DE2732335A1 - Neue pharmazeutische zusammensetzung und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Neue pharmazeutische zusammensetzung und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
deren Herstellung
709885/0731
- 5 - 100-4630
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung
bestehend aus einer Mischung von
i) einem oder mehreren pharmakologischen Wirkstoffen
aus der Gruppe der Aryl- und/oder AryloxyaIkanol-
aminderivate und
ii) einem oder mehreren physiologisch verträglichen
anionischen Tensiden aus der Gruppe der Monoschwefelsäureester
höherer Fettalkohole.
Erfindungsgemäss wurde gefunden, dass die unter ii) ge- nannte Komponente die enterale Resorption der unter i)
genannten Komponente vorteilhafterweise erhöht. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in eine Form gebracht
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werden, die eine kontrollierte Abgabe des Wirkstoffes in den Intestinaltrakt gestattet.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung ist insbesondere geeignet zur Verabreichung
von herz- und kreislaufwirksamen Mitteln, insbesondere von ß-Blockern und Antiarrhythmika. Solche Mittel sind
aus der Literatur bekannt.
Der Aryl-Rest der Aryl- und/oder Aryloxyalkanolamin-Derivate
kann beispielsweise bis 10 Kohlenstoffatome
enthalten und insbesondere für Phenyl oder Naphthyl stehen; er kann jedoch ebenfalls 1 oder 2 Heteroatome, insbesondere
Stickstoffatome enthalten und beispielsv/eise für Indolyl oder Stickstoff- und Schwefelatome enthalten
und beispielsweise für Thiazolyl stehen. Der Aryl-Rest kann ebenfalls einen oder 2 Ringsubstituenten, beispielsweise
Acetyl, Allyl, Allyloxy, AminocarbonylmethyI,
Cyano, Methyl, Chlor, Methoxy, Methoxyäthyl, Amido, Hydroxy, Nitro, Propionyloxy, Alkanoylamino - wobei die
Alkylgruppe 1-4 Kohlenstoffatome enthält -, Methylsulfamoyl, Morpholino, Methylthio und Tetrahydrofurylmethyloxy-Substituenten
enthalten. Der Arvl-Rest kann ebenfalls eine Alkylkette zwischen zwei nebeneinander
befindlichen Kohlenstoffatomen enthalten, wobei ein gesättigter Ring gebildet wird. Beispielsweise kann der
Aryl-Rest auch für Tetraion oder Tetralin stehen.
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Die Aminogruppe enthält vorzugsweise als Substituenten
einen verzweigten AlkyIrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen,
insbesondere einen Isopropyl- oder tert.-Butylrest.
Die Alkanolaminogruppe ist zweckmässigerweise eine
2-Hydroxy-3-alkylaminopropyl-Gruppe.
Als Arylalkanolamine können beispielsweise verwendet
werden:
Butidrin
Butoxamin Dichlorisoproterenol
Labetalol
Nifenalol
Sotalol
Als Aryloxyalkanolamine können beispielsweise verwendet 15 werden:
Atenolol
Bufetolol Bunitrolol
Bunolol
Nadoxolol Oxprenolol
Pargolol
Practolol
Propranol 709885/0731
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Talinolol
Timolol
Tlprenolol
Tolamolol
Timolol
Tlprenolol
Tolamolol
Toliprolol
Trimepranol
Trimepranol
Besonders interessante Verbindungen sind:
das 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol (Pindolol) und
das 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-methylindol 10 und andere Verbindungen, die eine schwache Löslichkeit in
den neutralen oder alkalischen Säften des Intestinaltraktes besitzen.
Die Wirkstoffe können auch in Form ihrer pharmazeutisch
annehmbaren Säureadditionssalze verwendet werden. Vorzugsweise jedoch verwendet man die Wirkstoffe in Form
der freien Basen.
Die erfindungsgemäss verwendbaren Tenside haben einen
hydrophilen lipophilen Gleichgewichtswert (HLB-Wert) zwischen vorzugsweise 35 und 45 [die HLB-Werte sind ein
Mass für den relativen Anteil an hydrophilen Gruppen
eines Emulgatormoleküls und sind beschrieben beispielsweise in Pharm. Acta HeIv. 4j[, 9 (1969) und im Lexikon
der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende
Gebiete von H.P. Fiedler auf Seite 263, Editio Cantor KG.,
1971].
