DE3048700C2

DE3048700C2 - Pharmazeutische Zubereitung zur Verbesserung des Lipidstoffwechsels

Info

Publication number: DE3048700C2
Application number: DE3048700A
Authority: DE
Inventors: Shinichirou Ibaragi Katamine
Original assignee: Nihon Nosan Kogyo Co Ltd
Current assignee: Nihon Nosan Kogyo Co Ltd
Priority date: 1980-01-18
Filing date: 1980-12-23
Publication date: 1987-02-26
Also published as: GR82331B; DE3048700A1; CA1158983A

Description

Die Erfindung betrifft eine Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß dem Patentanspruch.
Seit einigen Jahren nimmt in Ländern wie den Vereinigten Staaten und Japan der Konsum von Eiern als Nahrungsmittel ab. Einer der Gründe hierfür kann die Verbreitung der Ansicht sein, wonach eine cholesterolreiche Kost die Menge an Serum- oder Blutcholesterol erhöht und somit das Auftreten von Krankheiten der Herzarterien zur Folge hat. Es liegen jedoch dieser Ansicht entgegenstehende Berichte vor, z. B. in der Zeitschrift "Feedstuff", 7., 14., 22. und 24. August 1978, wonach eine einfache Diät, die ein bis drei Eier pro Tag umfaßt und im Verlauf mehrerer Monate eingenommen wird, zu keiner bedeutenden Änderung des durchschnittlichen Blutcholesterinspiegels führt. Es erscheint als nicht erwiesen, daß eine Einschränkung der Aufnahme von Eiern als Nahrungsmittel zur Verhinderung von Herzkrankheiten wirksam ist. Dagegen sind Eier für ihren Nährwert bekannt.
Der DE-OS 16 92 489 ist entnehmbar, daß Iod bei den verschiedensten Erkrankungen eine sehr gute Heilwirkung zeigt und iodhaltige Präparate bei der Bekämpfung verschiedener Krankheiten, darunter auch Arteriosclerose und Hypertonie, mit großem Erfolg Anwendung finden. Da die Applikation von Iod in anorganischer Form wegen der schnellen und unregelmäßigen Resorption häufig zu unangenehmen Nebenerscheinungen führt, werden als iodhaltige organische Präparate, mit denen diese Nebenerscheinungen bei einer Iodtherapie auf ein Minimum herabgedrückt werden können, iodhaltige Eier vorgesehen, die auch von empfindlichen Personen sehr gut vertragen werden. Diese Eier werden dadurch erhalten, daß dem Futter der eierlegenden Hühner eine Mischung aus einer alkoholischen Iodlösung, Milch und Wasser zugegeben wird. Es wird jedoch nicht angegeben, ob und welche Krankheiten auf eine Behandlung mit dem in dieser Form verabreichten Iod ansprechen.
Gemäß der FR-PS N 857 M werden für therapeutische und diätetische Zwecke vorgesehene iodhaltige Eier durch Füttern der eierlegenden Hühner mit iodiertem Protein erhalten. Das Produkt soll auch u. a. zur Behandlung der Arteriosclerose einsetzbar sein.
Ein Referat in "Chemical Abstracts", Band 57, 1962, Abstract Nr. 8987c beschreibt die Erhöhung des Iodgehaltes von Eiern durch den Zusatz von Seetang und Fischmehl zu Hühnerfutter. Diese Eier sind therapeutisch als vorbeugendes Mittel gegen das Auftreten von Kropf einsetzbar.
Der Arteriosclerose liegen ätiologisch viele Ursachen zu Grunde, z. B. Bluthochdruck, Hyperlipämie, bei der ein erhöhter Gehalt an Blutcholesterol und Bluttriglyceriden vorliegt, übermäßiges Rauchen, Korpulenz, Diabetes, Gicht, Streß, Bewegungsmangel usw. Mit einer medikamentösen Behandlung der Arteriosclerose wird im allgemeinen versucht, deren kausale Ursachen gezielt zu beseitigen, und zwar in der Weise, daß drucksenkende Mittel gegen Hochdruck, lipidsenkende Mittel gegen Hyperlipämie und Insulin gegen Diabetes verabreicht werden usw.
Ein anormaler Lipidstoffwechsel, der eine der Ursachen einer Arteriosclerose sein kann, macht sich in Form von Nierenkrankheiten, Störungen interner Sekretionen, Leberbeschwerden, Gallengangkrankheiten, Diabetes, Störungen der Bauchspeicheldrüse usw. bemerkbar. Eine Behandlung der Arteriosclerose führt somit nicht gleichzeitig zu einer Verbesserung des Lipidstoffwechsels.
In mehreren neueren Arbeiten ist der Standpunkt vertreten worden, daß sich die schädliche Wirkung des Blutcholesterols nicht so sehr aus der Gesamtmenge an Cholesterol, sondern aus den Arten des Cholesterols und ihren jeweiligen Mengen im Blut ergibt. Gemäß einer allgemein akzeptierten Ansicht führt ein hoher Pegel an Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) zur Förderung der Entwicklung und Verschlimmerung von Herzkrankheiten, während ein hoher Pegel an Lipoprotein hoher Dichte (HDL) der Entwicklung von Herzkrankheiten entgegenwirkt.
