DE1620113A1

DE1620113A1 - Verfahren zur Herstellung von Chinoxalin-di-N-oxyden

Info

Publication number: DE1620113A1
Application number: DE19651620113
Authority: DE
Inventors: Johnston James David
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1964-08-31
Filing date: 1965-08-26
Publication date: 1970-01-02
Also published as: BR6572470D0; US3344022A; BE683206A; GB1121104A; CA920596A

Description

Verfahren zur Herstellung von Qhinoxalin-di-N-oxyden.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinoxalin-di-If-oxyden. Diese Verbindungen werden zur Bekämpfung von ohronisehen Erkrankungen der Atmungswege bei Geflügel und zur Förderung des 'lYachstums und besseren Futterverwertung bei Tieren verwendet. Sie sind als Mittel zur Bekämpfung von infektiöser Sinusitis bei Truthähnen» chronischen und komplizierten chronischen Erkrankungen der Atemwege bei Geflügel geeignet und fördern die Gewichtszunahme und den Futterverbrauch bei Tieren.

Mycoplasma, insbesondere M. gallisepticum, M. gallinarum, II. iners, M. synovaei und vom Typ ET-PPLO sind die hauptsächlichen Erreger, die für chronische Erkrankungen der Atemwege und damit verwandten Krankheiten bei Geflügel, insbesondere bei Hühnern, sowie für die infektiöse Sinusitis bei Truthähnen verantwortlich sind. Der Iiungenzustand,

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der gemeinhin als "Luftsack"-Krankheit, Luft-dacculitis oder als komplizierte chronische Erkrankung der .atemv/ege bekannt ist, wird im allgemeinen auf Mycoplasma und sekundäre Infektion zurückgeführtj die insbesondere durch GoIi, Proteus- und Micrococcus-Spezies verursacht werden. In der vorliegenden Anmeldung bezieht sich der Ausdruck "chronische Erkrankung der Atemwege" auch auf "komplizierte chronische Erkrankungen der Atemwege"j infektiöse Sinusitis und ähnliche Krankheiten.

Der wirtschaftliche Schaden von Geflügelerkrankungen infolge Mycoplasina-Infektionen (früher als PPLO oder Pleuropneumonia ähnliche Organismen bezeichnet) ist erstaunlich hoch. Crawley u.a. (Poultry Sei. Bd. 34, "o. 707-16, Jg. 1955) schätzten, daß 1955 etwa 50 γ> des Geflügels der Vereinigten Staaten und in Kanada infiziert waren. Die wirtschaftliche Bedeutung dieser Krankheit hat zu weitgehenden Forschungen zur Erzielung von brauchbaren Immunisierungsmaßnahuien und wirkungsvollen therapeutischen Produkten geführt. Trotz der Tatsache, daß eine Anzahl von Verbindungen mit therapeutischer Wirkung der einen oder anderen Art, wie z.B. antibakterieller und antiviraler Wirkung stehen, waren die bisher entwickelten Gegenmaßnahmen noch nicht zufriedenstellend. Verschiedene Antibiotika und Nitrofurane wurden und werden mit unterschiedlichem Erfolg verwendet. Es wurden jedoch noch keine Behandlung entwickelt, die die Infektion zufriedenstellend verhindert, die Infektion eines gefiederten iieres beseitigt, das Eindringen des infektiösen Organismus in die Eier verhindert und eine normale oder fast normale Ge Wichtszunahme und einen normalen Futterverbrauch bei einer derartigen Infektion bewirkt. Neue Untersuchungen haben gezeigt, daß die Resistenz der Organismen gegenüber den Antibiotika überraschend zunimmt. Sojka u.a. (Res. Vet. Sei, Bd.2, S. 34-0, 1961) zeigten in einer Untersuchung über die in vitro-Smpfindlichkeit von B. coli-Stämmen, die von erkranktem Geflügel stammten, daß das Vorkommen von gegen Ohlortetracyclin "und Oxytetracyclin resistenter

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Stämmen, die aus Krankheitsherden isoliert worden waren, .gegenüber den letzten vier Jahren wesentlich zugenommen hatte. Eine ähnliche Untersuchung von Gflantz (Cornell Vet., Okt. 1962) ergab, daß viele Stämme von E. cbli resistent .(gegenüber Antibiotika sind. Das Ergebnis ist, •daß die Wirksamkeit der zur Zeit zur Verfügung stehenden therapeutischen Mittel bestenfalls unregelmäßig ist.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren neuer Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

bei der R-, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, eine a-Hydroxy-niedere Alkylgruppe, bei der die Alkylgruppe wenigstens 2 Kohlenstoffatome enthält, eine a-niedere-Alkanoy^oxy-niedere Alkylgruppe, wobei die Alkylgruppe wenigstens 2 Kohlenstoff atome enthält, eine a-niedere-Alkanoyloxymethylgruppe, wobei die Alkanoyloxygruppe wenigstens 3 Kohlenstoff— atome enthält, eine a-niedere-Alkoxy-niedere-Alkyl gruppe, wobei die Alkylgruppe wenigstens 2 Kohlenstoffatome enthält, oder eine -GHO-Gruppe bedeutet, R₂ eine Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei, falls R-, Viasserstoff ist, Rp eine Alkylgruppe mit wenigstens 3 Kohlenstoffatomen ist, und, falls R-, eine Alkylgruppe ist, Rg eine Alkylgruppe mit wenigstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder R^ eine a-niedere-Alkanoyloxy-niedere Alkylgruppe, eine a-Hydroxy-niedere

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Alkylgruppe, eine α-niedere-Alkoxy-niedere Alkylgruppe, eine α-niedere - Alkanoylgruppe bedeutet, wobei, falls R-, ein »/asserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, R₂ eine Alkanoylgruppe mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder R₂ eine -CHO-Gruppe ist, wobei, falls .eine der R-Gruppen eine -CHO-Gruppe ist, das andere R gleichfalls eine -CHO-Gruppe bedeutet, und X-, , Xp, Χ-* T-urö Χλ jeweils ein Wasser stoff atom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der folgenden Formel:

R-.

,11

bei der R, , Rg, X₁, X^» ^3 ^³¹^ ^4 ^ie vorstehende Bedeutung haben, durch Behandlung mit einer iersäure oxydiert wird.

Es wurde nun gefunden, daß eine B#ihe von Chinoxalin-di-N-oxyden mit der folgenden allgemeinen Formel j

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...IL

bei der H-, ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, eine α -Hydroxy-niedere-Alkylgruppe, eine α-niedere Alkanoyloxy-niedere Älkylgruppe oder eine a-niedere-Alkoxy-niedere-Alkylgruppe bedeutet?

R₂ ©ine niedere Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkanoylgx'jippe, eine a-Eydroxyniedere - Alkylgruppe, eine ut-niedere-Alkanoyloxy-niedere-Alkylgruppe oder eine a-niedere-Alkoxy-niedere-Alxy!gruppe bedeutet, oder H^ und S₂ - OHO-Grruppen bedeuten i

X₁, Xg» ^X3 ^{und X}4 jeweils ein v/asserstöffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, auSerordentlich wirksam zur Beibehaltung der Gewichtszunahme und dea Putter-Verbrauchs von Geflügel mit chronischen Erkrankungen der Atemwege sind, ferner diese chronischen Ürkrankungen der Atemwege wirksam bekämpft, das Wachstum beschleunigt und die I?utterverwertung der üiere verbessert.

Von den niederen Alkanoyloxygruppen, den, niederen Alkylgruppen, den niederen Alkanoylgruppen und den niederen Alkoxy gruppen, werden diejenigen mit 1 bis 4- Kohlenstoff a toaen im Alkanöyiojar-, ilkanoyl-, Alkyl- und Alkoxyanteil bevorsugt, da sie leichter herausteilen sind.

Diese wer trollen Produkte bekämpfen nicht nur die sekundären Infektionen» die mit der chronischen Erkrankung der Atemweg» verbunden sind, sondern sind überraschend und unerwartet wirksam gegenüber Mycoplaama gallisepticum, dem hauptsächlichen Organismus, der für dl« Erkrankung verantwortlich su »ein scheint. Außerdem, und dies ist vom wirtschaftlichen Standpunkt au» gesehen, von gröflter Bedeutung» führen sie su eines beachtlichen Wachstum und zu einer Verbesserung der Futterverwertung bei erkranktem und gesundem Geflügel and bei anderen, wirtschaftlich bedeutenden Tieren. Viele dieser Verbindungen zeigen eine wertvolle anthelmintische Wirkung.

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Frances u.a. (Biochem. J. 3d. 63» 3. 455-457» Jg. 1956) berichten, daß verschiedene 1,4-Chinoxalin-di-N-oxyde entweder in vitro oder bei Infektionen von Mäusen wirksam sind. Sie stellten fest, daß 2,3-Dimethylchinoxalin-di-lT~oxyd bei Mäusen auöerordentlich wirksam gegen Salmonella dublin war, jedoch in vitro eine geringe V/irkung zeigte. Die anschließende Untersuchung ergab, daß S-Hydroxymethyl^-mefchyl-Qhinoxalin-di-N-oxyd, ein Metabolit von 2,3-Dimethyl~chizioxalin-di-N-oxyd, das aktive Mittel ist.

Die gram-negative antibakterielle Wirkung von verschiedenen Ghinoxalin-di-N-oxyden mit 2-Alkyl- oder 2,3-Dialkylgruppen wurde von Lundquiet u.a. in dem am 20. Jan. 1953 erteilten U. iJ.-Patent Nr. 2.626.259 und von Viedling in Acta Pathol. und Microbiol Scand., Bd. 22, S. 379-391, Jg. 1945t beschrieben. * Mcllwain, J.Ghent. Doo., Bd. 322, Jg. 1943 und King u.a._t J.Ohem. Soc, Bd. 3012, Jg. 1949, beschreiben die antibakteriell· Wirkung von 2-Methyl-3-n-amyl-chinoxalin-di-H-oxyd bzw. von verschiedenen 6-subatituierten Chinoxalin-di-H-oxyden. Hurst u.a. Brit. J. Pharmaool.» Bd. 8, 3. 297, Jg. 1953 beschreiben die antlviralen Eigenschaften des Ghinoxalindi-H-oxyds und verschiedener Derivate desselben, gegenüber den. größten Viren der PeittachosislymphograauloauL-Sruppe und geben an, daß toxische Hebenreaktionen ihre 7erwendung beim Menschen ausschließen. Hurst u.a. (a.a.O.) geben an, daß einige Produkte gegenüber des Virus (Lymphogranuloma) bein Hühnerembryo wirksam aind,

!Trotz der frühen Entdeckung der antibakteriell en Eigenschaften von versoliiedeiiea Ohiaoxalin-it-1-oxyden und der gemeinsamen Anstrengungen» wirkungsvolle therapeutische MIttel gegen die chronische Erkrankung der Atemwege zu finden, wurde die Wirksamkeit dieser Verbindungen zur Bekämpfung von chronischen Erkrankungen der Atemwege bisher nicht erkannt.

