DE69302879T2 - Verfahren zur optischen Trennung von (+)-cis-4-Aminocyclopent-2-en-1-Karbonsäure-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur optischen Trennung von (+)-cis-4-Aminocyclopent-2-en-1-Karbonsäure-DerivatenInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur optischen Spaltung einer optisch inaktiven (±)-cis-4-Aminocyclopent-2-en- 1-carbonsäure der Formel (1) (im folgenden "(±)ACP-Säure" abgekürzt) in ihr optisch aktives (+)ACP-Säurederivat und (-) ACP-Säurederivat
- worin R eine Acylgruppe darstellt.
- In den letzten Jahren besteht das weltweite Problem einer zunehmenden Anzahl von Personen, die mit AIDS-(aquired immune deficiency syndrome)-Virus infiziert werden, und es wurde versucht, die AIDS-Infektionen durch verschiedene Methoden zu lindern. Unter diesen Umständen hat ein optisch aktives Isomeres einer Verbindung, die üblicherweise ein Carbovir genannt wird, und durch die Formel (2) dargestellt ist:
- Aufmerksamkeit wegen ihrer inhibierenden Wirkung gegen die Vermehrung der AIDS-Viren auf sich gezogen.
- Somit wird versucht, das optisch aktive Carbovir der Formel (2) zu synthetisieren. Z.B. wurde vorgeschlagen, ein chirales Naturprodukt, Aristeromycin, als Ausgangsmaterial zu verwenden (C. Willamson, AM. Exall et al., Präsentation eines Posters bei dem SCI-Medical Chemistry Symposium, Cainbridge, 1989). Diese Methode hat jedoch das Problem, daß das chirale Naturprodukt als Ausgangsmaterial nur unter großen Schwierigkeiten verfügbar und so teuer ist, daß das Carbovir nicht in industriellem Maßstab und bei geringen Kosten erzeugt werden kann.
- Aus diesem Grund wird versucht, das Carbovir der Formel (2) chemisch zu synthetisieren, ohne als Ausgangsmaterial das nur mit Schwierigkeit verfügbare Naturprodukt zu verwenden (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1120 (1990); J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 2479 (1990); und J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 589 (1992)). Ein wichtiger Gegenstand bei der chemischen Synthese eines solchen Carbovir ist einerseits, wie eine optisch aktive (-)-4-Hydroxymethyl-2-cyclopentenylgruppe in das Hauptgerüst des Carbovirs der Formel (2) eingeführt wird.
- Als eine der herkömmlichen zuverlässigen Maßnahmen zur Lösung dieses Problems wird vorgeschlagen, eine Synthesemethode anzuwenden, bei welcher optisch aktives (-)-4-N-Acetylamino-l-hydroxymethyl-2-cyclopenten der Formel (3), das eine Verbindung ist, welche der (-)-4-Hydroxymethyl-2-cyclopentenylgruppe entspricht, sich mit 2-Amino-4,6-dichlorpyridin der Formel (4) umsetzen läßt, um (-)-4-Hydroxymethyl-4-[(2'-amino-6'-chlorpyrimidin-4'-yl)amino]-2-cyclopenten der Formel (5) zu erhalten, wie unten gezeigt [J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1120 (1990)].
- In diesem Fall wird die Verbindung der Formel (3) synthetisiert, indem man optisch inaktives 2-Azabicyclo[2.2.l]hept-5-en-3-on der optischen Spaltung in Gegenwart eines Ganzzellenkatalysators unterwirft, um optisch aktives (-)-2- Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on zu erhalten, dieses Isomere der Hydrolyse unterwirft, um eine optisch aktive ACP-Säure als Zwischenproduktinaterial zu erhalten, und diese Säure weiter der Veresterungsreaktion, der Acetylierungsreaktion und der Reduktionsreaktion unterwirft.
- Die Methode, welche Verwendung vom Ganzzellenkatalysator macht, wie oben erwähnt, erfordert eine ziemlich lange Zeit zur optischen Spaltung, um optisch aktive ACP-Säure zu erhalten, und es besteht das Problem, daß sie sich nicht für die Behandlung in großem Maßstab eignet und die Verbindung nicht im industriellen Maßstab und mit geringen Kosten hergestellt werden kann.
- Diese Erfindung will diese Probleme lösen, die der oben erwähnte Stand der Technik hat, und ein Ziel derselben ist es, es zu ermöglichen, in hoher Reinheit, in hoher Ausbeute und in industriellem Maßstab die optisch aktive ACP-Säure zu erzeugen, die wertvoll als Ausgangsmaterial zur Synthese von Carbovir ist.
- Die vorliegenden Erfinder haben gefunden, daß das obige Ziel erreicht werden kann, wenn ein optisch aktives cis-2(Arylalkylamino) cyclohexanmethanol oder ein optisch aktives α-Alkylbenzylamin auf ein optisch inaktives (±)ACP-Säurederivat als optisches Spaltungsmittel einwirken gelassen wird. Sie haben so die vorliegende Erfindung gemacht.
- Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur optischen Spaltung eines (+)ACP-Säurederivats der Formel (1):
- wobei R eine Acylgruppe darstellt; in ihr (+)ACP-Säurederivat und (-)ACP-Säurederivat, wobei das Verfahren den Schritt umfaßt, daß das (±)ACP-Säurederivat mit einem optisch aktiven Spaltungsmittel reagieren gelassen wird, das ein optisch aktives cis-2- (Arylalkylamino) cyclohexanmethanol oder ein optisch aktives α-Alkylbenzylamin umfaßt, um diastereomere Salze zu bilden, die dem (+)ACP-Säurederivat bzw. dem (-)ACP-Säurederivat entsprechen.