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- 9 - . 100-4630
Als günstig erweisen sich solche Tenside, deren kritische
Mycelkonzentration (CMC) vorzugsweise zwischen 10 und 10"3 liegt.
Bevorzugte Tenside haben eine hohe Dissoziationskonstante und können mit dem Wirkstoff in einem stark sauren Medium
stabile Komplexe bilden. Diese Komplexe sollen vorzugsweise in der Lage sein, sich beispielsweise in Magensäften
bei pH-Werten unter 3 sehr langsam, in Darmsäften bei pH-Werten zwischen 3 und 7,5, insbesondere oberhalb
von 5, hingegen sehr rasch aufzulösen.
Die Auswahl von Tensiden wird selbstverständlich von deren Verträglichkeit mit den verwendeten Wirkstoffen
u.a. unter Berücksichtigung von beispielsweise deren Molekülgrösse und Molekülgestalt sowie deren Basizität,
aber auch von anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln und Trägerstoffen, die ebenfalls anwesend sein können,
abhängig sein. Beispielsweise sollen Tenside vermieden werden, die stabile unlösliche Niederschläge mit den
Wirkstoffen bei pH-Werten von 5 und mehr bilden.
Die höheren Fettalkohole können geradekettig oder verzweigt
sein und alicyclische und/oder aromatische Gruppen enthalten. Bevorzugt ist ein primärer Alkohol
mit 8-18 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 12-14 Kohlenstoffatomen.
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Falls erwünscht, können diese Fettalkohole äthoxylierte Fettalkohole sein, die pro Mol Fettalkohol 1-5, vorzugsweise
1-3 Aethylenoxidgruppen enthalten. Bevorzugt sind Fettalkohole, die 2,5 Mol Aethylenoxidgruppen
pro Mol des Tensids enthalten.
Vorzugsweise werden die Tenside in Form ihrer Salze verwendet. Bevorzugte Salze sind diejenigen, die im
Hasser löslich oder fein dispergierbar sind, insbesondere Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Magnesiumsalze, Salze
mit organischen Aminen, beispielsweise Triäthanolaminsalze
oder Ammoniumsalze. Bevorzugt werden jedoch Alkalimetallsalze,
wie z.B. die Tatriumsalze.
Ein bevorzugtes Tensid, zumindest für die Verwendung zusammen mit den oben genannten Indolderivaten, ist
15 das Natriumlaurylmonosulfat. Selbstverständlich können, falls erwünscht, mehr als ein Tensid verwendet
werden.
Das Gewichtsverhältnis der Tenside zu den Wirkstoffen und die Gesamtmenge der verwendeten Tenside kann u.a.
abhängig sein von den chemischen und physikalischen Eigenschaften der Tenside, der Art und Menge der Wirkstoffe
und der Art und Menge von allfälligen pharmazeutischen Träger- und Füllstoffen und der gewünschten
Freisetzungsdauer der Wirkstoffe im Intestinaltrakt.
25 Die obere Grenze des Gev/ichtsverhältnisses von Tensid
zu Wirkstoff und der einzusetzenden Tensidmenge richtet sich selbstverständlich nach den physiologischen Ver-
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träglichkeiten der jeweiligen Tenside, gegebenenfalls
unter Berücksichtigung der geplanten Behandlungsdauer und Verabreichungshäufigkeit. Das Gewichtsverhältnis der
Tenside zu den Wirkstoffen soll von 0,2:1 bis 2:1, vorzugsweise von 0,3:1 bis 1:1, betragen.
Falls das Tensid ein Salz eines Monoschwefelsäureesters
eines Alkohols ist, beispielsweise Natriumlaurylmonosulfat,
und der Wirkstoff ein oben erwähntes Indolylderivat, so soll das bevorzugte Gewichtsverhältnis von Tensid
zum Wirkstoff von 0,25:1 bis 1:1, insbesondere von 0,4:1 bis 0,7:1, betragen.