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Die im vorstehenden "beschriebenen Chinoxälin-di~

Ιϊ-oxyde sind besonders wirksam bei der Bekämpfung (Vorbeugung und Behandlung) der chronischen j&rkrankung der Atemwege bei Geflügel, insbesondere "bei Hühnern und Truthähnen und bei der Beibehaltung der Gewichtszunahme und dee i'utterverbraiichs bei infizierten und nicht infizierten Sieren. Zu diesem Zweck und zu anderen im vorstehenden beschriebenen Zwecken können diese wertvollen Produkte oral oder parenteral verabreicht werden. Subkutane und intramuskuläre Injektionen sind die bevorzugten Verabreichungen der parenteralen Injektion aus verschiednen Gründen, und zwar der Einfachheit und Zweckmäßigkeit halber, da die Verbindungen dabei weniger toxisch sind. Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die "beschriebenen Verbindungen oral oder parenteral, z.B. durch subkutane und intramuskuläre Injektion bei Geflügel in einer Dosierung von etwa 1 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht zur Bekämpfung der chronischen Erkrankung der Atemwege verabreicht» Bei der oralen Verabreichung wird vorzugsweise eine Dosierung von etwa 1 mg/kg bis etwa 60 mg/kg Körpergewicht verwendet. Für die parenterale Verabreichung wird eine Dosierung von etwa 10 mg/kg bis etwa lOQ mg/kg Körpergewicht bevorzugt. Diese Verbindungen können in Form von wässrigen oder nicht-wäßrigen Lösungen oder Suspensionen verwendet werden. Bei der ,parenteralen Verabreichung ge nügt gewöhnlich eine einzige Dosis; werden jedoch mehrere Dosen verabreicht, so wird die Verabreichung nach einem geeigneten Zeitraum, z.B. wöchentlich oder monatlich wiederholt. Träger, die für die parenterale Injektion geeignet sind, können wässrige Träger, wie z.B. Wasser, isotonieche Salzlösungen, isotonisclie Dextrosen, Eingerfe Lösung oder nicht wässrige Träger, wie z.B. Fettöle pflanzliehen Ursprungs (Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl), Dimethyl-Bulfoxyd und andere nicht-wässrige Träger sein, die

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die therapeutische Wirkung des Präparates nicht beeinträchtigen und in den verwendeten Mengen oder Mengenanteilen nicht toxisch sind (Glycerin, Propylenglykol, Sorbit). Außerdem können vorteilhafterweise Gemische verwendet werden, die sur extemporären Herstellung von Lösungen vor der Verabreichung geeignet sind. Solche Gemische können flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Propylenglykol, Diäthylcarbonat, Glycerin, Sorbit usw. sowie Puffermittel Hyaluronidase (Auöbreitungsfaktor), lokale Anaesthetica und anorganische Salze sein, um erwünschte pharmakologische Eigenschaften zu schaffen.

Im allgemeinen führt die subkutane Injektion dieser Verbindungen zu keiner Gewebereizung. Jedoch kann als Vorsichtsmaßnahme gegen eine mögliche Reizung und zur Erleichterung der absorption eine parenterale Verabreichung dieser Verbindungen in Kombination mit Hyaluronida.se vorgenommen werden. Bs wird eine Zunahme der Absorptionsgeschwindigkeit des Präparates beobachtet und der gelegentliche.Nachteil bei der Injektion wird weitgehend herabgesetzt, wenn nicht vollständig

beseitigt. Hyaluronidasekonzentrationen von wenigstens etwa 150 (U.S.P.)-Einheiten sind in dieser Hinsicht sehr wirksam. Höhere oder niedrigere Konzentrationen können natürlich verwendet werden, jedoch scheinen 150 Einheiten pro Dosis zu dauerhaft guten Ergebnissen zu führen, was durch das Michtvorhandensein von Ödemen und das allgemeine Verhalten der Tiere nach der Injektion des Präparates zu sehen ist.

Trockene Gemische, die die aktiven Bestandteile zusammen mit Salz (Natriumchlorid) und/oder Puffermitteln enthalten oder lokale Anaesthetika werden für die extemporäre Verwendung hergestellt. Eine Konzentration des aktiven Bestandteils in solchen Gemischen von wenigstens· etwa 50 i° ist brauchbar.

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Gemäß einer weiteren Modifikation der vorliegenden Erfindung werden diese wertvollen Verbindungen oral in einer Dosierung von etwa 1 bis etwa 60 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Dies kann nach einer Anzahl von Verfahren, wie z.B. Mischen mit dem butter, Herstellung von Konzentraten, Dosierungseinheiten, wie z.B₄ Kapseln, 'Tabletten, flüssigen Gemischen und Lösungen erreicht werden, oder sie können mit Mineralstoffen, wie z_oB. Natriumchlorid, gemischt werden, die häufig zusätzlich an Geflügel verfüttert werden. Verdünnte Lösungen oder Suspensionen, z.B. eine 0,1 yo-ige Lösung? können für !ränkzwecke hergestellt werden.

Zur prophylaktischen Anwendung werden etwa 10 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht täglich verabreicht» Obgleich die Verabreichung im Futter der 5iere, in Wasser oder in einem Gemisch von Mineralien bequemer ist₉ sind auch die vorstehenden Verabreichungsarten gangbar.

Die einzigartigen erfindungsgemäßen Futtergemische sind besonders wertvoll für Geflügel und insbesondere für Geflügel, das mit chronischen Erkrankungen der Atemwege infiziert ist. Ein übliches ihitt er gemisch, das verwendet werden kann, soll vorzugsweise zwischen 50 und 80 ja Körner, zwischen 0 und 10 >o tierisches Protein, zwischen 5 und 30 φ pflanzliches Protein, zwischen 2 und 4 io Mineralien, zusammen mit zusätzlichen Vitaminquellen enthalten. Wird ein Futter verwendet, das 'eine größere Menge dieser Substanzen und eine kleinere Menge der vorstehend angegebenen Präparate enthält, dann zeigt sich beim Geflügel eine wesentliche Besserung, wenn nicht eine vollständige Genesung von der Infektion und es erreicht das gewünschte Gewicht in einem kürzeren Zeitraum als üblich bei einer wesentlich besseren Futterverwertung. Es wird darauf hingewiesen, daß diese wertvollen Produkte die wirtschaftlichen Verluste, die normalerweise bei chronischen Erkrankungen der Atemwege eintreten, beseitigen oder auf ein Minimum herabzusetzen.

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Es wurde nun gefunden, daß die Zugabe einer geringen Men;e eines oder mehrerer der vorstehend beschriebenen Chinoxalin-di-N-oxyde zum Futter der Tiere, sowohl für Wiederkäuer als auch für NichtWiederkäuer, wobei die Tiere das Produkt über einen längeren Zeitraum in einer Konzentration von etwa 1 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, insbesondere während eines hauptsächlichen Zeitraums ihrer aktiven nVachstumsperiode erhalten, zu einer Beschleunigung der wachstumsgeachwindigkeit und einer verbesserten butterverwertung führt. Zu diesen beiden Gruppen von Tieren gehören G-eflügel (Hühner, Unten, Truthähne), Kindvieh, dchafe, Hunde, Katzen, Schweine, xiatten, Mäuse, Pferde, Ziegen, Maultiere, Kaninchen, Herze usw. Die günstigen jir^ebniase bezüglich der Wachstumsgeschwindigkeit und der .Puttürverwertung liegen über den Werten, die bei einer vollständigen Futterdiät erhalten werden, welche alle Nährmittel Vitamine, Mineralien und anderen Faktoren enthält, von denen bekannt ist, daß sie für das maximale gesunde rfaohstum dieser Tiere erforderlich sind. Die Tiere erreichen auf diese tfeise ihre Marktgröße und mit weniger Futter.

Die vorstehend beschriebenen Futtergemische haben sich als besonders wertvoll und hervorragend bei Geflügel, Ratten, Schweinen, Lämmern, Hindvieh und dergleichen erwiesen. In einigen Fällen kann der Ileaktionsgrad sich in Abhängigkeit von dem o-eschlecht der 2iere verändern. Die Produkte können natürlich in einer Futterkomponente verabreicht werden, oder sie können gleichmäßig in ein Mischfutter eingearbeitet werden. Ferner können sie auch, wie vorstehend angegeben wurde, in äquivalenter Menge der 7/asserration der Tiere beige geben werden. Es wird darauf hingewiesen, daß eine große Zahl von Futterkomponenten bei ernährungsmäßig ausgeglichenen Futteraorten verv/endet werden kann.

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Die erhaltenen nuuen Futtergemische haben eine ausgeprägte Wirkung auf die tfachstumsgeschwindigkeit und Futterverwertung. Die Futterverwertung ist ein außer ordentlich bedeutender wirtschaftlicher Paktor bei der Aufzucht von Tieren und. kann als die Anzahl von kg Futter angegeben werden, die erforderlich ist, um 1 kg Gewichtszunahme zu erzielen* Die erfindungsgemäßen Futterzusätze gestatten die Verwendung von Futter mit höherer iiner^ie urrd höherem Proteingehalt, so daß verbesserte Verhältnisse von Futter zu Gewichtszunahme und die Verwendung von Futter möglich ist, das bisher nicht wirkungsvoll genutzt,wurde, kit einfachen Worten ausgedrückt, werden die erfindungsgemäßen Gemische bei der Verfütterung an 'üiere v/irksamer in tierisches Körpergewicht umgesetzt, als bisherige Gemische. Beliebige Futtergemische können hergestellt werden, um das übliche Ernährungsgleich gewicht von Energie, Proteinen, Mineralien und Vitaminen zusanimen mit einem oder mehreren der vorstehend beschriebenen Chinoxalin-di-H-oxyde zu erzielen. Einige dieser Komponenten sind gewöhnlich Körner, beispielsweise gemahlene Körner und Kornnebenprodukte, tierische Proteinsubstanzen, wie z.B. Fleisch- und Fischnebenprodukte, vitaminhaltige Gemische, z.B. Vitamin A- und D-Gemische, liiboflavinzusätze und andere Vitamin B-Komplexe, sowie Knochenmehl, Kalk und andere anorganische Verbindungen zur Lieferung der Mineralien.

