DE2718091B2 - Rekonstituiertes Milchpräparat zum Züchten von Schlachtkälbern und dessen Verwendung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft das Zuchten von Schlachtkälbern mit weißem Fleisch.

Es wurde gefunden, daß die Verwendung von Nifuroxazid als Auxin beim Züchten von Schlachtkälbern mit weißem Fleisch den Erhalt bislang niemals realisierter Gewichtszunahmen unter gleichzeitiger erheblicher Einsparung des verbrauchten Futters gestattet. Letzteres besteht dem Grunde nach aus einer bekannten Zusammensetzung, die auf rekonstituierter Milch aufgebaut ist.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein rekonstituiertes Milchpräparat zum Züchten von Schlachtkälbern mit weißem Fleisch, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es 40 —60 ppm Nifuroxazid, bezogen auf Trockenbasis des Milchpräparats, enthält.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung dieses rekonstituierten Milchpräparats zum Züchten von Schlachtkälbern mit weiß Fleisch.

In der DE-AS 24 03 489 wird ein Futterzusatz mit Cholinstearat und einem Fettsäuresalz von Cholin beschrieben. Dieser Futterzusatz soll zur Verbesserung der Fleischqualität dienen. Dieser Druckschrift können keinerlei Anhaltspunkte entnommen werden, daß durch den bekannten Futterzusatz eine Gewichtszunahme der damit behandelten Tiere erhalten werden könnte. Demgegenüber läßt sich durch Verwendung des rekonstituierten Milchpräparats gemäß der Erfindung eine meßbare Gewichtszunahme erzielen, wozu noch kommt, daß durch die Verwendung des erfindungsgemäßen Präparats eine Einsparung des verbrauchten Futters erhalten werden kann.

Nifuroxazid, das auch als 5'-Nitrofurfuryliden-4-hydroxybenzohydrazid bekannt ist, hat die folgende chemische Formel:

CH=N-NH-CO-

Die Substanz ist ein mikrokristallines, geruchloses, geschmackloses und zitronengelbes Pulver mit einem Fp. von 296 - 299° C (unter Zersetzung). Es ist in Wasser, Äthyläther und Chloroform unlöslich, in Dimethylformamid löslich und in 95%igem Äthanol, Methanol, Aceton und Äthylacetat geringfügig löslich. Es handelt sich um ein Furanderivat. Furanderivate finden in der Veterinärmedizin Anwendung. Insbesondere scheint es aufgrund einiger Untersuchungen so zu sein, daß Fleischtiere mit Diarrhöe mit relativ hohen Dosen von Nifuroxazid, die mindestens 600 ppm betragen und normalerweise bei etwa 800 ppm liegen (bezogen auf das Futter), geheilt werden können. Hierin sind, wenn nicht anders angegeben, alle Teile und Prozentmengen auf das Gewicht bezogen.

Die Therapie besteht darin, daß man den Tieren einige wenige Tage lang während der Krankheit ein Futter verabreicht, das die hierin angegebenen Dosen von Nifuroxazid enthält.

Die Erfindung baut sich auf der Entdeckung auf, daß Nifuroxazid als Auxin wirkt, wenn es Kälbern in kleinen Dosen, wie hierin angegeben, die 10- bis 15mal kleiner sind als die Antidiarrhöe-Dosen, praktisch über die gesamte Aufzuchtperiode oder mindestens über den

ι ο größten Teil davon verabreicht wird. Diese Wirkung des in dem erfindungsgemäßen Präparat enthaltenen Wirkstoffs muß als überraschend angesehen werden, da die Verwendung von Furanderivaten in der Veterinärmedizin bislang auf die Behandlung von Tiererkrankungen, beispielsweise Diarrhöe, beschränkt war. Erfindungsgemäß wird jedoch dieser Wirkstoff nicht als Mittel zur Vorbeugung von Erkrankungen der damit gefütterten Tiere, sondern tatsächlich als Auxin, d. h. als systemisches Nährmittel für die gesunden Tiere verwendet Aufgrund der Tatsache, daß der in dem erfindungsgemäßen Präparat enthaltene Wirkstoff in einer Dosis verwendet wird, die etwa 10- bis 15mal kleiner ist als die Antidiarrhöe-Dosis, war an sich nicht einmal eine vorbeugende Wirkung gegenüber Diar-

j-, rhöe-Erkrankungen zu erwarten, da ein entsprechendes Futter gegen Diarrhöe mindestens 600 ppm Nifuroxazid enthalten müßte, während das erfindungsgemäße Präparat nur 40-60 ppm Nifuroxazid enthält. Um so weniger war eine Erhöhung der Fleischausbeute und

jo eine Verminderung des Futterverbrauchs — wie sie erfindungsgemäß erzielt wird — zu erwarten.