Andere pharmazeutische Träger- und Verdünnungsmittel
können ebenfalls anwesend sein. Die pharmazeutischen Verdünnungsmittel sollen so gewählt sein, dass der
Wirkstoff gleichmässig über eine lange Zeitdauer freigesetzt
wird. Bevorzugte Verdünnungsmittel tragen zur Ausbildung einer Matrix im Verdauungstrakt bei und
sind widerstandsfähig gegen bzw. schwer angreifbar durch Säfte des Intestinaltraktes. Beispiele von solchen
Füll- und Trägerstoffen, die in den Säften des Intestinaltraktes unlöslich sind, sind beispielsweise
physiologisch annehmbare Calciumsalze, wie Calciumsulfat oder Calciumhydrogenphosphatdihydrat; Cellulosederivate,
wie Aethylcellulose; synthetische Polymere, wie PoIy-
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ORIGINAL INSPECTED
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vinylacetat oder Copolymerisate von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat; oder natürliche, synthetische oder semisynthetische
Fette, wie beispielsweise Mono-, Di- oder Triglyzeride der Palmitin- und Stearinsäure; hydriertes
Castoröl und Wachs und höhere Fettalkohole, wie Cetylstearylalkohol
DAB 7.
Falls die Füllstoffe andererseits in den Säften des Intestinaltraktes
löslich oder leicht dispergierbar sein sollen, bevorzugt man beispielsweise physiologisch annehmbare
Verbindungen, wie Lactose, Mannitol und andere Zucker;. Polyvinylpyrrolidon und Polyäthylenglykole.
Weitere pharmazeutisch inaktive Füllstoffe, wie z.B. Fliessmittel, beispielsv/eise Talk und Magnesiumstearat,
können überdies noch anwesend sein.
Zweckmässigerweise umfassen die pharmazeutisch annehmbaren
Zusätze ein Gemisch von in den Säften des Intestinaltraktes unlöslichen und den Säften des Intestinaltraktes
löslichen Füllstoffen. Das Gewichtsverhältnis von unlöslichen zu löslichen Füllstoffen hängt natürlich u.a.
20 von der Menge und den physikalischen und chemischen
Eigenschaften des Wirkstoffes und des Tensids sowie von der gewünschten Verzögerung der Freisetzung des Wirkstoffes
ab.
Falls die erfindungsgemässe Zusammensetzung in einer Form
verabreicht wird, die rasch mit den Säften des Intestinaltraktes in Berührung kommt, so soll darin das Verhältnis
von unlöslichen Füllstoffen (beispielsweise unlösliche Füll- und Trägerstoffe sowie Fliessmittel) zu den löslichen
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Füllstoffen (beispielsweise löslichen Füll- und Trägerstoffen und Tensiden, die ebenfalls die unter ii) angeführten
Komponenten umfassen) von 1:5 bis 1:0,3 betragen, damit eine 40- bis 80 %-ige, insbesondere 50 %-ige Wirk-Stofffreisetzung
während 1-7 Stunden im Intestinaltrakt erfolgt.
Bei der Herstellung von Gemischen, welche als Wirkstoffe die oben angeführten Indolylderivate und als Tensid
Natriumlaurylmonosulfat enthalten, soll das Verhältnis von unlöslichem Füllstoff zu löslichem Füllstoff von 1:3
bis 1:1,5 betragen, das geeignet ist, eine 40 %-ige Freisetzung des Wirkstoffes im Intestinaltrakt während 1-4
Stunden zu erreichen.
Ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung bestehend aus einer Kombination eines Wirkstoffes i)
und eines Tensids ii) ist ein Tablettenkern, der mit einem physiologisch annehmbaren Film bedeckt ist, wobei
dieser Film widerstandsfähig ist gegen Magensäfte, von den Säften des Intestinaltraktes jedoch aufgelöst wird.
20 Die Wahl des filmbildenden Materials und seine Dicke
wird u.a. vom Wirkstoff, dem Tensid und der Löslichkeit eines möglichen Komplexes des Wirkstoffes mit dem
Tensid abhängig sein. Im allgemeinen besteht der Film aus einem Polymeren.