Die relativen Mengenanteile der Chinoxalin-di-ϊϊ-öxyde in Futter und Futterkonzentraten können in Abhängigkeit von der Verbindung, dem Futter, mit dem sie zusammen verwendet werden und dem !Eier, dem sie verabreicht werden, schwanken. Diese Substanzen werden vorteilhafterweise so mit eßbaren !Trägern kombiniert, daß sie Konzentrate ergeben, die leicht mit üblichen, ernährungsmäßig ausgeglichenem Standardfutter gemischt werden können, öder daß sie selbst als Zusatz für.normale Futter verwendet werden können.

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Trockene Vorgemische, die diese Verbindung enthalten, werden so hergestellt, daß sie 0,10 bis etwa 10 $> des aktiven Bestandteils, gemischt mit Salz (Natriumchlorid) und anderen Mineralien, die in das Geflügelfut.ter eingearbeitet werden sollen, enthalten. Dieses kann dann auf einer ad libitum-Basis durch Einstellen des Mengenanteils der aktiven Komponente in dem Gemisch täglich dem Tier so zugeführt werden, daß es die oben angegebene richtige tägliche Dosis enthält. Falls vorher hergestellte Futterzusätze verwendet werden, kann der Stoff zusammen mit dem Futter verabreicht werden. Auch hier wird ein Konzentrationsbereich von etwa 0,10 bis 10 io des Präparates in dem Futter verwendet. Höhere Mengenanteile können jedoch in zufriedenstellender Weise in Abhängigkeit von der Schmackhaftigkeit des Produktes für das Geflügel verwendet werden. Diese kann leicht durch einfache Versuche bestimmt werden. Manchmal ist es zweckmäßig, die tägliche Dosis mit nur einer Menge der täglichen Ration zu mischen, um die völlige Aufnahme der Dosis sicherzustellen. Der Best des täglichen Futters kann dann nach Verzehr des heilsamen Teils auf übliche Weise verfüttert werden. Dieses Verfahren ist besonders für die prophylaktische Behandlung von Nutzen,, jedoch können ähnliche Gemische auch für therapeutische Zwecke verwendet werden. In manchen Fällen eignen sich Konzentrationen des Medikaments im Futter oder in dem Mineralgemisch von 0,1 bis zu 10 Jt und zwar wiederum in Abhängigkeit von der Schmackhaftigkeit dee Stoffes.

Bei der Herstellung der Konzentrate kann eine große Zahl von Trägern verwendet werden, die die vorstehenden Präparate enthalten. Geeignete Träger sind z.B. Sojabohnenmehl, Maisglutenmehl, Baumwolleamenmehl, Sonnenblumensamenmehl, Leinsamenmehl, Maiemehl, Kalk und Maismehl. Der Träger erleichtert ein gleichmäßige« Verteilen der aktiven Bestandteile in dem fertigen Futter,

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mit dein das Konzentrat gemischt wird. Dies ist von "besonderer Bedeutung, weil nur ein kleiner !Teil dieser aktiven Stoffe erforderlich ist. Das Konzentrat kann gewünschtenfalls mit verschiedenen proteinhaltigen Stoffen oder eßbaren Wachsen, wie z.B. Maisprotein, Gelatine, mikrokristallinem Wachs und dergleichen oberflächenüberzogen werden, um einen Schutzfilm zu bilden, der die aktiven Bestandteile umgibt. Es wird darauf hingewiesen, daß die Mengenanteile des Medikaments bei solchen Konzentraten weitgehend schwanken können, da die Menge der aktiven Stoffe in dem fertigen Futter durch Mischen der jeweiligen Konzentratmenge mit dem Putter eingestellt werden kann, um den gewünschten Zusatz zu erhalten. Bei der Herstellung von hochwirksamen Konzentraten^ d_oh» Vorgemischen, die zum Mischen für die Futterherstellung zur Herstellung von Fertigfutter oder Konzentraten mit geringerer Wirkung geeignet sind» kann der Gehalt des Präparates zwischen etwa 0,2^ g und 115 g pro kg des Konsentrates liegen, jäin besonders wertvolles Präparat wird dadurch erhalten₉ daß man 4;,A9 g des Präparates mit 1 kg Kalk oder 1 kg eines Chemisches von Kalk und Sojabohnenölmehl (lsi) mischt. Ander© FutterzusätzSs, wie z.B_o Vitamine, Mineralien usw., können zu den Konzentraten in angemessenen Mengen zugegeben werden.

Die hochwirksamen Konzentrate können von dem Futterhersteller mit proteinhaltigen Trägern, wie z,B. Sojabohnenmehl, gemischt werden, um konzentrierte Zusätze zu ergeben, die unmittelbar an. die Siere verfüttert werden können. In solchen Fällen läßt man die !Eiere das übliche Futter aus Mais, Gerste und anderen faserigen Körnern und dergleichen fressen. Der Mengenanteil des Medikamentes bei diesen Zusätzen kann zwischen O₀224- und 22,4- g pro kg des Zusatzes liegen.

Die beschriebenen Konzentrate können auch tierischem Fatter zugesetzt werden, um ein ernährungsmäßig ausge-

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glichenes Fertigfütter herzustellen, das etwa 10 bis etwa 125 g des Chinoxalin-di-N-oxyds pro ϊοηηβ des Fertigfutters enthält. Im Fall von Wiederkäuern soll das Fertigfutter Protein, Fett, Faserstoffe, Kohlehydrate, Vitamine und Mineralien jeweils in einer solchen Menge enthalten, daß der Nährbedarf des Tieres, für das das Futter vorgesehen ist, gedeckt wird. Die meisten dieser Substanzen sind in den natürlich vorkommenden Futterstoffen, wie z.B. Alfalfa-Heu, gemahlenem Mais, ganzen Haferkörnern, Sojabohnenmenl, Silomais, gemahlenen Maiskolben, ./eizenkleie und getrockneter Melasse enthalten. Knochenmehl, Kalk, jodhaltiges Salz und Spurenmineralisn werden häufig zugegeben, um die notwendigen Mineralien zu liefern und Harnstoff wird zugesetzt, um zusätzlichen Stickstoff zu liefern.

•Dem Fachmann ist bekannt, daß äiese Futtertypen in Abhängigkeit von iem Zweck, der Art der Verfütterung, den iiere;; usv/. variabel sindo Spezifische Futterzusammeneteilungen werden von Morrison in dem Anhang von "Feeds and Feeding"s tLe Morrison Publishing Company, Clinton, Iowa? 1959 angegeben*,

In Fall von nichtwiderkäuenden Tieren, wie z.B. Schweinen kann ein geeignetes Futter etwa 50 bis 80 )Ό Körner, 3 bis 10 /o tierisches Protein, 5 bis 30 -/> pflanzliches Protein, 2 bis 4· 1» Mineralien zusammen mit zusätzlichen vitaminhaltigen Quellen enthalten.

Die vorstehend beschriebenen wertvollen Verbindungen, von denen viele neu sind, werden nach bekannten Verfahren, in der Hauptsache durch Kondensation des jeweiligen o-Phenylendiamins mit der gewünschten 1,2-Dicarbonylverbindung oder der Monoxim- oder Bisulfitadditionsverbindung derselben hergestellt. YTasser, Alkohole, Essigsäure oder Dioxan dienen als Lösungsmittel. Die Kondensationen werden bei 0° bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels

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vorgenommen. Anstelle der 1,2-Dicarbony!verbindungen können auch a-Halogenketone verwendet werden. Bestimmte 2,3-Dialkylderivate, z.B. die 2,3-Dimethyl- und 2,3-Dipropylderivate können durch Umsetzung eines 2,3-Diehlorchinoxalin mit dem gewünschten Alkylmagnesiumjodid in einem Molverhältnis von 1:2 erhalten werden. Die niederen Alkanoylderivate werden zweckmäßigerweise durch Oxydation der entsprechenden Alkylderivate mit Selendioxyd erhalten; z.B. wird das Methyl zu ITormyl, das Äthyl zu Acetyl und das Propyl zu Propionyl usw. oxydiert. Andere Verfahren werden von Pratt in "Heterocyclic Compounds" herausgegeben von Elderfield, Bd. 6,Seiten 457 bis 469, J.J. Wiley & Sons, Inc., N.Y., (1957) beschrieben.

Die auf diese Wei&e erhaltenen Chinoxaline werden dann mittels Persäuren, z.B. Wasserstoffsuperoxyd in Bisessig, Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure, Perameisensäure oder Monoperphthalsäure zu den Di-N-oxyden oxydiert.

Bei einem anderen Verfahren, das zur Herstellung der a-Hydroxy-niederen-alkylverbindungen und deren Alkanoyloxy- und Alkoxyderivaten geeignet ist, wird das jeweilige 2-Formylchinoxalin einer Grignard-Reaktion unterworfen und die erhaltene a-Hydroxy-niedere-alkylverbindung wird mittels einer Persäure zu dem entsprechenden Di-N-oxyd oxydiert. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der oc-Hydroxy-niederen-alkylverbindungen besteht in der Umsetzung eines 2-niederen Alkyls oder 2,3-Di-niederen Alkylchinoxalin zu dem Mono—N-oxyd, der anschließenden Behandlung des N-Oxyds mit einem niederen Alkanonsäure anhydrid zur Erhaltung der entsprechenden 2-(a-riiederen-Alkanoyloiy)-Verbindung. Bie Oxydation mittels einer Persäure und die anschließende Säurehydrolyse führen zu dem gewünschten 2-(a-Hydroxy-niederen-alkyl)-chinoxalin-di-N-

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oxyd. Die a-(niedereii-Alkoxy-iiieaeren-alkyl)-Jerivate werden nach herkömmlichen Verfahren der Ätherherstellung erhalten.