Eine Erhöhung des HDL-Pegels mit gleichzeitiger Verringerung des LDL-Pegels ist somit erstrebenswert. Es wurde gefunden, daß die Aufnahme von normalem Eigelb mit der Nahrung zu einer geringfügigen Erhöhung des HDL-Pegels, jedoch auch zu einer großen Erhöhung des LDL-Pegels führt, wie in "Nihon University Medical Department Bulletin", Nr. 38, 1979 berichtet wird.
Es sind mehrere Diätpläne, z. B. unter Abstimmung der Mengen an polyungesättigten und gesättigten Fette, ausgearbeitet worden, um den HDL-Pegel zu erhöhen und somit das Auftreten einer Hypercholesterolemie zu verhindern. Viele dieser Diätpläne haben sich jedoch nicht als zufriedenstellend bewährt, weil sie größere und schwierige Änderungen der Eßgewohnheiten der Patienten erfordern.
Die dem Gegenstand des Patentanspruches zugrunde liegende Aufgabe ist es demgemäß, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verbesserung des Lipidstoffwechsels vorzusehen, die in Form eines normalen Nahrungsmittels als Bestandteil einer täglichen Diät leicht aufzunehmen ist und das Anteilverhältnis von HDL im Blut verbessert.
Untersuchungen über den Einfluß einer Zugabe von Mikronährstoffen zu Hühnerfutter auf die chemische Zusammensetzung der erhaltenen Eier und über die Wirkungen verschiedener Eierzusammensetzungen auf den Lipidstoffwechsel und das Blutcholesterol ergaben, daß das Einnehmen von Eiern, die einen hohen Gehalt von Iod aufweisen, zu einer Steigerung der Lipoprotein- Lipaseaktivität, einer Verringerung des Glykogenverbrauches und gleichzeitig zu einer Verbesserung des Anteilsverhältnisses von Lipoprotein hoher Dichte im Blut führt, wodurch der Lipidstoffwechsel verbessert wird. Es war nicht bekannt, daß irgendein Lebensmittel oder eine Zusammensetzung mit hohem Iodgehalt oder sogar Iod selbst zu den angegebenen Wirkungen führt.
Der Wirkstoff der erfindungsgemäß verwendbaren Zusammensetzung, der aus einem oder mehreren Eiern mit einem hohen Gehalt an Iod oder deren Substanz besteht, wird dadurch erhalten, daß eine Iodverbindung oder ein Seetang, der viel Iod enthält oder verarbeitete Produkte davon im Überschuß über die "normale" Menge dem Futter beigemischt werden, welches an eierlegende Vögel verfüttert wird. Die Vögel legen dann Eier, die einen hohen Iodgehalt aufweisen. Verwendbare Iodverbindungen umfassen Iodsalze, z. B. Calciumiodat, Kaliumiodat, Natriumiodat, Kaliumiodid, Natriumiodid, Kupfer(I)-iodid, sowie Iodthymol, Calciumiodbehenat, Diiodsalicylsäure und Calciumperiodat.
Die Untersuchungen zeigten, daß das Calciumiodat, vom Standpunkt der Sicherheit, chemischen Stabilität und Iodübertragbarkeit aus gesehen, die bevorzugte Iodverbindung darstellt. Es wird sogar noch mehr bevorzugt, dieser Verbindung Seetang hinzuzugeben.
Die Dosierung mit Iod richtet sich nach der Art der eierlegenden Vögel. Bei Hennen beträgt die Dosierung zwischen 5 und 250 mg pro Tag pro Kopf, vorzugsweise zwischen 5 und 15 mg. Bei einer Henne, die normalerweise ungefähr 100 g Futter pro Tag aufnimmt, sollte die Iodverbindung in einer Menge zugegeben werden, die den Iodgehalt des Futters auf zwischen 50 und 2500 ppm, vorzugsweise auf zwischen 50 und 150 ppm erhöht. Nach ungefähr einer Woche werden von den Hennen Eier gelegt, die einen hohen Iodgehalt haben. Die Aufnahme von Futter, welches 50 ppm Iod enthält, ergibt Eier, die ungefähr 300 µg Iod pro Stück enthalten. Futter, welches 100 ppm Iod enthält, ergibt Eier, die ungefähr 600 bis 800 µg Iod pro Stück enthalten.
Dagegen wird zur Erzielung einfacher Eier ein Futter benötigt, das 0,30 bis 0,35 mg Iod pro kg Futter enthält. Gemäß der amerikanischen Wirtschaftsbehörde "American Egg Board" ergibt ein handelsüblich erhältliches Futtermittel, das zwischen 0,3 und 2,0 mg Iod pro kg enthält, einfache Eier, die ungefähr 6 µg oder maximal 30 µg Iod pro Stück enthalten. Im Vergleich hierzu enthält die nach der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise erhaltene Zusammensetzung einen besonders hohen Gehalt an Iod.
Die Eier mit hohem Iodgehalt enthaltende Zusammensetzung ist in natürlicher, nicht verarbeiteter Form verwendbar. Sie kann jedoch auch nach der Verarbeitung verwendet werden, z. B. nach dem Trocknen, Konzentrieren, Pulverisieren oder Granulieren. Sie ist auch in Form von Tabletten, Pulvern, Sirupen, Emulsionen oder ähnlichen Formen verwendbar. Bei der Herstellung geeigneter Präparate sind die üblichen, pharmazeutisch zuträglichen Zusätze mit verwendbar.
Anhand der nachstehenden Beispiele und Versuche soll die Erfindung näher erläutert werden.

