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d) die IIikronisierung des getrockneten Produkts auf eine Teilchengröße von 10 bis 20 um.

V/eitere bevorzugte Ausführungsformen ergeben sich aus den folgenden Beispielen 1 und 2. Die Beispiele 3 bis 7 zeigen die besonderen Eigenschaften des neuen Antazidums im Vergleich zu mehreren üblichen Antazida. Das Beispiel 7 beschreibt die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung des neuen Mittels gegen Magensäure.

Beispiel 1

65,5 g AlCl,·6H₂O werden unter Rühren in 300 ml Wasser von Raumtemperatur aufgelöst. Sodann wird eine 30#ige wäßrige NaOH-Lösung langsam in die AlCl^-Lösung eingetropft, bis ein pH-Wert von etwa 10,5 erhalten wird. Die Temperatur des Reaktionsmediums wird während der Zugabe durch gelegentliches Kühlen bei 20 bis 25⁰C gehalten.

Nach 10 min heftigem Rühren wird der pH-Wert vorsichtig mit Essigsäure auf 9,4 gebracht und es wird 10 min lang weitergerührt .

Hierauf v/erden 27,2 g Magnesiumcarbonathydroxid und 1,4 g Calciumcarbonat feingepulvert sehr langsam (innerhalb von etwa 50 bis 60 min) zu der gerührten Aluminiumhydroxidsuspension gegeben. Das Gemisch wird weitere 20 min lang gerührt, sodann filtriert und mit demineralisierten Wasser gewaschen, bis in dem FiItrat keine Chlorionen mehr festzustellen sind. Der Niederschlag wird erneut in 300 ml Methanol suspendiert, 3 h lang gerührt, filtriert und bei 64°C getrocknet, bis der absorbierte Wassergehalt weniger als 1% beträgt.

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Das Pulver wird schließlich zu einer Teilchengröße von 10 bis 20 us nikronisiert.

Ausbeute: 39 g eines Produkts, welches 29,2 Gew.-S¹J Al (berechnet als AIpO-), 1,4 Gew.-Si Ca (berechnet als CaO) und 19,0 Gew.-Ss Hg (berechnet als IlgO) enthält. Die thermogravimetrische Analyse zeigt im Temperaturbereich von 30 bis 900⁰C einen Gewichtsverlust von 51,8 Gew.-%. Die differentielle thermogravimetrische Analyse zeigt zwei endotherme Peaks bei etwa 230 und 400⁰C.

Beispiel 2

90,5 g Al₂(SO^),*18HpO werden unter Rühren in 400 ml Wasser von Raumtemperatur aufgelöst. Sodann wird langsam eine 3O$4ige wäßrige NaOH-Lösung in die gerührte AlCl^-Lösung eingetropft, bis ein pH-Wert von etwa 10,2 bis 10,3 erhalten wird. Die Temperatur des Reaktionsmediums wird während der Zugabe durch gelegentliches Kühlen bei 20 bis 25oC gehalten. Nach 30 min v/eiteren heftigen Rührens wird der pH-Wert sorgfältig mit Essigsäure (alternativ kann genau so gut auch Benzoesäure verwendet v/erden) auf 9,4 bis 9,5 gebracht und es wird 10 min lang weitergerührt.

Sodann v/erden 27,2 g Magnesiumcarbonathydroxid und 1,4 g Calciumcarbonat feingepulvert sehr langsam (innerhalb von etwa 50 bis 60 min) zu der gerührten Aluminiumhydroxidsuspension gegeben. Das Gemisch wird weitere 30 min lang gerührt, sodann filtriert und mit entmineralisiertem Wasser gewaschen, bis in dem Filtrat keine Sulfationen mehr festzustellen sind. Der Niederschlag wird erneut in 300 ml Methanol suspendiert, 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und bei 64°C getrocknet, bis der absorbierte Wassergehalt weniger als 1% beträgt.

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ORIGINAL INSPECTED

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Das Pulver wird schließlich zu einer Teilchengröße von 10 bis 20 ii in inikronisiert.