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Das filmbildende Polymere soll so ausgewählt sein, dass der Film bei pH-Werten von 5-8, vorzugsweise
5-7, im Intestinaltrakt innerhalb von 1/4 bis 2 Stunden, vorzugsweise von 1/2 bis 1 Stunde aufgelöst wird.
Vorzugsweise soll sich der Film während mindestens 3 Stunden in künstlichen Magensäften bei pH-Werten
von weniger als 5 nicht lösen. Solche Filme können unter bekannten makromolekularen Polymeren, die für
die Herstellung von Einheitsdosen, die gegen Magensäfte
10 widerstandsfähig sind, jedoch im Dünndarm gelöst
werden, bekannt sind, ausgewählt v/erden. Geeignete Polymere sind beispielsweise in Hagers Handbuch der
pharmazeutischen Praxis, 4. Auflage, Bd. 7a, Seiten 739-742 und 776-778, sowie in Remingtons's Pharmaceutical
Sciences, 13. Ausgabe, Seiten 1689-1691 aufgeführt, und umfassen insbesondere Celluloseesterderivate,
Acrylharze, wie Methacrylat-Copolynere, Copolymere der
Maleinsäure und Derivate der Phthalsäure.
Bevorzugte Filme werden aus Celluloseacetatphthalat, Copolymeren von Methacrylsäure und deren Estern, die
mindestens 40 % Methacrylsäure enthalten, und insbesondere Hydroxypropylmethylcellulosephthalaten hergestellt.
Die Dicke des Filmes hängt vom Permeabilitätsgrad des Filmes für Wasser und Säure ab. Vorzugsweise soll die
Dicke der Filmschicht von 5-100 pm und insbesondere von 20-60 um betragen. Im allgemeinen soll jedoch das
Gewicht des Filmes 15 % des überzogenen Tablettenkerns nicht überschreiten und vorzugsweise von 3-10 % des
überzogenen Tablettenkernes betragen.
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Der Film kann eine Mehrzahl von voneinander getrennten Granulatteilchen oder Kügelchen überziehen, die jeweils
einen oder mehrere Wirkstoffe i) und einen oder mehrere Tenside ii) beinhalten und in zumindest einem pharmazeutischen
Träger- oder Füllstoff eingebettet sind.
Vorzugsweise wird eine Einheitsdosis hergestellt, die den Wirkstoff i) auch aus einer äusseren Wirkstoffschicht
in den Magensäften freisetzt, wobei diese äussere Wirkstoffschicht aus dem Wirkstoff und in den Magensäften
löslichen oder dispergierbaren Träger- und/oder Füllstoffen besteht. Der Wirkstoff wird dabei rasch durch
die Magenwände resorbiert, wobei initial eine hohe Konzentration des Wirkstoffes in der Blutbahn erreicht wird.
Die Höhe des Wirkstoffblutspiegels wird durch die verzögerte Freigabe des Wirkstoffes aus dem Tablettenkern
in den neutralen oder alkalischen Säften des Intestinaltraktes aufrechterhalten. Falls, erwünscht, kann deshalb
der Filmüberzug mit einer Wirkstoffschicht bedeckt sein. Das Gewichtsverhältnis der Arylalkanolamine oder Aryloxy-
20 alkanolamine, die sich in dem vom Film überzogenen
Tablettenkern befinden zu denen , die sich in der auf dem Film aufgetragenen Wirkstoffschicht befinden, kann
von 0,75:1 bis 1,25:1, insbesondere 1:1, betragen.
Falls erwünscht, können auch andere pharmakologische
25 Wirkstoffe insbesondere in der äusseren Wirkstoffschicht anwesend sein. Solche Wirkstoffe sind
insbesondere diejenigen, die die Herz- und Kreislauf-
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funktionen beeinflussen, wie beispielsweise Antihypertensiva, Diuretika, a-Blocker etc., insbesondere jedoch
langwirksame Diuretika. So kann beispielsweise ein Aryloxyalkanolamin, wie 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-5
propoxy)indol, kombiniert werden mit einem lang wirksamen
Diuretikum, wie beispielsweise 2-Methyl-3-o-tolyl-6-sulfamoy1-7-chlor-1,2,3-tetrahydro-4(3H)-chinazolinon
(Metolazon) oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, wobei beispielsweise beide sich in der äusseren Wirk-10
Stoffschicht befinden und der erstere Wirkstoff auch im Tablettenkern.