Beispiel 1

Einem handelsüblich erhältlichen Futter wurde Calciumiodat zugegeben, bis ein Iodgehalt von 100 ppm erreicht worden war. Das Futter wurde an Hühner verfüttert, die drei Monate vorher mit dem Eierlegen begonnen hatten. Nach zehn Tagen wurden Eier mit einem durchschnittlichen Iodgehalt von 550 µg pro Ei erhalten.

Beispiel 2

Calciumiodat wurde einem handelsüblichen Futter zugegeben, bis ein Iodgehalt von 2000 ppm erreicht worden war. Die Zumischung wurde um 1% durch die Zugabe von gepulvertem Seetang erhöht. Das Futter wurde an 100 Hennen verfüttert, die sieben Monate vorher mit dem Eierlegen begonnen hatten. Auf diese Weise erhaltene Eier in einer Gesamtmenge von 170 kg wurden sprühgetrocknet, wobei 35 kg der Zusammensetzung erhalten wurden. Diese Zusammensetzung in Form von Pulverei enthielt Iod in einer Menge von 411 mg pro kg.

Beispiel 3

Calciumperiodat wurde einem handelsüblich erhältlichen Futter zugegeben, um einen Iodgehalt von 150 ppm zu ergeben. Unter Verwendung dieses Futters wurden Eier mit einem durchschnittlichen Iodgehalt von 1,25 µg pro Stück erhalten. Die Eier wurden aufgeschlagen, wonach Dextrin in einer Menge von 10% zugegeben wurde. Nach der Zugabe von Wasser und gründlicher Durchmischung wurde das Gemisch sprühgetrocknet, um die Zusammensetzung zu ergeben.

Beispiel 4

Einem handelsüblich erhältlichen Futter wurde Thymoliodat zugegeben, um einen Iodgehalt von 75 ppm zu ergeben. Unter Verwendung dieses Futters wurden Eier mit einem durchschnittlichen Iodgehalt von 450 µg pro Stück erhalten. Die Zusammensetzung wurde durch Gefriertrocknen dieser Eier hergestellt.

Beispiel 5

Einem handelsüblich erhältlichen Futter wurde Diiodsalicylsäure zugegeben, um einen Iodgehalt von 100 ppm zu ergeben. Die Zumischung wurde um 1% durch die Zugabe von gepulvertem Seetang erhöht. Die Verwendung dieses Futters ergab Eier mit einem durchschnittlichen Iodgehalt von 700 µg pro Stück.
Zur Untersuchung der Sicherheit der Zusammensetzung wurde der nachstehende Versuch durchgeführt.

Untersuchung akuter Virulenz

Bei diesem Versuch wurden 10 weibliche Ratten des Stammes Wistar mit einem Gewicht von jeweils 100 bis 110 g verwendet. Die Ratten wurden mit hochiodhaltigem Eipulver gefüttert, wobei die Dosis in geometrischer Progression bis zu einer Maximalmenge von 50 mg Iod pro kg des Gewichts der jeweiligen Ratte gesteigert wurde. Nach sieben Tagen waren keine Ratten gestorben, und sie hatten kein Gewicht verloren. Hieraus ergab sich, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung keine akute Virulenz aufweist.
Es wurden die nachstehend angegebenen Tierversuche durchgeführt, um die Wirkung der Zusammensetzung bei der Verbesserung des Anteilsverhältnisses von Lipoprotein hoher Dichte im Blut zu beobachten.