Die 2₁3-Di-(cc-hydroxj-niederen-alicyl )-ehinoxalindi-N-oxyde werden auf ähnliche tfeise aus dem Vorläufer 2,;5-D.i-(niederen-alkyl)—Ί-Κ-oxyden hergestellt.

iferner weisen viele der im vorstehenden beschriebenen Verbindungen eine unerv/artet bedeutsame Wirksamkeit in vivo gegenüber einer Vielzahl kleiner und mittlerer Viren auf, wie z.B. Hyxoviren und insbesondere gegenüber Influenza PRS und BG-L. Selbstverständlich sollte bei Verwendung dieser Verbindungen zu diesem Zweck sorgfältig vorgegangen werden, therapeutische Dosierungen und Diäten, die dem therapeutischen Ine¹ ex dieser Verbindungen entsprechen, können ohne nennenswerte schädliche Jirkung· verabreicht werden.

werden die Chinoxalin-di-H-oxyde für die vorstehend beschriebenen Zwecke verwendet, so können sie natürlich in Verbindung mit anderen bekannten Medikamenten verwendet werden, wie beispielsweise Antibiotika, vom Tetr.aeyclin-Typ, Oarbomycin, Neomycin, Bacitracin und Sylosin.

A. Herstellung von 2-niederen Alkanoylchinoxalin-di-H-oxyden.

20 g 2,3-Dimethylchinoxalin-di-Ii-oxyd werden in 250 ecm Äthylacetat gelöst, 15 g Selendioxyd werden zugegeben und das Gemisch am ßückflußkühler 90 Minuten gekocht und gerührt. Das Äthylacetat wird durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand wird mit Methylenchlorid zerrieben. Nach Eindampfen der Methylenchloridlösung erhält man rohes 2-I?ormyl~3-methylchinoxalin-di-N-oxyd (ca. 15 g). Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Methylenchlorid erhält man das reine

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2-(a-Hydroxyäthyl)-3-"iniederes-alkyl)-chinoxalin (O_f25 Mol) in ölilor >f orm v/ird mit ^-GnlJrperb.;-nzoesäure (0,5 Mol) behandelt und das siemisch xyird bei Raumtemperatur drei Sage stehen gelassen. Die ausgefällte m-Ghlorbenzoesäure wird abfiltriert und die Ohloroformlösung wird mit einer gesättigten ifatriuinbicarbonatlösung ge waschen. Daa nach Entfernen des Chloroforms erhaltene Produkt 2-(a-Hydroxyäthyl)-3~alkylchinoxalin-di-li-oxyd wird aus Aceton kristallisiert.

G. Herstellung von 2-(a-Hydrox.y-'niederen-alkyl)-chinoxalin-di-IT-oxydett.

2,3-di-niederes-Alkylchinoxalin (l Mol) iri Chloroform wird mit m-Chlorperbenzoesäure (1 Mol) drei Sage bei Raumtemperatur behandelt.

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.Das ausgefällc® m-GhlcfS-hQiizoesaure v/ird abj.'il^;;riert; und.die Ohloraformlösung xilvä mit ein«? gesättigten iia-ßriufflbio^rbonatlosuu^ behandelte jJie Ghlcr.>£orulJ.3"j.:~; wird ^öGrocltnet {Ua^äO_/t) und. unter 7:ilmn ι aia oduipf t. Das Produkt 2₉3-=-&i-=nie&eres ΑΙκ^ίοηίηαχύίχη-^οιιο-Μ-οχ,/α wird aus einem Ghloro£-jr-.i™Kexan-i?ei.ii3Gli ,cri 0 ι.. J-IiSi-; r t.

in überochüs.Jigeiii jäsoi^edureanh/dr-id wird 30 *,.Lx\-tu:. a;n Rüelrflti3>ülilsr ^e./oelt lind anschließend .:ii-ci das .-iSsi_:.jsÄ'tireanhyÖFid im Vaiiuua entferaüe 0er f .5 te Kuo/.-staiirl wird. durCü tLzlrr-is'cailisation -tus sue;u *i.chür~Hu:;£^ S-smiuCii gereini'fe und Ufüs. erhillt reln^e 2--'c.-»ii.ce"^;;oxy~ nie:\eres-alityl)-= j-=2iie'i3rea-ali:_t. io;lr,ux:i.lir,»

2-(a=-ü.cetox7-r,iedere3-ail:_t/'l)™3-ni j iürüü-al. yJ chinoxalin (o,25 i'Iolj i;i Ohloroform ..ird mit n-Chiorperbenzoeaäure (0,:3 uolj_} v/ia iu i.^jräpur:.t J behandelt und man erhalt E-Co.-.toetoxy-ni 3-niederes-alkylchinoxalin-l/-o.i;_<y-d in i?orm gelber ilri aus einem remisch von Chlor )£öt:u und Hexan,

2-(a-Acetoxy-niedere3-alkyl)-3-niedereo-alicylchinoxa.lin-di-lJ-oxyd (0,2 Mol) wird in einem (J3aisch von 3 Litern Methanol und 20 >o-iger HpJU^, (50ü ecm) aoht 'lage stehe:- gelassen. Das Produkt 2-(a-Hydroxyniedere3-alkyl)-3-niederes-alkylchinoxalin-di-N-oxyd, das sich in Form gelber Nadeln abscheidet, wird abgetrennt und durch Umkristallisieren aus einem Chloroform-Hexan- Gemisch gereinigt.

C. Herstellung von 2-(K-niederen-Alkoxy-niederen-alkyl) chinoxalin-di-M-oxyden.

2-(a-Hydroxy-niederes-alkyl)-3-niederes-alkylchinoxalin (0,25 Mol) in Dimethylformamid wird mit Natriumhydrid (0,25 Mol), 50 $-ige Suspension in Öl)

90 9 881/168 8

BAD ORIGINAL

behandeltj so daß man eine Lösung des Natriumsalzes von 2 - (fe--riy dr oxy~ni e d er em-alkyl) -3-nie der em- alky X-chinoxalin erhält, die bei Raumtemperatur mit einem leichten Überschuß von Dimethylsulfat (0,3 Mol) umgesetzt wird. Das Produkt wird durch Eingießen des Reaktionsgemische s in überschüssiges Wasser und Extrahieren mit Chloroform isoliert. Uach Entfernen des Chloroforms erhält man einen festen Rückstand, der aus einem Aceton-Hexan-öemisch kristallisiert.

2- (α-ΪΙβ thoxy-ni edere s-alkyl) -3-niederes-alkyl— ehinoxalin-di-N-oxyd wird durch Oxydieren des vorstehenden Produktes mit m-Ghlorperbenzoesäure in einer Chloroformlösung erhalten, wie bei der Herstellung B beschrieben wurde.

ja. Herstellung von 2-(α-niederen-Alkoxy-niederen-alkyl)-chinoxalin-di-H-pxyden..

2,3-di-(o.-Hyclroxy-niederes-alkyl)-eMnoxalin wird durch Umlagerung und Hydrolyse des 2»3-di-nieö.er^>er; Alkyl-cIiinoxalin-o.I-K'-oxyds auf die gleiche .leise hergestelkt, wie dies bei der Herstellung: von 2- Ca-Hydroxy~ niederem-alkyl)->-niederem-alkylehxnoxalin (Beispiel G) der Fall war. " '

2,3-di-(a-Hydroxy-niedere s-alkyl)-chinoxalin (0,25 .-öl) in einer Dime thy If ormamidlö sung wird mit ;-a-.ri.-jnhydrid (0,5 Mol, 50 >-ige Suspension) behandelt und •ixe Lösung des Dinatriumsalzes wird mit dem entsprechenlen niederen Alkylbromid (0,55 Mol) umgesetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur so lange stehen gelassen» bis sie gegenüber Lackmuspapier neutral ist, und dann in einen i/asserüberschuß gegossen. Das Produkt wird durch Extrahieren mit Chloroform erhalten. Hach Entfernen des

909881/1688 BADORlGIHAt

Lösungsmittels erhält man einen festen Rückstand, der aus einem Aceton-Hexan-Semisch kristallisiert, um 2,3-di-(α-niederes-Alkoxy-niederes-alkyl)-chinoxalin zu
ergeben.

Das di-N-0xyd dieses Produktes wxrd durch Oxydation mit m-Chlorperbenzoesäure in einer Ohloroformlösung nach dem Verfahren B erhalten.

Beispiel 1;

Fünf Wochen alte Küken werden mit Koli-Erregern der 3aceulitis dadurch infiziert, daß man 1,0 ecm einer 24--Stund en-al ten KuI tür brühe, die zwei verschiedene, ge^en Antibiotika ( "etraeyclin) resistente, geflügelpathogene Stämme von S. coli enthält, in das linke hintere thorakale Alveolensackchen injiziert. Sie Chinoxalindi-ST-oxyd-üiestverbindung wird im Futter verabreicht, wobei die Behandlungsmenge während eines Zeitraums von 5 Jagen, beginnend 2 I-age vor der Goli-Injektion, verabreicht wird. Das butter wird den Tieren zur Flüssigkeit saufnah&e a ^ libitum ge-geben; 25 Behandlungsmengen von jeweils 100 g v/erden für lü Tiere bereitgestellt. Ist diese gesamte Menge verbraucht, so wird bis zum Ende d^s Versuchs Gruritif utter ohne ieaandlungsmengenzugabe verabreicht.

Die Küken v/er den auf o^erblioiüceit, G-evvichtsveränierung, Futterverbrauch vor und nach der Injektion sov/ie nacü dein dchlachten 3 '2a.t?e nach der
Injektion auf Lungenschädigung hin untersucht. Die
letzteren werden je nach der ochwere der Schädigungen unter Anwendung einer Skala von 1 bis 4 bewertet. Die Ergebnisse mehrerer äerar'ji^rer 'Jiests vrerden in Tabelle I angegeben.