Die äussere Schicht kann aus einer Mehrzahl von voneinander getrennten Granulat-Teilchen oder -Kügelchen bestehen
die jeweils einen oder mehrere Wirkstoffe, die in zumindest einem pharmazeutischen Träger- und/oder
Füllstoff, der in den Säften des Magentraktes löslich ist, eingebettet sind. Die äussere Schicht kann eine Mehrzahl
von mit Film überzogenen Medikamenten-Kernen bedecken. Vorzugsweise bedeckt die äussere Schicht nur
einen mit Film überzogenen Medikamenten-Kern.
Zweckmässigerweise soll das Gewicht des Tensides von ca. 1 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise von 1 bis 10 Gew.-% der
pharmazeutischen Mischung oder des Tablettenkernes, soferne einer anwesend ist, betragen. Falls sich die
pharmazeutische Mischung in Form einer Einheitsdosis
befindet, soll die Gesamtmenge des Tensids im allgemeinen weniger als 50 mg betragen.
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Die erfindungsgemässe pharmazeutische Mischung kann auf
an sich bekannte Weise hergestellt werden. So können beispielsweise die Komponente i) mit der Komponente ii)
miteinander vermischt und das erhaltene Gemisch beispielsweise nach Granulierung der Mischung unter Verwendung
bekannter Trocken- oder Nassgranulierungsverfahren zu einem Tablettenkern verpresst oder das erhaltene Gemisch
auch ohne Granulierung zu Tablettenkernen verpresst und danach in eine geeignete galenische Form übergeführt
werden.
Wie bereits ausgeführt, ist der bevorzugte Gegenstand der Erfindung eine pharmazeutische Mischung, die mit einem
Film überzogen ist, der gegen Magensäfte widerstandsfähig ist, jedoch in den Säften des Intestinaltraktes gelöst
wird. Solch ein Film kann auf die Mischung der Komponenten i) und ii) auf an sich bekannte Weise, beispielsweise
aus einer Lösung bei Temperaturen von 10° bis 60° C aufgetragen
werden.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung. Die in den Beispielen verwendeten Materialien sind die
üblichen Materialien, die in der Galenik verwendet werden.
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- la -
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Die in den Beispielen verwendeten Zusätze sind übliche in der Galenik verwendete Materialien. So wird beispielsweise
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat unter der Marke
5 HPMCPHP 50 (Reg.) von Shinetsu Chem. Co, Tokyo;
Aethylcellulose unter der Marke Ethocel N (Reg.) 7 cps von Dow Chemical Co., Midland, Michigan USA;
Polyvinylpyrrolidon/polyvinylacetat, ein Makrocopolymer
von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat (Molverhältnis 6:4) bekannt als Luviskol VA 64 von der BASF Ludwigshafen BRD;
Mikrokristalline Cellulose unter der Marke Avicel (Reg.) von FMC Corp. Markus Hook, PaIo Alto USA;
Polyvinylpyrrolidon unter der Marke Kollidon 90 (Reg.) von der BASF Ludwigshafen BRD;
15 Das Palmat/Stearinsäuretriglyzeridgemisch unter der
Marke Precirol (Reg.) von den Etablissements Gattefosse H. Priest, Frankreich;
Das hydrierte Castoröl unter der Marke Cutina HR (Reg.) von Henkel, Düsseldorf BRD;
20 vertrieben.