Versuch 1

Beim Versuch wurden 30 männliche Ratten des Stammes SD verwendet. Die Ratten im Alter von drei Wochen befanden sich in Käfigen, die mit einer Vorrichtung zur Durchführung freiwilliger Bewegungsübungen versehen war. Die Ratten wurden zehn Tage mit einem handelsüblichen, festen Grundfutter gefüttert, das in Pulverform hergestellt worden war. Die Fütterung fand zweimal täglich, und zwar zwischen 8.00 und 9.00 Uhr morgens und zwischen 9.00 und 10.00 Uhr abends statt, bis die Ratten sieben Wochen alt waren. Danach wurden sie in zwei Gruppen von jeweils 15 Stück eingeteilt, wobei das Durchschnittsgewicht und die Durchführung der freiwilligen Bewegungsübungen bei jeder Gruppe gleich waren. Die erste Gruppe, die als die Versuchsgruppe bezeichnet wird, wurde mit einem Versuchsfutter gefüttert, welches durch Zugabe von 2% hochiodhaltigem Eipulver, hergestellt nach Beispiel 2, zum gepulverten Grundfutter präpariert worden war. Die zweite Gruppe, die als die Kontrollgruppe bezeichnet wird, wurde mit einem Kontrollfutter gefüttert, welches durch Zugabe von 2% normalem Eipulver zum gepulverten Grundfutter präpariert worden war. In den Tabellen 1 und 2 ist die Zusammensetzung der Eipulver bzw. des Futters angegeben. Tabelle 1 &udf53;vu10&udf54;H@&udf53;vz13&udf54; Tabelle 2 &udf53;vu10&udf54;H@&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;
In jedem Käfig wurde die Temperatur bei 25°±2°C und die Feuchte zwischen 50 und 80% gehalten. Die Menge des aufgenommenen Futters wurde jeweils drei Tage pro Woche gemessen, und jede Ratte wurde zweimal pro Woche gewogen. Die Ratten wurden auf diese Weise 10 Wochen gefüttert und danach geköpft, und zwar einige um 5.00 Uhr abends, einige um 9.00 morgens und einige um 12.00 Uhr mittags oder, anders gesagt, vor, während und nach der Nahrungsaufnahme, um die folgenden Daten zu bestimmen: Lipoprotein-Lipaseaktivität im Adiposgewebe, Lipoprotein-Lipaseaktivität in den Skelettmuskeln, Glykogenpegel in der Leber, Glykogenpegel in den Skelettmuskeln, Gesamtmenge an Blutcholesterol, Menge an Blutlipoprotein hoher Dichte und Zusammensetzungsverhältnis von Blutlipoprotein hoher Dichte.
Obwohl es nur einen geringen Unterschied zwischen der Versuchsgruppe und der Kontrollgruppe in bezug auf die Menge an aufgenommenen Nahrungsmitteln und der Gewichtszunahme gab, wie aus der Tabelle 3 hervorgeht, war der Umfang an freiwillig durchgeführten Bewegungen bzw. Bewegungsübungen bei der Versuchsgruppe durchweg größer als bei der Kontrollgruppe.
Die Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse der Messungen der Lipoprotein-Lipaseaktivität (LPL-Aktivität). Eine enzymatische Reaktion wurde gemäß dem Verfahren nach Gasquet durchgeführt. Die Menge an isolierter Fettsäure wurde danach mit dem Verfahren nach Dole, verbessert nach Trout und Mitarbeitern, ausgeführt. Tabelle 3 &udf53;vu10&udf54;H@&udf53;vz10&udf54; Tabelle 4 &udf53;vu10&udf54;H@&udf53;vz17&udf54; &udf53;vu10&udf54;
Die Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse von Messungen des Glykogenpegels. Die Glykogenmenge wurde gemäß dem Verfahren nach Lo und Mitarbeitern bestimmt. Meßergebnisse des Anteils an Blutlipoprotein hoher Dichte gehen aus der Tabelle 6 hervor. Die Gesamtmenge an Gesamtcholesterol wurde mit dem Direktfärbe-Ultramikroanalyseverfahren -nach Zurkowski bestimmt. Der Prozentgehalt an Lipoprotein wurde bestimmt unter nachfolgender Anwendung des Heparin-Mn²&spplus;-Verfahrens nach Warnick und Mitarbeitern.

