DE2620369C3 - Verfahren zur Wiedergewinnung von (l-S)-2-Oxo-bornansulfonat-(10) - Google Patents

Description

NH

Ar-CH=N-NH-C

(D

NH,

in der

Ar für einen Rest

R₅ R,

10

15

20

25

steht, wobei die gestrichelten Linien das eventuelle Vorliegen eines Naphthylrestes andeuten sollen, und Ri, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy und so Aryloxy bedeuten, in Form ihrer wasserlöslichen Salze in fester Form, gegebenenfalls auch in Form ihrer Komponenten oder als wäßrige Lösung, bei -5° bis +45⁰C bei einem pH-Wert von 3,5 bis 7,5 umsetzt, das gebildete Guanidiniumcamphersulfonat abtrennt und mit starken Basen bei -10° bis +30° C in (l-S)-2-Oxo-bornansulfonat-(10) und Guanidinbase spaltet

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Guanidinbasen der Formel I, in der Ar für einen Rest

steht, wobei Re Wasserstoff, Chlor oder Methoxy bezeichnet, in Form ihrer wasserlöslichen Salze Verwendet.

3. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acetate der Guanidinbasen verwendet.

4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Sulfonatlösungen bei Temperaturen von 25° - 35° C umsetzt.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Guanidiniumcamphersulfonat mit Natron- oder Kalilauge spaltet. mi

6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Spaltung um O⁰C durchführt.

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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Wiedergewinnung von (i-S)-2-Oxöbörnänsu!fönat-(10) (D-Campher-/?-sulfonat) aus verunreinigten wäßrigen Lösungen gemäß den vorstehenden Ansprüchen.

(l-S)-2-Oxo-bornansulfonsäure-(10), im folgenden kurz Camphersulfonsäure (abgekürzt CSS) genannt, ist eine wichtige Hilfssäure bei der Racemat-Trennung von Aminoverbindungen,

Es ist lange bekannt, daß z. B. racemische Aminosäuren mit einer optisch aktiven Säure diastereomere Salze bilden, die sich in vielen Fällen durch fraktionierte Kristallisation trennen lassen. (H. Bayer, Lehrbuch d. org. Chemie, 8. Auflage, 1961, S. 258.) Aus den getrennten diastereomeren Salzen lassen sich durch Zerlegen in die Komponenten die entsprechenden optisch aktiven Aminosäuren erhalten. Auf diesem Prinzip beruht auch die optische Spaltung von DL-2-PhenylgIycin mit (l-S)-2-Oxo-bornansulfonsäure-(lO), die in B e i I s t e i η, E III, 14, 1187 beschrieben ist(Timmermanns, Motiuk, BI.Soc shim. BeIg. 41 [1932], 402).

Die Herstellung eines optischen Antipoden durch fraktionierte Kristallisation verläuft in der Regel nur mit mäßigen Ausbeuten. Auch bei dem beschriebenen Verfahren zur Herstellung von D-2-PhenyIglycin, welches ein wichtiges Vorprodukt für die Herstellung wertvoller Penicillin- und Cephalosporinantibiotika darstellt, wird nur eine Ausbeute von 30 bis 35%, bezogen auf die eingesetzten racemischen Aminosäuren, erreicht.

Nach diesem Verfahren werden äquimolare Mengen DL-2-PhenylgIycin und CSS bei erhöhten Temperaturen in Wasser gelöst, und beim Abkühlen kristallisiert das schwerer lösliche D-Enantiomere als Camphersulfonat aus. Aus der Mutterlauge gewinnt man nach alkalischer Racemisierung und Einstellung des isoelektrischen Punktes das überschüssige Phenylglycin wieder, während die nicht mitgefällte Camphersulfonsäure, verunreinigt mit großen Mengen anorganischer Salze, verlorengeht

Auch wenn in einer bevorzugten Verfahrensweise '/2 Äquivalent der Camphersulfonsäure durch Salzsäure ersetzt wird, bleibt der Verlust der wertvollen optisch aktiven Säure beträchtlich. Zudem verhinderte die große Menge Natriumchlorid (Kaliumchlorid), die verfahrensbedingt in die Ablaugen gelangt, die Wiedergewinnung der darin noch befindlichen CSS.

Ein derartiges Verfahren kann wirtschaftlich im technischen Maßstab nur durchgeführt werden, wenn die wertvollen Hilfsstoffe des Verfahrens, die nicht in das Endprodukt umgewandelt werden können, wiedergewonnen werden.