Ausbeute: 33 g eines Produkts, welches 26,2 Ge\i.-% Al (berechnet als Al₂O,), 1,8 Ge\>r.-% Ca (berechnet als CaO) und 16,5 Gew.-Ji Mg (berechnet als MgO) enthält.

Der Gewichtsverlust bei der therraogravimetrischen Analyse im Temperaturbereich von 30 bis 800°C beträgt 55,2?S. Die differentielle thermogravimetrische Analyse zeigt die gleichen endothermen Peaks wie das Produkt des Beispiels 1.

Beispiel 3

Dieses Beispiel zeigt, daß das neue Antazidum gemäß Beispiel 1 eine Säureverbrauchskapazität hat, die höher ist als diejenige der meisten üblichen Antazida.

200 mg des Produkts des Beispiels 1 wurden mit 100 ml 0,1N-HCl behandelt. Das Gemisch vmrde 1 h lang bei 37,5°C gerührt. Überschüssige Säure wurde mit 0,1N-NaOH unter Verwendung von Bromthymol-Blau als Indikator titriert. 1 g des Produkts des Beispiels 1 neutralisierte 275 ml 0,1N-HCl bei dem oben beschriebenen Test.

In Tabelle I ist die Säure verbrauchende Kapazität des neuen erfindungsgemäßen Antazidums im Vergleich zu denjenigen der üblichsten Antazida zusammengestellt.

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ORIGINAL INSPECTED

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Tabelle I Säureverbrauchende Kapazität

Antazidun durch 1 g des Antazidums neu

tralisierte Menge von 0,1W-HCl, ml

Produkt des Beispiels 1 275

Dihydroxyaluminiumaminoacetat 175

Natriumbicarbonat 120

Magnesiumcarbonat 220

Calciumcarbonat 210

Magnesiumtrisilikat 113

Beispiel 4

Dieses Beispiel zeigt, daß das neue Antazidum gemäß Beispiel 1 eine Pufferkapazität hat, die besser ist als diejenige der meisten üblichen Antazida.

Insbesondere ist die Pufferungskapazität des neuen Antazidums so, daß der pH-Wert im Vergleich zu anderen üblichen Antazida über einen langer in Zeitraum zv/lschen den optimalen Werten von 3,5 und 4,5 gehalten wird. Nach der von J.M. Holbert, N. Hoble und I.V/. Grote in "J. Am. Pharm. Assoc", 36, 149 (1947) und 37, 292 (1948) beschriebenen Methode wurden Versuche durchgeführt. Dabei wurden 2 g des Antazidums in 150 ml gerührten künstlichen Magensaft von 38°C eingeführt. Alle 10 min wurden Proben mit jeweils 20 ml abgezogen und durch 20 ml aliquote Teile von frischem künstlichen Wagensaft von 38°C ersetzt. Von den abgezogenen Proben wurden die pH-Werte bestimmt.

Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

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Tabelle II
Pufferungskapazität

Zeit pH-Werte

(min) Produkt Aluminium- Ilagne- Ilagne- Natrium- Calciumdes Bei- hydroxid, sium- sium- bicarbo- carbonat spiels 1 getrpck- carbo- trisi- nat netes Gel nat likat

0	1,20	1,20	1,20	1,20	1,20	1,20
10	4,00	2,30	8,00	6,80	6,70	6,00
20	4,00	,2,90	7,70	6,70	6,70	6,00
30	4,00	3,90	7,60	6,60	6,60	6,00
40	3,90	3,90	7,60	6,30	6,50	6,00
50	3,85	3,80	7,50	5,80	6,20	6,00
60	3,80	3,80	7,40	4,80	5,30	6,00
70	3,80	3,70	7,30	3,90	2,90	6,00
80	3,70	3,50	7,10	3,20	2,60	6,00
90	3,70	3,20	6,90	2,70	2,60	5,90
100	3,70	3,00	6,70	2,40	2,60	5,90
110	3,65	2,80	6,40	2,30	2,20	5,80
120	3,60	2,60	5,80	2,20	2,20	5,70
Beispiel	5

Der Test des Beispiels 4 v/urde mit dem Produkt des Beispiels 2 wiederholt. In Tabelle III sind die Ergebnisse zusammengestellt.