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iq - 100-4630
Kern
Bestandteil Zusammensetzung (mg/Tablette)
Wirkstoffe
4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-
propoxy)indol 5,0
Tenside
10 Aethylcellulose1* 4,5
Mikrokristalline Cellulose1* 7,0
Mannitol2* 27,5
Polyvinylpyrrolidon-polyvinylacetat 1>
2,5
Talk1* 0,5
Magnesiumstearat ' 0,5
1) « unlösliches Material
2) «= lösliches Material
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50,0 mg
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Hydroxypropylmethy1cellulose 3,0
(äussere) Wirkstoffschicht
Wirkstoffe
Wirkstoffe
4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-
propoxy)indol 5,0
Talk 7,9
Mikrokristalline Cellulose 27,5
Magnesiumstearat 1,3
Mannitol 110,1
Polyvinylpyrrolidon 5,2
157,0 mg
Gesamttablettengewicht 210 mg
Herstellung
Herstellung der filmüberzogenen Kerne:
Die Wirk- und Hilfsstoffe werden auf an sich bekannte
Weise gemischt, mit Granulierflüssigkeit angefeuchtet, granuliert und nach Zusatz der Gleitmittel wird das
Granulat unter Verwendung gewölbter Tablettenstempel zu Tablettenkernen mit 5 mm Durchmesser verpresst.
Die Tablettenkerne werden anschliessend durch Besprühen mit einer 10 Gew.-%-igen Lösung von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat
in Aethanol/Aceton 1:1 auf an sich 25 bekannte Weise mit einem Filmüberzug versehen.
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Herstellung der Manteltablette:
Der Wirkstoff wird mit den übrigen Bestandteilen auf an sich bekannte Weise gemischt, feucht granuliert und nach
Zusatz von Gleitmittel wird das Granulat mit den filmüberzogenen Kernen zusammen zu Manteltabletten verpresst.
Analog Beispiel 1 können auch Tabletten mit den in der folgenden Tabelle angegebenen Kernzusammensetzungen erhalten
werden. In der Tabelle sind die Mengen der einzelnen Bestandteile in Gew.-% bezogen auf Kerngewicht angegeben.
Die Beispiele IA bis IR stellen Manteltabletten dar und werden erhalten, indem man analog Beispiel 1
Tablettenkerne von 50 mg presst, diese mit einem Hydroxypropylmethylcellulosephthalatfilm
(3 mg Film/Tablettenkern) überzieht und mit der in Beispiel 1 angegebenen
15 Mante!mischung (157 mg/Tablette) umpresst.
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O (D OO OO
cn
CO TO
m 3
3 m σ
| Bestandteile in Gew.-% Beispiel Nr. |
IA | IB | IC | ID | IE | IF | IG | IH | II | IJ | IK | IL | IM | IN | LO | IP | LQ | IR |
| Wirkstoff | ||||||||||||||||||
| 4-(2-hydroxy-3-isopropyl- aminopropoxy)indol |
10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 5 | 5 | 20 | 20 |
| Tensid | ||||||||||||||||||
| Natriumlaurylmonosulfat | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 2.5 | 2.5 | LO | 10 |
| Füll- und Trägerstoffe | ||||||||||||||||||
| Ae thy!cellulose^) | 9 | 10 | 9 | 9 | 9 | 11 | 9 | 11 | 9 | 11 | 9 | 11 | 11 | 9 | 7 | L2 | 9 | |
| Mikrokristalline Cellulose1) |
14 | 10 | 10 | 12 | 13 | 13 | 12 | 14 | LO | |||||||||
| Mono-, Di- und Triglyce rid-Gemisch der Palmitin- und Stearinsäuren*) |
15 | |||||||||||||||||
| Hydriertes Castoröl1) | 12 | 12 | 7 | 10 | ||||||||||||||
| Calciumhydrogenphosphat- Dihydrat D |
10 | 12 | 12 | K) O) Cl) |
||||||||||||||
| cn |
O O I
■f*
ΟΛ Ui O
O CO OO 00
|
Bestandteile in Gew.-%
Beispiel Nr. |
IA | IB | IC | ID | IE | IF | IG | IH | II | IJ | IK | IL | IM | IN | 10 | IP | IQ | IR |
| Füll- und Trägerstoffe |
55
5 1 |
55
14 5 |
55
5 5 |
55
7 1 |
55
5 10 5 |
55
3 5 |
55
3 5 |
55
3 5 |
55
3 5 |
55
5 |
55 | 61 |
55
5 |
55
5 |
60
7.5 |
62
14.5 1 1 |
41
5 1 1 |
44
5 1 1 |
|
Mannitol25
Polyvinylpyrrolidon- Polyvinylacetat 1^ Polyäthylenglykol 4000 DAB7 2) Polyäthylenglykol 6000 DAB7 2) Fliessmittel |
||||||||||||||||||
|
Talk15
Magnesiumstearat |
1) - unlösliche Zusätze
2) · lösliche Zusätze
to
| O O |
|
| **4 | I |
| OJ | ■fek er» |
| NJ | |
| OJ | O |
| OJ | |
| cn |
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Unter Verwendung des in den Beispielen 1 und IA bis IR
verwendeten Verfahrens können galenische Zubereitungen hergestellt werden, worin sich anstelle des 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indols
äquivalente Anteile von anderen oben erwähnten Aryloxyalkanolaminen oder Arylalkanoiaminen befinden.