809881/1688

BAD ORiGJNAL

1β?Ω113

1 UÄU I !%?

Tabelle 1 ist die Wirkung der getesteten Ghinoxalin~di~lJ-oxydö auf. die Verringerung der öehädigungsquote und die Sterblichkeit, auf die Beibehaltung .des ühxtterverbrauohs nach der Injektion mit geflügelpathogenem E, eoli sowie auf die Zunahme des Körpergewichts ersichtlich«

Die Siere, die mit 2, S-oxyd behandelt wurden, wiesen au keinem Zeitpunkt Krankheitserscheinungen auf und verbrauchten.das gesamte Befeandlimgsfutter nach Ablauf τοη vier Tagen Beliandiungszeit.

Die Siere, die mit anderen Verbindungen behandelt wurden, waren s ■ "

BAD ORId(HAL Tabelle I Orale Verabreichung

Teat

3-

8891/1886Q6

öhinoxalin-di-N- $> im oxyd Jfutter

Infizierte Kontrolltiere

2,3-Dimethyl U,05

2,3-Dihydroxyme thyl 0,05

infizierte Kontroll-

tiere

2,3-i>imethyl 0,05

2,3-Dimethyl 0,025

2,3-Dihydr oscyme thyl 0,05

H-(5-Ni trο-2»furfury1- 0,05 iden)-3-amino

2-Oxazolidon Ü,O25

infizierte Kontroll-

tiere^d

2,3-Dimethyl 0,05

2,3-Dihydrozymethyl ü,05

2-Formyl 0,05

infizierte Kontrollt,

2,3-Dimethyl 0,05

2,3-Dihydroxymethyl 0,05

2-Formyl 0,05

.2-Me thyl-3-hydroxy- 0,05

methyl

2-Methyl 0,05

ffutterberbrauch/pro Fütterung

Anzahl
d. !Tiere

lü

10

10
10
10
10

10

10
10
10

10
10
10
10
10

10

Wiederholg.

3
3

3
3
3
3

1
1
1

1
1
1
1

iächädi- $ gungs- Sterblichkeit

3,88

1,23
1,70

3,97

1,43
2,77
2,17
3,93

3,97
3,82

0,9
1,8
1,3

3,33

0,5
1,5
2,2

1,1
1,5

13,3

0,0 0,0

16,7

0,0 6,7 0,0

16,7

16,7 ό,U

0,0 0,0 0,0

3,3 0,0 0,0 0,0 0,0

0,0

vor der Injekt.

nach der Injekt. insges.

Gewicht u Gew.-Zunahme (g)

1408,3 1413,0

1360

1514 1391 1381 11.19

11,97 1426

1390 1202 1301

12Bl 1175 1076 1219 1218

1269

1450,2 327,0

1429,7 1095,3

281

1206 1005 1024 236

318 690

1590 1098 1175

822

1652

1373

1514

1616

1231

1777*2 25,2'

2838,0 170,9

2508,3 144,4

1641 5,53

2720 2396 2405 1355

1515 2116

2980 230Ü 2476

2103 2827 2449 2733 2834

137,8 101,6 117,1 13,2

19,2 69,4

183,5 126_S5 125,5

80,7 183,1 168,2 176,5 207,2

25OÜ 121,6

CD

',i'abelle_ I (Fortsetzung):

JPutterverbrauoh/pro fütterung

'fest Ir.	098	Chi noxa.1 in™ ii"i<i- oxyd	fa im Anzahl Futter d.Iie- re	v/ieder- achädi- f« holgo guBgs- üterb- <iTrt+o^a lieh- Kelt	*2a ο,ο**	vor der Injekt.	nach d. Jnjekt.	insges	die geflügelpathogene E.	Gewicht(g) Gew.-Zu nahme (g)	9
η	—A	2-Methyl-3-acetoxy- methyl	0,05 10	1	3,90 26,0	1322	1162	^W8\	128,1
S-I	\ CX) co CXS	infizierte Kontroll tiere	10	1	0_s50 O₈O	1236	293	1529	4,78
2	2,3-Mmethyl	0,10 10.	1	2,20 3,0	949	1056	2005	117,6
3	2,3.-Dihydr oxyme thyl	0,10 10	1		985	623	1608	101,7
BAD ORIGI				(Anzahl der !Diere χ				coli- ι *cn Sf₁*
>		^aSchädigungsc	3U0t©s	Gesamtzahl der		LÄsbewerti	Ä£ÜL 5
r-				Tiere		■
		Gewichtszunahme zu	dem durchschnittlichen Ausgangsgewicht\|
		^cJ3inige Eier©	liatten Gewichtsverluste j
		^dMit 0,5 ecm « Stämme enthi«	siaer Kulturbrühe geimpft,

am ersten Tag nach der Injektion leieht angegriffen, erschienen jedoch vom zweiten Tag nach der Injektion an normal.

Die in Test B angegebenen ver leichbaren Zahlen zeigen eine entsprechende Überlegenheit von 2,3-Dimethyl- und 2,3-Dihydroxymethylchinaxalin«>di~B-oxyd gegenüber N-(5-Hitro-2-furfuryliden)-3-amino-2-oxasolidon an, einem Produkt, das laufend zur Behandlung chronischer Atembeschwerden verwendet wird.

Beispiel 2 ϊ

Fünf Yiochen alte Küken werden in das linke hintere Thorakale Alveolensäckchen mit 0,5 com einer 24-Stundenalten-Kulturbrühe geimpft, die zwei verschiedene antibiotikaresistente (Tetracyclin) geflügelpathogene Stämme von E. coli enthält. Die festverbindung wird durch subkutane Injektion einer wässrigen Lösung in die obere Halsregion zur Zeit der Infektion verabreicht. Feststellungen hinsichtlich der Sterblichkeit, des Futterverbrauchs nach der Injektion, der Gev/ichtsveränderung sowie der lun.gens.chädigungSQUote werden nachfolgend In Tabelle II aufgeführt« U¹Ur jeden Test wurden 10 Tiere verwendet.

Aus den vorstehenden Daten geht die wirkungsvolle Bekämpfung der Goliinfektion hervor, insbesondere bei Dosierungen iron etwa 10 mg/kg Körpergewicht und höher. Bei den höheren Konzentrationen von etwa 40 mg/kg Körpergewicht konnte keine Toxisität festgestellt werden. Bei der subkutanen Injektion dieser Verbindungen konnte keine G-ewebereizung festgestellt werden.

'909881/1888

BAD ORIGINAL

Beispiel 5?

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung von fünf Wochen alten Küken bei allen Tests wiederholt, wobei die folgenden Chinoxalin-di-N-oxyde ver wendet wurden. Zehn Küken wurden für jeden Test ver wendet. Die Verbindungen wurden in Konzentrationen von 0,01, 0,025, 0,05 $ dem futter beigegeben.

Ί κ Ά Ω

tabelle II Parenterale Verabreichung)

VT— OT

8% Ohinoxalin-di-N- oxyd. Do si s, mg	1 Infizierte Kontroll	•MN*	Dosis	öchädi-	.Sterb
pro I¹Ier	tiere		mg/kg	gungs	lich
	2 2₉3~.Dimethyl	10		Quote^a	keit,
3 2,3-Dimetbyl	5		4,0	30
4 2,3-Dimethyl	2,5
5 2_s3-2)imethyl	1,25		0,7	0
6 2-Methyl-3-hydroxymethyl	10		0,6	ü
7 so 2-Methyl-3-hydroxymethyl	5	—	2,2	0
ν es 2-Methyl-3-hydroxymethyl	2,5	,	2,9	10
α as 2-Methyl~3-hyclroxymethyl	1,25		0,4	0
ι· ^ 2 -He thyl" 3 -hydr oxyme thyl	20		1,2	0
1 ** infizierte Kontrolltiere	__.		2,5	0
2 ~ 2-ilöthyI	10	—	2,8	0
'," — Ii-üethyl	5	—	0,6	ü
' ■ Ci 2-IvItsxhyl	2,5		3,33	45
■· α i,3-iSif''3rciroxymethyl	10	37,7	0,8	0
" ^c"3> 2 ,y-hlhyäT oxyme thyl	5	20,1	0,9	0
7 2_:, 3-JOihydr oxyme thyl	2,5	9,6	2,8	10
ft»5-Dihydrozymethyl	1,25	41,2	0,3	¹O
infisierte Kontrolltiere	—	22,0	0,3	0
' 2»3-Mhydroxymethyl	10	11,1	0,9	0
;· 2,3-Dihydr oxyme thyl	5	5,3	2,0	0
^ £,3-Dihydroxymethyl	2,5	—	3,37	36,7
-i £—Foriayl	10	42,6	0,8	0
i-^'orniyl	5	20,4	1,1	0
2-Ji¹OrAIyI	2,5	10,6	0,7	0
3 £-MethyI-3-acexoxymethyl	10	41,5	0,7	0
·? £-me thyl- 3-ac e t oxyme thyl	2,5	20,6	1,7	0
	12,7	2,5	10
45,2	1,2	ü
9,8	2,1	0

ii'utterverbr ./i'ütterung n. Injekt.