In der Vergangenheit wurde Furazolidon schon als Auxin zum Aufziehen von Kälbern verwendet. Wie weiter unten ersichtlich wird, ergibt jedoch Nifuroxazid

j- bessere Ergebnisse und es hat die extrem wichtigen Vorteile, daß es vom Organismus des Tieres nicht absorbiert wird, und daß es selbst, bei der Verabreichung in Dosen, die doppelt so hoch sind wie die therapeutischen Dosen, d. h. in Dosen, die 20- bis 30mal größer sind als die erfindungsgemäß in Betracht gezogenen Dosen, keine akute und chronische Toxizität und keine teratogene Aktivität hat.

4-, Praktische Anwendung

Die nachstehend beschriebenen Tests wurden mit 104 männlichen Kälbern der Friesen-Rasse mit einem durchschnittlichen Gewicht von etwa 56 kg durchge-

-,(I führt. Die Kälber wurden streng nach statistischen Kriterien in vier Gruppen mit jeweils 26 Testtieren aufgeteilt. Die Gruppen werden nachstehend als Gruppen 1 bis 4 bezeichnet.

Das Züchten wurde 120 Tage mit einem »auf

-,-, Batterie«-System in einzelnen Holzställen durchgeführt. Alle Tiere wurden systemisch (zwei Tagesmahlzeiten zu festen Stunden) mit rekonstituierter Milch gefüttert, deren Zusammensetzung und chemische Analyse in den Tabellen I und II angegeben sind.

bo Die Gruppe 1 v/urde als Kontrollgruppe angesehen. Die Gruppe 2 wurde mit rekonstituierter Milch ernährt, welche mit 50 ppm Furazolidon vermischt war.

Das Nifuroxazid wurde zu der Milch der Gruppe 3 in einer Menge von 50 ppm nur während der ersten 60

b-j Tage des Züchtens zugesetzt.

Schließlich wurden 50 ppm Nifuroxazid zu der Milch der Gruppe 4 über die gesamte Züchtungsperiode zugesetzt.

Die zwei Furanderivate wurden in Form von Vorgemischen mit Lactose mit einer Konzentration von 0,5% zugesetzt, um eine gleichförmige Verteilung in der Trockenmilchmasse zu begünstigen.

Die Fütterung erfolgte nach der herkömmlichen Technik, bei der eine fortschreitende Fütterung, beginnend mit einer Menge von etwa 500 g Milchpulver pro Tag und pro Kalb zu Beginn des Züchtens bis zu einer maximalen Futtermenge von 2500 bis 2700 g, mit der begonnen wird, wenn das Tier 3 Monate alt ist, durchgeführt wird. Das zur Verdünnung des Milchpulvers verwendete Wasser wurde aus einem Brunnen mit einer Tiefe von 90 m gezogen. Beginnend am 71. Tag des Züchtens, wurde dieses Wassers mittels einer herkömmlichen Ionenaustauschervorrichtung enteisent und erweicht

Der individuelle Milch verbrauch wurde jeden Tag bestimmt Die Kontrolle des Gewichts der Tiere erfolgte immer nach einer 12stündigen Fastenperiode (praktisch zur gleichen Stunde am Morgen).

Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen III, IV und V zusammengestellt.

Die Tabelle III zeigt, daß im Vergleich zu der Kontrollgruppe 1 die Gruppe 2 (20 ppm Furazolidon) am Ende des Züchtens eine mittlere Gewichtszunahme von 8,33 kg hatte, während bei Gruppe 4 (50 ppm Nifuroxazid) eine Gewichtszunahme von 17,81 kg, d. h. die doppelte Zunahme wie mit Furazolidon, erzielt wurde. Aus der Tabelle III kann weiterhin entnommen werden, daß nach Abbrechen der Nifuroxazidverabreichung die Gruppe 3 einen weiteren Monat lang gegenüber den Gruppen 1 und 2 im Vorteil war, worauf jedoch ein langsameres Wachstum auftrat, das geringfügig höher war als dasjenige der Kontrollgruppe 1. Identische Schlußfolgerungen können aus Tabelle IV gezogen werden.

Aus Tabelle V kann entnommen werden, daß die Verabreichung von Furazolidon eine bestimmte Einsparung (etwa 4%) des Futters im Vergleich zu der Kontrollgruppe 1 ergibt. Weiterhin ergibt sich, daß die bei Verabreichung von Nifuroxazid (Gruppe 4) erzielte Einsparung im Vergleich zu der Gruppe 1 9,7% beträgt, d. h. doppelt so groß ist wie mit Furazolidon erhalten.