Folgende Arbeitsweisen zur Wiedergewinnung von Camphersulfonsäure wurden bereits beschrieben:
Nach dem Verfahren der US-PS 32 21 046 wird
1. eine wäßrige CSS-Lösung bei pH 3 bis 6 mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel behandelt, welches ein sekundäres Amin vom Typ der »Liquid-Amine-Mixture« enthält. Dabei wird die CSS in die organische Phase extrahiert und daraus bei pH 9 in Wasser reextrahiert. Durch ein geringeres Wasser volumen als bei der Ausgangslösung, wird die CSS konzentriert.
Dieses Verfahren hat den großen Nachteil, daß es nur für CSS-haltige Lösungen beschrieben ist, die frei von anorganischen Salzen sind. Die Anwendung dieser »Liquid-Amine-Mixture« auf Abwasser, wie sie bei dem als besonders wirtschaftlich beschriebenen Diastereomeren-Trennungsverfahren mit anschließender alkalischer Racemisierung resultieren, führte zu erheblichen

Schwierigkeiten durch stabile Emulsionen, die auch durch verschiedene Modifikationen des Verfahrens nicht beseitigt werden können.
Z Weiterhin ist bekannt, daß man Säuren, speziell Camphersulfonsäure, durch Einsatz von Ionenaustauschern isolieren kann, (G. N. K u 1 i k ο ν a, J. T. Strukow, Pharm. Chem. J. 6, [1973] 6, 391-2.) Auch dieses Verfahren setzt voraus, daß die CSS-enthaltende Lösung weitgehend frei von anorganischen Salzen ist. Für das oben beschriebene Spaltungsverfahren, bei dem die resultierenden Abwasser die Camphersulfonsäure sehr verdünnt und neben der vier- bis fünffachen Menge anorganischer Salze enthalten, ist die Regeneration der Camphersulfonsäure mit Ionenaustauschern nicht realisierbar.

Diese Nachteile und Beschränkungen werden überraschenderweise durch das erfindungsgemäße Verfahren überwunden.

Besonders bevorzugt werden beim neuen Verfahren Benzalaminoguamdinbasen der Formel I₁ in der Ar für einen Rest

steht, wobei R₆ Wasserstoff, Chlor oder Methoxy bezeichnet, in Form ihrer wasserlöslichen Salze eingesetzt

CSS(Na)

HCl

DL-Phegly

Bei der erfindungsgemäßen Verfahrensweise zur Fällung von CSS aus verdünnten wäßrigen Lösungen werden die Benzalaminoguanidinbasen in Form ihrer wasserlöslichen Salze, vorzugsweise ihrer Acetate, zur Reaktionsmischung in fester Form zugegeben, gegebenenfalls auch in Form ihrer Komponenten oder als wäßrige Lösung.

Die Basen bzw. ihre Salze werden in äquimolaren Mengen zur CSS-Lösung zugegeben, gegebenenfalls zur Erhöhung der Ausbeute mit einem Überschuß von bis zu 20%.

Die Fällung wird im pH-Bereich von 3,5 bis 7,5, vorzugsweise bei einem pH von etwa 7, im Temperaturbereich von -5° und 45° C durchgeführt; besonders günstig ist eine Umsetzungstemperatur von 25° -35° C. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 1 und 12 Stunden, vorzugsweise zwischen 8 und 10 Stunden.

CSS, die in den Lösungen meist in Form ihrer neutralen Salze vorliegt, bildet mit den erfindungsgemäß einsetzbaren Basen in Wasser schwerlösliche Salze, deren Ausfällung auch durch größere Mengen an Fremdsaizen, z. B. Natriumchlorid, nicht gestört wird. Das ausgefällte Guanidiniumcamphersulfonat wird abgetrennt und mit starken Basen, vorzugsweise Natron- und Kalilauge bei Temperaturen von —10° bis +30⁰C, vorzugsweise um 0°C, in Natriumcamphersulfonat und Guanidinbase, die in dieser Form in den Trennprozeß zurückgeführt werden können, gespalten.

Die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf die Auftrennung des Racemats aus D- und L-Phenylglycin kann durch folgendes Schema wiedergegeben werden:

L + DL-Phegly

D-Phegly ■ CSS + Filtrat \ + CSS

+ HCl

D-Phegly
L- + CSSNa ■ Lsg.