1476

26,82

2471

1964

1627

2740

2465

2015

1810

1696

621

I319

1356

1127

1562

1530

1425

1371

657

1520

1608

1471

1622

1387

1162

1544

1419

Gewi cht,' g/G-ewi cht s zunähme der Tiere/ g

-33,0 (Abnahme)

153,1 142,0

68,5 44,6 204,5 177,0 142,0 121,Ü 188,0 60,8 107,9 112,8 86,1 140,7 134,0 100,7 105,6 57,4 112,0 119,6 116,8 112,8 99,6 77,3 102,7 86,7

»> ü φ

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O) ■Ρ

KI -P 4= 4» •rf © Φ ©

•Η OJ CM CM

HCV H 309881/168 BAD OR1ÖINAL

2-Äthyl-3-(a-hydroxyäthyl);

2-Amyl-3-methyl; 2,3-Diäthyl; 2-Äthyl;

2-Äthyl-3-methyl} 2-Äthyl-3-n-propyl; 2-Methyl-3-isopropyl; 2,3-di-n-Propyl; 2-Methyl-3-n-propyl; 2,3,6-Triniethyl; 2,3,6,7-Tetramethylj 2,6,7-Trimethyl; 2-Decyl;

2,3-Dimethyl-6,7-di-n-butyl; 2,3-di-n-Üctyl} 2,3-Diamyl-6,7-dinie thyl; 2-Formyl-6,7-di-n-butyl; 2-Acetylj

2-Methyl-3-(oc-butoxyäthyl); 2-Methyl-3-(ß-methoxyäthyl); 2,3,6,7,8-Pentamethyl-3-hydroxymethyl;

2-iOrmyl-5,6,7,8-tetramethyl; 2-Formyl-3,5-dimethyl; 3-Formy1-2,5-dimethyl} 2-iOrmyl-3,6-dimethyl; 5-Formyl-2,6-dimethyl; 2-Formyl-5-methyl-6-äthyl; 2-Formyl-5-isopropyl; 2-Formyl-6-propyl; 2,3-Diacetoxymethyl; 2,3-JDibutyryloxymethyl j 2-Methyl-3~formyloxy; 2,3-Diacetoxymethyl-6,7-dimethyl; 2-Ämyl-3-butyryloxymethyl{ 2-Methyl-3-hydroxymethyl-5-t-butylj 2-Decyl-3-liydroxymethyl-6-methyl; 2,3,5,6,7,8-Hexame thyl; 2-Butyryl;

2-Methyl-3-(a-acetoxyäthyl); 2-Methoxym*thyl.

Alle Verbindtmgen bewirken die Herabsetzimg der Sterblichkeit und der Schädigung8quote sowie die Erhöhung des Körpergewichts und dea Putterverbrauchβ. Eine wirksame Bekämpfung der Ooli-Infektion wird erreicht.

Beispiel

4 ι

Das Verfahren des Beispiele 2 wird unter Verwendung der nachfolgenden Chinoxalin-di-N-oxyd· in Mengen Ton 1,25, 2,5, 5 und 10 ug/Tier entsprechend etwa 5 Me etwa 50 mg/kg Körpergewicht wiederholt.

909881/1608

BAD ORIGiNAL

2-Amyl-3-methyl j 2,3-di-n-Propyl; 2,3,6- !Time thylj 2,3,6,7-ietramethylι 2,'6,7-Trimethyl} 2-l)ecyl;

2-]?ormyl-6,7-di-n-butyl j 2,3-Diaeetoxymethylj 2,3-Dibutyryloxyme thyl§ 2-Me thyl-3-f orrayloxy j 2-(a-Hydroxyäthyl)j 2,3-di-(a-Hydr oxyäthyl)j 2,3-di-(a-Äcetoxyäthyl)j 2-(a-Hydroxypropyl)% 2-(a-Acetoxypropyl)j

2-(a-Hydroxybutyl)j 2-(a-Propoxypropyl)} 2,3-Diformyl; 2,3-Diformyl-6,7-dimethyl; 2-(a-Hydroxyisopropyl)} 2,3-Dime thoxyme thylj 2,3-Dibutoxymethyl;

2,3,5,6,718-Hexamethyl\ 2-Amyl-3-'butyryloxyme.thyl; 2-Methyl-3-hydroxymethy1-5-t-butylj 2-iOrmyl-3,6-dimethyl; 3-Formyl-2,5-dimethyl$ 2-Acetyl-3-methyl; 2-Decyl-3-acetylj 2-Propionyl-3-piOpylj 2-5^lormyl-3—aoetoxymethyl j 2-Acetyl-3,6-dimethyl; 2-(a-Acetoxyäthyl); 2-Decyl-3-(ot-hydroxyäthyl)} 2-Amyl-3-(a-butyryloxyäthyl); 2,6-])ime thyl-3- (a-hydroxyäthyl);

2-Äthyl-6 j 7-di-n-butyl-3-(a-hydroxyäthyl) j

2,3-di-(a-Propoxypropyl); 2-(a-Butoxymethyl)j 2,3-Diformyl-6-methyl; 2,3-Mformyl -5,6,7, θ-tetramethyl \ 2-(a-Aoetoxyisopropyl); 2,5,6,7,8-Pentamethyl-3-methoxyme thylj 2-Äthyl-3- (a-äthoxyäthyl)'.

Beispiel 5 *

Tier Wochen alte Truthähne werden mit Ooli-Brreger der Sacculitis durch Injektion von 0,25 ecm einer 24- Std. alten Kulturbrühe, die zwei verschiedene antibiotikaresistente (Tetracyclin) geflügelpathogene Stämme von B. coli enthielt, in das linke hintere thorakale Alveolenßäckcheii infiziert* Bei jedem Te3t werden 10 lier« rerwendet* Das alt dem Medifca»eat »erstlitn· futter _t das Q_f05 $ OMnoacaiia-di-K-oxyd eat&Ult, wird ad libitum Pie «rhaltentn Dat#n w^risa 3aaeatolc«nji . » B*i (Jtft fltrtn, di« da» lleli)cÄa»kt »raalten ;

80S881/1688.

BAD ORIGINAL

hatten, wurde keine Sterblichkeit und bei den Kontroll-. tieren ein ^aIl festgestellt.

Tabelle III Orale Verabreichung an .junge Truthahne.

Test Ghinoxalin- i» im Mieder- iichädi- Futter- 0 G-ew. Nr. di-N-oxyd Futter holung gungs- verbr./ Zun./Tier

Fütterung -

T-I Infizierte — 2 3,05 2296 111,9 (g) Kontrolltiere

T-2 2,3-Dimethyl 0,05 3 0,47 2850 166,0

Beispiel 6 s

Die Wirkung der Verbindungen der Tabelle IV gegen Goli-Srreger der Alveolensacculitis bei Truthähnen durch subkutane Injektion wird wie folgt nachgewiesen.

Neun Y/ochen alte Truthähne werden in das linke hintere thorakale Alveolensäckchen mit 0,5 ecm einer 24-Stunden-alten - Kulturbrühe geimpft, die zwei verschiedene gegen Antibiotika (Tetracyclin) resistente geflügelpathogene Stämme von E. coli enthält. Die Testverbindung wird als wässrige Lösung durch subkutane Injektion in einer Menge von 20 mg/kg Körpergewicht in die obere Halsregion zur Zeit der Infektion mit 25. coli verabreicht. für jeden Test werden 10 Tiere verwendet.

Tabelle IV Subkutane Verabreichung an Truthähne.

Test Chinoxalin-di-N-oxyd Schädigungs- 0 tfew. Zun./Tier Nr.

1-5: . 2t.3*-0|Mtl(jl .;. - ■. : 1,4 244,0 (g)

-'■^ ■*«■■ ^ ^₅- ' 197 ,.5-

909381/1683 BAD ORIGINAL

Tabelle IY (Fortsetzung)

Test Chinoxalin-di-N-oxyd Schädigungs- 0 Gew.Zun./Tier Nr. ■ quote

T-7 2-Pormyl 1,3 155,5

T-8 infizierte Kontroll- 2,7 -15,6 (Abnahme) tiere

Hier, wie in den vorstehenden Beispielen, wird wiederum eine.· wirksame Bekämpfung der Infektion beobachtet. Die Schädigungsquoten werden auf etwa die Hälfte der ochädigurigsquoton von Kontrolltieren herabgesetzt und beachtliche Gewichtszunahmen werden im Yergleieh zu den 'vxe-.v'ichtsverlusten der Kon troll ti ere erzielt.

Beispiel Jj_

Die relative v/irkung der Ghinoxalin-di-N-oxyde gegen Salmonella Typhimurium-Infektionen bei Küken wird durch, die folgenden Daten nachgewiesen. Die zwei Yiochen alten Küken, die zu Gruppen von fünf Tieren aufgeteilt wurden, erhalten ß. typhimurium intramuskulär und zwar 0,25 ecu einer 18 Std. alten Kultur injiziert. Die Testverbindung wird in dem Grundfutter mit einer Konzentration von 0,05 # an fünf aufeinanderfolgenden Tagen beginnend zwei Tage vor der Injektion verabreicht. Nach Ablauf der fünf Tage wird Putter ohne Zusatz verfüttert bis zur Beendigung dee Versuche am achten Tag nach der Injektion. Fünf Tiere werden als Kontrolltiere verwendet und erhalten keine Medikamente. Jeder Test wird fünfmal wiederholt»

Beispiel 8 t

A. Die relative Wirkung von Chinoxalin-di-N-oxyden gegen Mycoplasma gallisepticum-Infektionen bei Küken wird durch die folgenden Baten nachgewiesen. Sechs Wochen

909881/1688

BAD ORIGINAL

alte Küken werden zu Gruppen von XO Tieren aufgeteilt und durch Injektion in die linke hintere ThoraxaXveol· von 0,5 ecm einer 72-stündigen Kulturbrühe, die mit einem gleichen Volumen einer sterilen Herinfusionsbrüh· verdünnt war, mit Mycoplasma infiziert. Sie Teetverbindung wird·in dem Grundfutter mit einer Konzentration von 0,05 ?ί verabreicht. Die Verabreichung beginnt 48 Std. vor der Injektion und wird bis 72 Std. hinterher während insgesamt fünf Tagen fortgesetzt. Jeder TeBt wird zweimal wiederholt.

90 9 881/1688

BAD ORIGINAL

Iabelle Vi

Relative Wirkung von Ghinoxalin-di-H-oxyden ^egeri S. gyphimurium-Infektionen

bei zwei Wochen'alten Küken.

Heat

Sterb-

Nr. Chinoxalin-di-N-oxyd Here lichkeit, vor Infekt, nach Infekt, insges. Index

Grew.2un./3?ier ' Index

S

OO

σ»

09

J-I * Hichtinfizierte Kon- 25 trolltiere

J-2 Infizierte Kontroll- 25 tiere

J-5 2-Methyl 25

J-4 2,5-Dimethyl 25

J-5 2,5-Diliydroxymethyl 25

J-6 2-Formyl 25

J-7 2-Methyl-5-acetQxy- 25 methyl

J-8 2-Methyl-3-hydroxy- 25 methyl

100

O
4

338
520

313
337

328
351
329

308

592 21

415 286

319 349 330

325

930	100	251,2	100
324	34,8	—.
728	78,5	179,2	77,5
625	67,0	117,1 ■	50,6
642	69,ü	148,8	64,4^
700	75,5	13ö,4-	59,8
659	7u,8	168,5	72,9
633	68,1	142,0 .	61,4

fs)

Tabelle YI:

^riest Nr.