Tabelle I

(Zusammensetzung der rekonstituierten Milch)

Bestandteile %

Magermilchpulver (sprühgetrocknet) 70,000

Fett¹) 18,000

Dextrose 6,000

Maisstärke 3,000

Sojalecithin 1,000

Vitaminintegrator²) 1,000

Dicalciumphosphat 0,400

Natriumchlorid 0,300

Saccharoseester 0,285

Aromatisierungsmittcl 0,015

') Das Felt besteht aus gleichen Teilen von Rindertalg, Schweineschmalzöl und Kokosnußol.

^?) Zusammensetzung des Viiaminkomplexes (pro kg): Vitamin A: 2 700000 I.E.; Vitamin Oy. 700000 I.E.; Vitamin Ii: 2 500 mg; Vitamin B,: 600 mg; Vitamin B₂: 500 mg; Vitamin B₆: 2QO mg; Vitamin B₁?: 5 mg; Vitamin K: 2 500 mg; Vitamin PP: 5 000mg; DL-Methionin: 30000mg; Lysin. 20000 mg; Träger auf I 000 μ.

Tabelle II

(Chemische Analyse der rekonstruierten Milch)

Feuchtigkeit, %

Asche, %

Rohprotein, %

Rohfett, %

Rohfasern, %

Nicht-Stickstoff-Extrakte, %

Tabelle III
(Gewichtszunahme)

25,43

10,18

44,26

Monat

Gruppe
1 2

Durchschnittliches 56,88 56,98 56,88 56,98 Anfangsgewicht

80,78 80,74 85,05 85,24

118,70 120,37 124,80 126,13

159,02 164,77 165,24 171,13

204,44 212,77 207,84 222,25

+ 8,33 +3,40 +17,81

Erster Monat
Zweiter Monat
Dritter Monat
Vierter Monat
Unterschied
gegenüber
Gruppe 1 (kg)

Tabelle IV

(tägliche Gewichtszunahmen)

Periode

Gruppe
1 2

Erster Monat

(kg)

Zweiter Monat

(kg)

Dritter Monat

(kg)

Vierter Monat

(kg)

Durchschnittliche

Zunahme pro Tag

(kg)

0,800 0,792 0,939 0,942

1,264 1,321 1,325 1,363

1,344 1,480 1,348 1.500

1,514 1,600 1,420 1,704

1,234 1,300 1259 1,375

Tabelle V

(pro kg erzeugtes Gewicht verbrauchte Milch, kg)

Monat

Gruppe

1 2

Erster
Zweiter
Dritter
Vierter
Durchschnittlich

1,356 1,340 1,187 1,152

1,294 1,270 1,234 1,201

1,617 1,584 1,612 1,509

1,677 1,600 1,691 1,490

1,511 1,450 1,462 1,364

Toxikologische Tests

Im Virologischen und Immunologischen Laboratorium der Pharmazeutischen Fakultät der Universität Paris

wurde ein eine umfassende toxikologische Untersuchung von Nifuroxazid durchgeführt.

Bei der akuten Toxizität hat es sich gezeigt, daß 4 g/kg keine Todesfälle bewirken und daß 8 g/kg nur 30% der Tiere töten. Daneben kann festgestellt werden, daß diese Mortalität von 30% ni;ht auf die Furanverbindung als solche, sondern auf die mechanische Wirkung der großen Menge der mit der Nahrung aufgenommenen Substanz zurückzuführen ist.

Bei der immer bei der Ratte durchgeführten Bestimmung der chronischen Toxizität war es bei einer Tagesdosis von 100 mg Nifuroxazid/kg über einen Zeitraum von 20 Tagen nicht möglich, bei der nekroskopischen Untersuchung entweder makroskopische oder histologische Läsionen festzustellen.

Weiterhin wurden bei ömonatiger täglicher Verabreichung von Nifuroxazid mit einer Dosis von 10,250,1000 mg/kg an Rhesusaffen und Wistar-Ratten keine Toxizitätssymptome festgestellt.

Eine toxikologische Untersuchung mit Hühnchen und Kaninchen wurde im Institut für allgemeine Pathologie und pathologische Veterinäranatomie von Turin durchgeführt.

Bei der Untersuchung der akuten Toxizität starb keines der Hühnchen, dem eine Dosis von 2 g Nifuroxazid/kg instilliert worden war. Die nekroskopische Untersuchung ergab keine makroskL pischen oder histologischen Läsionen.

Selbst bei der vier Monate lang erfolgenden Durchführung von Tests über die chronische Toxizität jo durch Instillierung und bei sechsmonatiger Verabreichung mit dem Futter in einer Dosis, die 15- und lömal so groß war wie die therapeutische Dosis, traten keine Todesfälle auf.

Tests zur Kontrolle des Rückstands, die mit Organen j > von Hühnchen durchgeführt wurden, welche 5 Tage lang mit 10 bzw. 20 mg/kg p. v. Nifuroxazid (therapeutische und zweifache therapeutische Dosis) behandelt worden waren, ergab negative Ergebnisse.