+ NaOH

Racemisierung

DL-Phegly

+ wäßr. Filtrat
(12 15% NaCI)
3% CSSNa

+ BACI f Eisessig

CSSNa-Lsg.«

+ BAG

+ NaOH

_._ c'SSBAG

DL-2-Phenylglycin (DL-Phegly) wird mit CSS unter Zusatz von Salzsäure zum D-2-Phenylglycin-camphersulfonat (D-Phegly-CSS) umgesetzt, das abfiltriert wird. Im Filtrat gelöst sind überschüssige CSS₁ L- Und DL-2-Phenylglycin und Salzsäure. Mit Natronlauge wird die Aminosäure racemisiert, am isoelektrischen Punkt ausgefällt und nach dem erfindungsgemäßen Verfahren aus der Mutterlauge CSS mit BenzalaminogUanidin (BAG) als BenzalaminogUanidinium-sulfonat (CSSBAG) gefällt. Das schwerlösliche Salz wird abgetrennt und mit Natronlauge in Bass und Natriumcamphersulfonat, das wieder zur Antipodentrennung eingesetzt Werden kann, gespalten- Aus D-2-PhenylgIycin-camphersulfonat erhält man mit Natronlauge

D-2-Phenylglycin und Natriumcamphersulfonatlösung, die ebenfalls wieder zur Antipodenspaltung eingesetzt werden kann.
Die Herstellung der Guamdinbasen erfolgt nach

literaturbekannten Methoden (Ann. 270, 35 [1892]), Ein besonders bewährtes Herstellungsverfahren von Benzalaminoguanidinacetat ist im nachfolgenden experimentellen Teil wiedergegeben.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist nicht nur auf die Mutterlaugen, die bei der Auftrennung von DL-2-Pnenylglycin anfallen anwendbar, sondern kann auch zur Wiedergewinnung von Camphersulfonat, das bei der Racemattrennung von optisch aktiven Aminen oder substituierten 2-Phenylglycinen wie sie in der US-PS 32 21 046 beschrieben werden, anfällt, dienen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

a) Herstellung von Benzalaminoguanidin

160 g Aminoguanidin-bicarbonat werden in 1,1 1 Wasser suspendiert und mit 93 bis 100 ml konz. Salzsäure in Lösung gebracht Bei Raumtemperatur gibt man 124,5 g Benzaldehyd zu und läßt anschließend 340 g 50%ige Kalilauge zulaufen. Die Temperatur steigt dabei auf ca 35° an. Man läßt 1 Stunde nachrüh-en, kühlt auf 5° C ab, filtriert den Niederschlag ab und wäscht mit 0,51 Wasser nach.

Ausbeute: 185 g (97%d.Th.)

Fp.: 180° -182°

b) Herstellung von Benzalaminoguanidinacetat
Zur Herstellung von Benzalaminoguanidiniumacelat

werden 140 g Benzalaminoguanidin in 1,751 Äthylacetat bei 40° gelöst. Bei dieser Temperatur tropft man 51,7 g Eisessig zu und kühlt anschließend auf 5° — 10⁰C ab. Das Benzalaminoguanidiniumacetat wird abgesaugt, mit 150 ml Äthylacetat gewaschen und bei 50° getrocknet

Ausbeute: 184 g (96%d.Th.)
Fp. 205°-207°

c) 361 g (1,42 M) Natriumcamphersulfonat werden in 1 1 Wasser gelöst, 357 ml (4,26 M) konzentrierte Salzsäure und 429 f (2,83 M) DL-2-Phenylglycin zugegeben und mit Wasser auf 2100 ml aufgefüllt.

Die Lösung wird auf 90° — 95° erhitzt, von unlöslichen Nebenprodukten abfiltriert und langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei 75°C wird mit 1 g D-2-Phenylglycincamphersulfonat angeimpft. Der Niederschlag wird abgesaugt und rrit 125 ml Wasser lachgewaschen.

Das feuchte Camphersulfonat wird in 550 ml Wasser suspendiert, auf 70° erhitzt und 85 g 45%ige Natronlauge zugegeben. Die Temperatur steigt auf 90° - 95°.

Mit ca. 14 ml 45%iper Natronlauge wird in 1 Stunde auf pH 6,5 — 7 neutralisiert, der Ansatz 15 Minuten bei 85° -95° C gehalten und langsam auf 20° -25° abgekühlt. Nach dem Absaugen wäscht man den Niederschlag mit 3 · 30 ml Wasser und trocknet bei 70° -80° im Vakuum.