- 34- -

Wirkung von Chinoxalin-di-N-oxyden. (ü,ü5 p) gegen H. galliseptivum+ ^:

Qhinoxalin-di-N-oxyd

Infizierte Kontrolltiere

2,3-Dimethyl

2,3-Dihydroxymethyl

Schädigungsquote

2,	15
1,	60
1,	10

B. Die Wiederholung des Verfahrens A , jedoch unter Verwendung von 0,055 $ der nachfolgend angegebenen iestverbindungen führt zu den folgenden wesentlichen Herabsetzungen der Schädigungsquoten.

Test Ohinocalin- Schadi- Test Ghinoxalin- Schädigungs-Nr. di-N-oxyd gungs- Nr. di-N»- oxyd Quote

-Quote

1-1	Infiz.Kon trolltiere	2,13	L-5	2,3-I>imet- oxymethyl	1,68
2	2-Methyl	1,68	6	2-Äcetoxy- methyl	1,68
3	2,3-i)imethyl	1,00	7	. 2-Methyl-3- hydroxy- methyl	1,56
	2,3-Dihydroxy methyl	1,08	8	2-Methyl-3- acetoxy- methyl	1,36

⁺ JCLIe angegebenen Werte sind Durchschnittswerte ,

Die Mycoplasma-Infektion alleine übt eine ausgesprochene Wirkung auf die Schädigungsquote aus. JSine wesentliche Verbesserung dieser charakteristischen. Reaktion wird mit den vorstehenden Verbindungen sowie mit den anderen erfindungsgemäßen Verbindungen erzielt.

909801/1688

BAD ORIGfNAL

Gleichwertige Ergebnisse werden erhalten, wenn äaa Verfahren unter Verwendung des H-Iyp PPLO als Infektionsorganiamue wiederholt wird.

Beispiel 9 :

Die Wirkung der vorstehend beschriebenen Chinoxalin-di-N-oxyde gegenüber natürlich vorloHjmenden chronischen Erkrankungen der Atemwege v/ird durch den nachfolgenden Versuch gezeigt. Zwei Wochen alte Hühnchen, die zu Gruppen von 10 Tieren aufgeteilt worden waren, werden mit einem Grundfutter gefüttert, das Öhinoxalin-di-H~oxyd in Konzentrationen von 0,0125 #, 0,025 #, 0,05 % bzw. 0,10 i» enthielt. Eine Gruppe wird als Kontroll gruppe benutzt und erhält kein Medikament. Die mit dem Medikament versehenen Futterrationen werden zwei Wochen lang ständig an die Hühnchen verfüttert, nach deren Ablauf fünf l'iere mit einer natürlichen Infektion einer chronischen Erkrankung der Atemwege und aerologisch positiven Werten in jede der Testgruppen eingereiht werden. Das mit dem Präparat versehene Futter wird an alle Gruppen bis zur Beendigung des Tests 10 Tage nach der Infektion verfüttert* Die Hühnchen werden auf Sterblichkeit, Gewichtszunahme und nach dem Schlachten auf Alveolenschäden untersucht-.

Unter Verwendung der folgenden Verbindungen? 2,3-Dimethyl-, 2,3-Dihydroxymethyl-, 2-?orayl-,'" 2-Methyl-3-hydroxymethyl-, 2-Methyl-3~acetoxymethyl-, 2-Methyl-, 2,3-Diacetoxymethyl-, 2-(a-Hydroxyäthyl)-, 2-Formyl-3,6-dimethyl-, 2-Decyl-3-*aeetyl-, 2,3,6-Trimethyl- und 2,3-Diformylchinoxalin-di-N-Qxyd wurde eine wesentliche Herabsetzung der Alveolenschädigungsquote und keine Sterblichkeit bei den mit den Präparaten gefütterten Küken festgestellt. Diefje Tiere zeigten ferner Gewichtszunahmen von wenigstens 25 i° gegenüber der Kontrollgruppe.

909881/1686

BAD ORIÖINAU

Se wurde ferner festgestellt, daß die natürlich infizierten Tiere, denen das mit den Präparaten versehene Futter verfüttert worden war, während der 10 Tage geringere Alveolenschädigungsquoten und wirtschaftlich bedeutende Gewichtszunahmen aufwiesen gegenüber den natürlich infizierten Tieren, denen kein Präparat verabreicht worden war.

Beispiel 11:

Die therapeutische Wirkung von 2-Methyl-3-hydroxy inethyl-chinoxalin-di-N-oxyd bei der Bekämpfung der komplizierten chronischen Erkrankung der Atemwege wird durch den nachfolgenden Versuch gezeigt.

vier Wochen alte Küken werden in sechs Gruppen von 15Ü Tieren aufgeteilt.

gruppe 1 : Kontrollgruppe, wird nicht infi-

ziert und erhält keine Medikamente.

Gruppe 2: Kontrollgruppe, wird mit M. gallisepticum infiziert und erhält keine Medikamente.

Gruppe 3 '· wird mit M. gallisepticum infiziert und erhält Medikamente.

Gruppe 4; Kontrollgruppe wird mit U. gallisepticum, iä. coli und New Castle Virus infiziert und erhält keine Medikamente.

Gruppe 51 wird mit M. gallisepticum, B. coli und New Castle Virus infiziert und erhält Medikamente.

909881/1688

BAD ORIGINAL =

gruppe 6: wird mit M. galliaepticuia und He*v Castle Virus infiziert und erhält Medikamente.

Die Infektion mit Myeoplasiua (j?£LO) wird dadurch bewirkt, daß man 0,5 ce;a einer 72 otd. al ton Kultur brühe in die linke hintere ihoraxalveole injiziert. Die Infektion mit ü. eoli wird durch Üintröpfeln in die Hase einer 24 dtd. alten Kulturbrühe bewirkt, dia zwei verschiedene antibiofcikaresiscente (tetracyclin) pathogene Stämme von 13. coli enthält. Die Infektion mi c li'ew Castle Virus wird durch intramuskuläre Injektion von 0,2 ecm des Roakin-Ütammea des New Castle Virus bewirkt. Jede der sechs gruppen wird atmosphärischen 'lemperaturen ausgesetzt.

Das Präparat wird oral zusammen mit dem Putter in einer Konzentration von 200 g/ϊοηηβ butter an fünf aufeinanderfolgend en 'lagen, beginnend am siebten lag nach der Infektion verabreicht. Die klinischen Krankheltssymptone stellen sich 72 i>td» nach der Llycoplasraa-Infektion ein und sieben lage nach der Infektion war das Krankheitsbild allgemein sichtbar und gut ent wickelt.

Nachfolgend werden Infektionen, Behandlung und Ergebnisse zusammengefaßt:

cichädi-&ruppe PPLO HOV B.coli Präp. Sterbl.,^ gungs- 0 öew.

^UO te Ziin. pro Index

1 -

909801/1688

BAD ORIGINAL

0	0	652,3	g	100
2,0	2,02	504,7	g	76,3
0,7	1,16	482,2	g	c-4,2
3,3	1,79	499,2	g	76,1
1,3	1,53	508,4	g	82,3
ü	1,45	522,9	g	93,8

2-i.iü thy 1-3-hy ar ο xyi ie i,:;_t/ lcüi.uüx.ulii.-iii-.u-ox:/·! ist btjr di-j'j-i-i inL'eict L jjiaii \.Lrkunn, ou^Le i c.-i ILo lia-

.·, bin vi·.r Ta ;e nach. ■ i.ui . alt" tr ο te η ίογ lcLinim ei .au;/; i_' tOiMO Tcfi/i.ruri; v/urde.

B^- e i :.i !· Lo

12 :

J'-.3 Vfri'n.hrf-;»! 'ei Ji:3p. 11 ..i.'^rl w'.'ji'e v/erden drei ιΐΐ-ιιυρ"^ ^n ju;r;ils loü Tieren ver\/ea>]et so^-,vie die .'Daten tier >ruppon 1, ^- ui.il 5 un 1 25^ g/Tonne 2-iit3thyl-3-iiydrojcy;ij thyl-^hinoxalin-di-li-o.-cyd. ./i e -lie nachs beiienien ü-itori ioi -,on," wird innurliall; einü.i ZeLtraunis von neun Tatjen einu beachfcli-jhe Hjrab.je tziui_t.·; der. Alveolenschädigun^s j^uote und eine we-jentlicae 'iewicütszmiahme eraielt.

Gruppe

Präp. oterbl.,

1 norm. Kontrollgr.

2 infiz. "

3 infiz. "■
mit Medikament

0
1
1

Jchädigungs- juo te ^ ^iew* * Zun.pro lier	Ü	267,2	g	V/ir- kungs- Index
	-81	187,9	g	lüO
2,	,2	222,5	g	74,5
1,	88,2

Beispiel

Die therapeutische Wirkung von 2-iiι·ieth.7l-3-hydroxy- ■ methylohinoxalin-di-IT-oxyd wird weiter dtu'ch Ί/iederholung de£3 Bsp. 11 unter Verwendung der Daten der Gruppen 1, 4 und 5 mit folgenden Abweichungen gezeigt: jede ilruppe bestand aus 1^0 tieren, dls Gruppen 3 ium 4 einhielten das Medikament in ihrem Putter bai einer Konsontration von 25Ü mg/Tonne gleichzeitig zum Zeitpunkt der Infektion und zu fünf aufeinanderfolgenden Tagen. Der Gruppe 4 wird

909881/1688

P ORIG COPY

BAD ORIGINAL

ferner subkutan ("Booster"-Dosis) 10 mg des Medikaments pro Tier bei der Infektion mit New Castle Virus und E. ooli indiziert. ·

Infektion, Behandlung und Ergebnisse werden nachfolgend zusammengefaßt:

Gruppe PPIO IGV E.coil Medik.