3700/ST/SE SANDOZ-PATENT-GMBH
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ORIGINAL INSPECTED
Claims (13)
1. Pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus einer
Mischung von
i) einem oder mehreren pharmakologischen Wirkstoffen aus der Gruppe der Arylalkanolamin- und/oder
Aryloxyalkanolamin-Derivate und
ii) einem oder mehreren physiologisch verträglichen anionischen Tensiden aus der Gruppe der Monoschwefelsäureester
höherer Fettalkohole.
2. Eine pharmazeutische Zusammensetzung genäss Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass diese in eine Form gebracht
wird, die eine kontrollierte Freigabe des Wirkstoffes im Intestunaltrakt gestattet.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1
dadurch gekennzeichnet, dass man als Wirkstoffe 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indol
und/oder 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-methylindol verwendet.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man als Tensid das Natriumlaurylmonosulfat
verwendet.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss den Ansprüchen 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung
in den Säften des Intest.-.naltraktes unlösliche und in
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ORIGINAL INSPECTED
- /-
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den Säften des Intestinaltraktes lösliche Füll- und Trägerstoffe enthält, wobei das Gewichtsverhältnis der
unlöslichen zu den löslichen Stoffen von ca. 1:5 bis ca. 1:0,3 beträgt.
6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet,
dass die pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Tablettenkern gemäss den Ansprüchen 1-5 besteht, der mit
einem Film überzogen ist, der gegen Magensäfte widerstandsfähig ist durch die Säfte des Intestinaltraktes, bei pH-Wert
von 5 und mehr jedoch gelöst wird.
7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch
5 dadurch gekennzeichnet, dass der Film aus Hydroxypropylmethylcellulosephthalat
besteht.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss den Ansprüchen
6 und 7 dadurch gekennzeichnet, dass der Film mit einer
Wirkstöffschicht überzogen ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 8 dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffschicht als
Wirkstoffe die Arylalkanolamin- und/oder Aryloxyalkanolaminderivate enthält, die sich bereits im filmüberzogenen
Tablettenkern befinden.
10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet,
dass man
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a) einen oder mehrere pharmakologische Wirkstoffe aus
der Gruppe der Arylalkanolamin- und/oder Aryloxyalkanolaminderivate und
b) ein oder mehrere physiologisch verträgliche anionisehe
Tenside aus der Gruppe der Monoschwefelsäure-
ester höherer Fettalkohole
miteinander vermischt.
11. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung
dadurch gekennzeichnet, dass man das gemäss Anspruch 10 erhaltene Gemisch nach gegebenenfalls vorhergehender
Granulierung verpresst und den so erhaltenen Tablettenkern mit einem Film überzieht, der widerstandsfähig
ist gegenüber Magensäften, jedoch gelöst wird in Säften des Intestinaltraktes bei einem pH-Wert von 5 und
15 höher.
12. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung
dadurch gekennzeichnet, dass man den gemäss Anspruch 11 erhaltenen mit einem Film überzogenen Tablettenkern
mit einer äusseren Wirkstoffschicht überzieht.
13. Verfahren gemäss Anspruch 12 dadurch gekennzeichnet,
dass die äussere Wirkstoffschicht als Wirkstoffe Arylalkanolamin- und/oder Aryloxyalkanolaminderivate und
gegebenenfalls noch andere Wirkstoffe, insbesondere lang wirksame Diuretika enthält.
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