Ausbeute: 152 g (1,01 M) D-2-Phenylglycin = 35% d. Th. (bezogen auf eingesetztes DL-2-Phenylglycin)

Das nach der Phenylglycin-Camphersulfonat-Fällung anfallende Filtrat enthält ca. 275 g L- und DL^PhenyU glycin, 95 g Camphersulfonsäure sowie Salzsäure und Natriumchlorid, Mit Natronlauge wird stark alkalisch gemacht (pH 12) und 2 Stunden auf 95° erhitzt. Nach dem Abkühlen und Neutralisieren wird vom racemischert DL-Phen^iglycin abfiltriert. Die Mutterlauge enthält etwa 2,85% Camphersulfonsäure (als Na-SaIz) und 12-15% Natriumchlorid sowie geringe Mengen Prtenylglycin und weitere Nebenprodukte und wird zur Wiedei gewinnung von CSS mit Benzalaminoguanidinacetat umgesetzt

d) Fällung von Benzalaminoguanidinium-camphersulfonat (abgekürzt CSSBAG)

150 g (0,675 M) Benzalaminoguanidinium-acetat gibt man bei 20° C zu 5000 ml der Mutterlauge, die 2,85% = 156 g (0,614 M) Natriumcamphersulfonat und «12% = 600 g Natriumchlorid sowie geringe Mengen Phenylgly-

cin und andere Nebenprodukte enthält Man rührt 12 Stunden bei 30° C, filtriert vom ausgefallenen CSSBAG ab und wäscht mit 300 ml Wasser nach. Das Salz kann feucht zur Spaltung in Natriumcamphersulfonat und Benzalaminoguanidin eingesetzt werden.

Ausbeute: 210 g (0,533 M) CSSBAG (=87% &Th.)

Fp.: 205°-207°

e) Spaltung von Benzalaminoguanidinium-camphersuifonat mit Natronlauge

362 g (0,92 M) CSSBAG werden i,i 1100 ml Wasser

suspendiert In 30 Min. läßt man 82^ g 45%ige (0,93 M)

Natronlauge zulaufen. Die Suspension wird auf 0° abgekühlt 30 Minuten nachgerührt der Niederschlag abgesaugt und mit 300 ml Wasser nachgewaschen.

Ausbeute: 130 g (0,8 M) Benzalaminoguanidin (=87%d.Th.)

Das Filtrat ca. 1600 ml, enthält «11,5% Camphersulfonsäure 209 g (0,9 M) als Natriumsalz und kann zur Racematspaltung von DL-2-Phenylglycin eingesetzt werden.

Beispiel 2

Analog Beispiel Ib werden 33,8 g (0,134 M) p-Chlor-

benzalaminoguanidinium-acetat mit 11 der Mutterlauge bei Raumtemperatur 2 Stunden ausgerührt, die Lösung auf 0° abgekühlt und der Niederschlag abgesaugt und getrocknet

Ausbeute: 52 g (0,121 M) = 90,5% d. Th. p-Chlor-CSSBAG
Fp.: >220°C unter Zersetzung

Beispiel 3

Analog Beispiel Ib und 2 werden 34 g (0,134 M) p-Methoxy-benzalaminoguanidinium-acetat mit 1 1 der Mutterlauge 6 Stunden verrührt, auf 0° abgekühlt der Niederschlag abgesaugt und getrocknet

Ausbeute: 54 g (0.127 M) = 95% d. Th. p-Methoxy-

CSSBAG
;: 203° -205° C

Beispiel 4

HOg (0,68 M) Benzalaminoguanidin werden in 800 ml Wasser suspenHiert und mit 40,7 g (0,68 M) Eisessig in Lösung gebracht. Diese Lösung läßt man zu 5 1 der Mutterlauge laufen, läßt 6 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren und saugt den entstandenen Niederschlag ab.

Ausbeute: 227 g (0,576 M) = 85% d.Th. CSSBAG
Fp.: 205³-207^cC

Claims (1)

Patentansprüche;

1. Verfahren zur Wiedergewinnung von (l-S)-2-Oxo-bornansuIfonat-(lO) aus verunreinigten wäßrigen Lösungen, insbesondere solchen, wie sie bei der Racemat-Trennung von Aminoverbindungen anfallen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösungen mit Guanidinbasen der Fornel