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-4Z-

Tabelle III
Pufferungskapazität

Zeit (min) pH-Werte

O 1,20

10 4,05

20 4,05

30 3,95

40 3,95

50 3,90

60 3,85

70 3,75

30 3,60

90 3,55

100 3,55

110 3,50

120 3,45

Beispiel 6

Der Test des Beispiels 4 vairde mit einem innigen mechanischen Gemisch von 21 g Aluminiumhydroxid (getrocknetes Gel), 19 g I-iagnesiumcarbonathydroxid und 1,2 g Calciumcarbonat, das auf eine Teilchengröße von 10 bis 20 um nikronisiert worden war, v/iederholt.

Das Gemisch enthält Al, Hg und Ca ungefähr in den gleichen Verhältnissen wie die neuen Antazida der Beispiele 1 und

Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt.

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- 43-

Tabelle IV Pufferungskapazität

Zeit (min)

pH-Y/erte

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100 110 120

1,20 5,40 5,15 4,95 4,60 4,10 3,65 3,20 2,80 2,25 1,95 1,80 1,65

Beispiel 7

Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von Tabletten, die das neue Mittel gegen Magensäure enthalten. 500 g des Produkts des Beispiels 1 wurden mit 10 g Magnesiumstearat und 500 g eines Trägergemisches mit folgender Zusammensetzung :

Saccharose	1000 g
Äthanol	100 ml
Polyvinylpyrrolidon	10 g
Pfefferminzöl	10 ml
vermischt.

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ORIGINAL INSPECTED

Es vrurden etwa 1000 Tabletten jev/eils rait einen Gev/icht von 1 g hergestellt. Der Antazidum-Wirkstoffgehalt beträgt 500 mg pro Tablette.

Die Tagesdosis des Antazidums bei Menschen beträgt etwa 0,5 bis 6 g.

Ende der Beschreibung.

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Claims

PATE NTANWÄLTE DR. WAl TER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-INS. ANNEKÄTE WEISERT DIPU-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGiRDSTRASSE 15 · D-SOOO MÜNCHEN 7 I · TELEFON 08 9/7 9 70 77-79 70 78 - TELEX O5-212156 kpat d TELEGRAMM KRAUSPATENT Patentansprüche

1. Mittel gegen Magensäure, dadurch gekennzeichnet, daß es aus mikrokristallinen Strukturen von Calciumcarbonat und Magnesiumcarbonathydroxid, dispergiert in einer Matrix von amorphem Aluminiumhydroxid, besteht, wobei das Mittel Aluminium, Calcium und Magnesium in den folgenden Gewichtsmengen enthält:

Aluminium: 25 bis 30 Ge\r.-%, berechnet als Al₂O, Calcium: 1,0 bis 1,8 Gew.-%, berechnet als CaO Magnesium: 13 bis 19 Gew.-%, berechnet als MgO.

2. Verfahren zur Herstellung des Mittels gegen Magensäure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Aluminiumhydroxidgelsuspension herstellt und sodann in der Suspension feinverteiltes Calciumcarbonat und Magnesiumcarbonathydroxid dispergiert.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aluminiumhydroxidgelsuspension in der Weise herstellt, daß man starkes Alkali zu einer Aluminiumchloridlösung gibt, bis ein pH-V/ert von etwa 10,1 bis 10,3 erhalten wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Aluminiumsulfatlösung verwendet.

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5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als starkes Alkali Natriumhydroxid verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß man den pH-Wert der Aluminiumhydroxidgelsuspension vor dem Dispergieren des Calcium- und I-Iagnesiumsalzes darin mittels einer schwachen Säure auf 9 bis 9,6 bringt.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß man als schvmche Säure Essigsäure verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man den pH-Wert auf 9,^ bringt.

9. Arzneimittel zur Behandlung von Magen-Hyperazidität, dadurch gekennzeichnet , daß es das Mittel gegen Magensäure nach Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren Trägern enthält.

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