Versuch 2

Es wurden 26 männliche Ratten des Stammes SD verwendet. Die Ratten im Alter von drei Wochen wurden in gleicher Weise wie beim Versuch 1 gefüttert, jedoch enthielten die Käfige keine Vorrichtungen für die freiwillige Durchführung von Bewegungen. Statt dessen mußten die Ratten einmal in der Woche zwangsläufig Bewegungen in einer Schwimmübungsvorrichtung durchführen, um auf diese Weise zu ermüden. Diese Vorrichtung war in Wasser bei 30°C aufgestellt und wurde mit einer Geschwindigkeit von 40 m/min durchströmt.
Die erste Gruppe bestand aus 14 und die zweite aus 12 Ratten. Die Gesamtmenge an Gesamtcholesterol und die Menge an Blutlipoprotein hoher Dichte wurde für jede der Gruppen wie im Versuch 1 bestimmt. Die Meßergebnisse sind in der Tabelle 7 angegeben. Hieraus geht hervor, daß der Gehalt an Blutlipoprotein hoher Dichte durch Verwendung der Zusammensetzung verbessert wurde. Tabelle 5 &udf53;vu10&udf54;H@&udf53;vz15&udf54; Tabelle 6 &udf53;vu10&udf54;H@&udf53;vz10&udf54; Tabelle 7 &udf53;vu10&udf54;H@&udf53;vz9&udf54; &udf53;vu10&udf54;
Nachdem die Anwendungssicherheit der Zusammensetzung und ihre Wirkung bei der Verbesserung des Gehalts an Blutlipoprotein hoher Dichte in Tieren festgestellt worden war, wurden klinische Versuche durchgeführt.

Klinischer Versuch

Es wurde 10 von Hypercholesterolemie befallenen ambulanten Patienten im Verlauf einer Zeitspanne von zwei bis drei Monaten eine tägliche Dosis an 3 g Pulverei mit hohem Iodgehalt, das nach Beispiel 2 erhalten worden war, verabreicht. Vor und nach der Aufnahme der Dosis wurde die Gesamtmenge an Gesamtblutcholesterol, der Pegel des Blutlipoproteins hoher Dichte und der Pegel des Blutlipoproteins niedriger Dichte gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 8 dargestellt, in der die männlichen Patienten mit M und die weiblichen Patienten mit W gekennzeichnet sind. Aus den Ergebnissen geht hervor, daß durch Verabreichung der Zusammensetzung die Menge an Lipoprotein hoher Dichte gesteigert und diejenige an Lipoprotein niedriger Dichte verringert wird. Tabelle 8 &udf53;vu10&udf54;H@&udf53;vz51&udf54; &udf53;vu10&udf54;
Aus den Tierversuchen und klinischen Versuchen geht hervor, daß die erfindungsgemäß verwendbare Zusammensetzung zwei Wirkungen hat: Sie steigert die Lipoprotein-Lipaseaktivität und reduziert die Glykogenaufnahme, und sie verbessert den Anteil an Blutlipoprotein hoher Dichte.
Obwohl die genaue Ursache dieser Wirkungen noch nicht bestimmt worden ist, wird vermutet, daß das durch den lebenden Körper der Hennen auf die Eier übertragene Iod sich chemisch mit der Zusammensetzung der Eier verbindet und daß diese Verbindung direkt oder indirekt auf die Lipoprotein-Lipaseaktivität wirkt, um die angegebenen Wirkungen zu erzeugen.
Eine fortgesetzte Einnahme der Zusammensetzung ist wünschenswert, weil diese keine sofortigen Wirkungen aufzeigt. Die Zusammensetzung führt zu keinen schädlichen Nebenwirkungen, und deren Nährwert ist demjenigen normaler Eier überlegen.
Werden als Teil des täglichen Diätplans ein oder zwei Eier eingenommen, deren Iodgehalt 300 bis 1000 µg pro Stück beträgt, dann wird die erwartete Verbesserung nach ungefähr einem Monat feststellbar. Die Behandlung ist durchführbar, ohne daß das Zusammensetzungsverhältnis der Blutlipoproteine in anormaler Weise gestört wird.

Claims

Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung, die als Wirkstoff Eier oder die Substanz von Eiern enthält, die mit einem Iodgehalt von 300 µg oder mehr pro Ei gelegt worden sind, zur Steigerung der Lipoprotein-Lipaseaktivität und Verringerung des Glykogenverbrauches, sowie zur Verbesserung des Anteilsverhältnisses von Blutlipoprotein hoher Dichte.