Bei akuten Toxizitätstests, die mit Kaninchen der 4» Neuseeland-Rasse durchgeführt wurden und denen durch eine Sonde 4 Tage lang 5 g Nifuroxazid/kg zugeführt worden waren, überlebten alle Testtiere, ohne daß sie irgendwelche besondere Symptome zeigten.

Weiterhin bewirkte die Verabreichung von Nifuroxazid, das im Verhältnis von 1% in das Futter von Kaninchen der weißen neuseeländischen Rasse eingearbeitet worden war, über die Dauer von 3 Monaten kein Auftreten von irgendwelchen besonderen Symptomen.

Die hämatologische und die hämatochemische Untersuchung des prozentualen Gewichts der Organe und die nekroskopische und anatomisch-pathologische Untersuchung ergaben keinerlei Beziehungen zu der Behandlung.

Teratogene Tests

Diese Untersuchung wurde im Consultox-Laboratorium London mit 90 Kaninchen der Dutch-Belted-Rasse und mit 150 Mäusen der Charles-River-Rasse durchgeführt.

Nifuroxazid, das den Kaninchen vom 6. bis zum 18. Tag der Schwangerschaft mit einer Dosis von 250, 500, 1000 mg/kg und Mäusen vom 6. b's zum 15. Tag der Schwangerschaft mit einer Dosis von 500, 1000, 2000 mg/kg verabreicht wurde, zeigte keinerlei teratogene Aktivität

Pharmakokinetische Untersuchung

Diese Untersuchung wurde in der Pharmazeutischen Fakultät der Universität Paris nach folgenden Methoden durchgeführt:

— Bestimmung von Nifuroxazid im Darm nach einer bestimmten Zeitspanne nach Verabreichung, die ausreichend war, daß der Eintritt in das Blut gestattet wurde,

— Bestimmung im Blut zu verschiedenen Zeitintervallen nach der Verabreichung.

Bei dem ersten Versuch wird in den Dünndarm der anästhesierten Ratte eine genaue Menge Nifuroxazid durch einen kleinen Einschnitt im Duodenumbereich eingeführt. Nach einer bestimmten Zeitspanne (5 h), die zu der normalen Dauer des Darmdurchgangs in Beziehung steht, wird die in dem Darm zurückgebliebene Menge bestimmt.

Bei Behandlung von 5 Tieren auf diese Weise wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

'Nifuroxazidmenge	gefunden	% gefunden
verabreich!	67 mg	101,3
66 mg	64 mg	95,5
67 mg	50 mg	95,2
52,5 mg	66,5 mg	102,2
65 mg	64 mg	103
62 mg

Durchschnitt 62,5 mg 62,3 mg

99,4

Die Ergebnisse zeigen, daß unter Berücksichtigung der Versuchsfehler und der Enpfindiichkeit der Methode praktisch das gesamte Nifuroxazid, das eingeführt wurde, sich selbst nach 5 h noch im Darm findet.

Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 180 g, die mit 1 ml einer 10%igen Suspension von Nifuroxazid (100 mg) behandelt worden waren, wurden zur Bestimmung von Nifuroxazid im Blut herangezogen. Von den Ratten wurden 1 h, 2 h und 3 h nach Verabreichung der Verbindung Blutproben abgenommen. Trotz dieser maximalen Dosierung ist es nicht Möglich gewesen, das Vorhandensein von Nifuroxazid im Blut dieser Tiere durch eine Methode festzustellen, die die Erfassung einer so niedrigen Konzentration, wie 1 μg/ml, gestattet.

Weitere Versuche, die mit dem Blut von Hunden, welche oral mit massiven Dosen von Nifuroxazid (200 mg/kg) behandelt worden waren, und mit dem Blut von Testtieren, die mit geringfügig höheren Dosen als den üblichen therapeutischen Dosen behandelt worden waren, durchgeführt wurden, ergaben trotz der Tatsache, daß die Analysenmethode den Nachweis einer hämatischen Konzentration von Nifuroxazid von 0,4 mg/ml gestattete, negative Ergebnisse.

Die Nifuroxazidkinetik ist daher auf einen Darmdurchtritt ohne Absorption begrenzt.

Die Verwertung der Erfindung kann durch gesetzliche Bestimmungen, insbesondere durch das Futtermittelgesetz, beschränkt sein.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Rekonstituiertes Milchpräparat zum Züchten von Schlachtkälbern mit weißem Fleisch, dadurch gekennzeichnet, daß es 40-60ppm Nifuroxazid, bezogen auf Trockenbasis des Milchpräparats, enthält

2. Verwendung des rekonstituierten Milchpräparats nach Anspruch 1 zum Züchten von Schlachtkälbern mit weißem Fleisch.