Sterbl.	Schädi	£ Gew.	Zun*p.Tier
*	gungs- Quote	na oh 11 Tff.	Index
0	0	312,6	100
2	3,13	201,7	65,36
0	2,09	296,8	83,16
0	1,69	271,8	85,31

Die "Booster"-Dosis (Gruppe 4) führt zu einer wesentlichen Herabsetzung der Schädigungsquote verändert jedoch die Endergebnisse des Versuchs nicht wesentlich, da der Indexunterschied zwischen den Gruppen 3 und 4 . nicht groß ist.

Beispiel 14:

Drei Gruppen von je 10 Tieren werden wie folgt behandelt:

Gruppe 1: Kontrollgruppe, wird nicht infiziert und erhält keine Medikamente.

Gruppe 2: Kontrollgruppe wird mit E. coli und Mycoplasma infiziert, erhält keine Medikamente .

90988W16ftJi

COPY

BAD

Gruppe 3* wird mit E. coli und Mycoplasma infiziert und erhält 2-Methyl-3-·hydroxymethyl-chinoxalin-di-N-oxyd im Putter in einer Konzentration von 250 g/Tonne Putter fünf lage lang, beginnend einen Tag vor der Infektion.

Die Infektion mit Mycoplasma (PPLO) wird durch Injektion von 0,5 ecm einer 72 Std. alten Kulturbrühe von Mycoplasma in die linke hintere Thoraxalveole erzielt. Die Infektion mit E. coli wird durch Injektion von 0,25 ecm einer 10"' Verdünnung einer 24 Std. alten KuI-turbrühe in die linke hintere Thoraxalveöle zusammen mit PPLO bewirkt, wobei die Brühe zwei verschiedene antibiotikaresistente pathogene Stämme von E. coli enthält.

Die bei diesem Test vorgenommene Infektion mit 0,5 ecm einer reinen Mycoplasma-Kultur und 0,25 ecm einer 1O^-^- Verdünnung einer E. coli-Kultur begünstigte das Auftreten einer vorwiegenden Mycoplasma-Infektion.

Nachstehend werden die die Bedeutung des Medikaments zeigenden Daten angegeben.

Gruppe

1 Nichtinfiz.Kontrollgruppe

2 Intlzo Kontroll» gruppe olme Medikament

Sterbl.,#

O O

3 InfiZe G-ruppe, 0 250 mg/%omi& lutter

Schädi-

1,7

1*5

j6 Gew.Zun.p. Tier

118,3 g 101,3 g

108,3 g

100

82,21

91,52

Bei sjp i el_15s

Die Wirkung verschiedener vorstehend beschriebener

909881/1688 BAD ORIGINAL

Chinoxalin-di-N-oxyde bei der Verbesserung der Hähnchen- und Truthahnaufzucht wird in der nachfolgenden I'abelle zusammengefaßt. Das Mischen der Futterrationen mit den angegebenen Verbindungen in Konzentrationen von 20 und 125 g/T führte zu bemerkenswerten wirtschaftlichen Vorteilen bei der Aufzucht und der Futterverwertung.

Die Versuchstiere und Futterbehandlungen sind in beliebig zusammengestellte Gruppen eingeteilt. Jede angegebene Beobachtung stellt den Durchschnitt von sechs Gruppenwiederholungen dar, wobei jede Gruppe aus 10 Tieren besteht. Die Versuche werden in Reihenbrutmas ohinen für von 1 bis 28 Tage alte Tiere vorgenommen. Bei den Kontrolltieren wurden Futterrationen ohne Medikamentzusatz verfüttert. Aua Zweckmäßigkeitsgründen wird die prozentuale Veränderung des Gewichts, der Futterverwertung und des Futterverbrauchs gegenüber den entsprechenden Werten für die Kontrolltiere angegeben* In jedem Fall wird den Kontrolltieren ein Wert von 100 $> zugeordnet« Eine Zunahme der leistung-für. eine gegebene Verbindung wird dann durch einen +- \/ert bezeichnet, z.B.- + 6,3 Gew*-^ Zunahme zeigt eine Gewichtszunahme von 106,3 ^ gegenüber 100 i» für die Eontrolltiere an.

Cftiinoxalin-di-H-oxyd

y hydroxymethyl

a-Methyl-3-hydroxymethyl

2-Methyl-3-hydroxymethyl

2-Methyl-3-hydroxymethyl

g/t

Gewicht

125 + 5,2

125 + 6,3

125 + 8,9

über odär unter den Kontroll-

" werten« " ;

Flitter-Wirkung

+ 6,7

+ 7,1

20 + 2,0 - 1,3 90988.1/1688

Fütter*
Verbrauch

+ 2,1

+ 3,6

Tiere

Hähnchen

Truthähne

Hähnchen

BAD

	Zugabe g/t	Gewicht	fi über oder	unter den	Kontroll -
	125	+ 3,3		werten.
Chinoxalin-di-N- oxyd	20	+ 4,3	Futter- ',/irkung	iHit t er Verbrauch	Tiere
2-Methyl	125	+ 6,0	+ 3,8	0,0	Hähnchen
2-Methyl	20	+ 1,1	-0,7	+ 5,9	Hähnchen
2,3-Dimethyl	125	+ 5,0	+ 5,0	+ 1,0	Hähnchen
2,3-Dimethyl	20	+ 1,6	0,0	+ 1,2	Hähnchen
2,3-Dihydroxy- methyl	125	+ 2,0	+ 4,3	+ 1,0	Hähnchen
2,3-Dihydroxy- methyl	20	+ 2,8	-0,5	+ 0,5	Hähnchen
2-JJ¹OnUyI	125	+ 3,3	+4,6	+ 0,5	Truthähne
2-J?ormyl	125	+ 4,0	+1,9	0,0	Hähnchen
2-Methyl-3- acetoxymethyl	20	+ 1,4	+1,1	+ 2,1	Hähnchen
2-Methyl-3- acetoxymethyl	125	+ 7,2	+7,7	+ 0,5	Truthähne
2-Methyl-3- acetoxymethyl	20	+ 4,3	+0,6	- 0,6 ·	Hähnchen
2,3-Diaeetoxy- methyl	20	+ 2,0	+4,8	+ 2,6	Hähnchen
2,3-Diacetoxy- methyl	125	+ 5,6	+2,Q	+ 1,8	Hähnchen
2,3-Diacetoxy* methyl	125	+ 6,9	+1,2	+ 0,5	Hähnchen
2-Aoetoxymethyl	20	+ 2,1	+2,8	+ 2,9	Hähnchen
2-Ace toxyme thyl		+ 6,5	+ 0,5	Hähnchen
2-Acetoxymethyl		+ 4,9	- 2,1	Hähnchen

B e i a ρ i e 1

16 ϊ

Bei weiteren Testa werden die Verbindungen des Bsp. 15 zu Standardausgleichsfuttergfcmisehen, die normalerweise

909881/1688

BAD ORIGINAL

an jJchafe, Ochsen, Ziegen, Hunde und Nerze verabreicht v/erden, in Konzentrationen von 10, 20, 50, 100 und 125 g/t Futter zugegeben. Jede Sorte wird auf beschleunigtes Wachstum, inabesondere bei geringeren Konzentrationen der Zusätze beobachtet.

909881/1688

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

R-,

in der R₁ ein »/asserstoffatom, eine Alkylgruppe mit bis zu lü Kohlenstoffatomen, eine a-Hydroxy-niedere Alkylgruppe, bei der die Alkylgruppe wenigstens 2 Kohlenstoffatome enthält» eine a-Hydroxy-alkanoyloxy-niedere-alkylgruppe, bei der die Alkylgruppe wenigstens 2 Kohlenstoffatome enthält, eine α-niedere Alkanoyloxymethylgruppe, bei der die Alkanoyloxygruppe wenigstens 3 Kohlenstoffatome enthält» eine ot-niedere-Alkoxy-niedere-alkylgruppe, bei der die Alkylgruppe wenigstens 2 Kohlenstoffatome enthält, oder eine -OHO-Gruppe bedeutet, R_? eine Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet₅ wobei, falls ß-, ein Wasser stoff atom äst , R₂ ein Alkylrest mit wenigstens 3 Kohlenstoffatomen ist, und falls R-, ein Alkylrest ist, Rp ein Alkylrest mit wenigstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, o^ler R₂ eine a-niedere-Alkanoyloxy-niedere-alkylgruppe, a-Hydroxy-riiedere-alkylgruppe, cc-niedere-Alkoxy-

90 9881/1BBR BAD ORIGINAL

Alkoxy-niedere-alkylgruppe, α-niedere Alkanoylgruppe bedeutet, wobei, falls R-, ein i/asser stoff atom oder eine Methylgruppe ist, Rp eine Alkanoylgruppe mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R_? eine-OHO-Gruppe bedeutet, •wobei, falls eine der R-Gruppen eine -CEO-Gruppe bedeutet, das andere R gleichfalls eine-CHO-Gruppe bedeutet,, und X-,, Xp, X-z und Xq_ jeweils ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden Formel

,11

bei der R_n

X₁-,,

und X,. die vorstehende Be-

1 * 2' 1' ^Λ2' """3

deutuixg naben, durch Behandlung mit einer Persäure oxydiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel II mit Wasserstoffsuperoxyd in Eisessig behandelt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel II mit Peressigsäure, m-ChIorperbenzoesäure, Perameisensäure oder Monoperphthaisäure behandelt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein* oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel UL mit einem Träger mischt.

909881/1B8R
BAD OR|<3i_NAi

5. Verfahren nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung I mit Natriumchlorid mischt.

6. Verfahren nach Anspruch 4- oder 5, dadurch gekennzeichnet j daß man die Verbindung I in ein tierfutter oder Tiergetränk einarbeitet.

7. Gemisch, enthaltend eine Verbindung der Formel I nach. Anspruch 1.

8. Gemisch nach Anspruch 7, enthaltend eine Verbindung der Formel I und Natriumchlorid.

9» Eierfutter oder fiercetränk, enthaltend die Verbindung 1 nach Anspruch 1.

10. Gemisch nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet^ daß die Verbindung I in einer Menge von etwa 0_s10 bis 3twa 10 Grew.-$, bezogen auf das gemisch, darin enthalten ist.

Für Ghas. Pfizer £ Co., Ine,

909881/168«

BAD ORIGINAL