- Das optische Spaltungsverfahren der vorliegenden Erfindung wird nun anschließend ausführlich beschrieben.
- In der vorliegenden Ert £ndung läßt man (±)ACP-Säurederivat mit einem optisch aktiven cis-2-(Arylalkylamino)cyclohexanmethanol reagieren, d.h. (+)- oder (-)-cis-2-(Aryl- alkylamino)cyclohexanmethanol oder ein optisch aktives α- Alkylbenzylamin, d.h. (+)- oder (-)-a-Alkylbenzylamin, das eine Aminverbindung ist, die als optisches Spaltungsmittel dient, um diastereomere Salze zu bilden, die dem (+)ACP- Säurederivat bzw. dem (-)ACP-Säurederivat entsprechen. In diesem Fall werden die diastereomeren Salze gebildet durch Auflösen unter Erwärmen des optischen Spaltungsmittels in dem (±)ACP-Säurederivat, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels
- Die Acylgruppe des Substituenten R im (±)ACP-Säurederivat der Formel (1), die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann exemplifiziert werden durch eine Alkanoylgruppe, wie eine Acetylgruppe oder eine Propionylgruppe, eine Aroylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Naphthoylgruppe und eine Heteroaroylgruppe, wie eine Furanoylgruppe. Diese können gegebenenfalls auch mit anderen Substituenten substituiert sein.
- Das (±)ACP-Säurederivat der Formel (1) kann erzeugt werden, indem man (±)-2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on der Hydrolyse nach einer herkömmlichen Methode unterzieht, z.B. durch Erhitzen desselben in einer wäßrigen verdünnten Salzsäurelösung zur Bildung von (+)ACP-Säure, gefolgt von Acylieren der Aminogruppe, um sie in eine Amidogruppe zu überführen
- In der vorliegenden Erfindung gibt es keine besonderen Beschränkungen bezüglich des molaren Verhältnisses des optisch aktiven cis-2-(Arylalkylamino)cyclohexanmethanols oder des optisch aktiven α-Alkylbenzylamins, das als optisches Spaltungsmittel für das (±)ACP-Säurederivat verwendet wird. Um das (±)ACP-Sätirederivat in guter Wirksamkeit und hoher Reinheit zu spalten, ist es bevorzugt, das optisch aktive Spaltungsmittel in einem Moläquivalent von 0,4 bis 1,0, bezogen auf das (±)ACP-Säurederivat, zu verwenden.
- Die Arylalkylgruppe im optisch aktiven cis-2-(Arylalkylamino)cyclohexanmethanol und die Alkylgruppe in dem optisch aktiven α-Alkylbenzylamin können ausgewählt werden aus verschiedenen Gruppen, die befähigt sind, das (α)ACP-Säurederivat zu spalten. Die Arylalkylgruppe kann vorzugsweise eine Benzylgruppe sein, und die Alkylgruppe kann vorzugsweise eine Methylgruppe sein.
- Ein solches optisch aktives Spaltungsmittel und das (I)ACP- Säurederivat können vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels reagieren gelassen werden, wie früher erwähnt. Ein solches Lösungsmittel kann exemplifiziert werden durch Wasser, C1-6-, vorzugsweise C1-4-Alkanole, wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol, 1-Propanol und 1-Butanol, C3-6-Alkylmethylketone, wie Aceton und Methylisobutylketon, cyclische Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Tetrahydropyran, Gemische von irgendwelchen von diesen, Benzolen, die unsubstituiert oder mit Methyl oder dergleichen niederem Alkyl substituiert sind, wie Benzol, Toluol und Xylol, C6-8-Cycloalkane, wie Cyclohexan und C6-10-Alkane, wie n-Hexan, n- Octan und n-Decan. Insbesondere wird es im Hinblick darauf, daß ein hochgradig reines optisch aktives ACP-Säurederivat erhalten werden kann, bevorzugt, Wasser oder 2-Propanol als Lösungsmittel zu verwenden. Besonders wenn Wasser als Lösungsmittel verwendet wird, kann ein hochgradig reineres, optisch aktives ACP-Säurederivat erhalten werden, indem man einen Überschuß von (±)ACP-Säurederivat, der im Reaktionsgemisch nach der Bildung der diastereomeren Salze vorliegt, durch Verwendung einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Ammoniak, neutralisiert.
- Die Menge des verwendeten Lösungsmittels kann von der Art des Lösungsmittels, von der Auf lösungstemperatur und von der Kristallisationstemperatur abhängen. In üblichen Fällen kann das Lösungsmittel vorzugsweise in einer Menge von etwa 150 bis 2000 ml pro Mol des verwendeten optisch aktiven Spaltungsmittels verwendet werden.
- Die erhaltenen diastereomeren Salze sind zwei Arten von Ammoniumcarboxylaten, die voneinander verschieden sind und die aus substituierten Aminogruppen gebildet sind, welche zum optischen Spaltungsmittel gehören, und aus Carboxylgruppen, die zur ACP-Säure gehören. Wenn das verwendete optische Spaltungsmittel ein (+)-Isomeres ist, werden ein [(+) ACP-Säurederivat (+) optisches Spaltungsmittel] salz und ein [(-)ACP-Säurederivat (+) optisches Spaltungsmittel]salz erhalten, entsprechend dem (+)ACP-Säurederivat bzw. dem (-)ACP-Säurederivat. Wenn das verwendete optische Spaltungsmittel ein (-)-Isomeres ist, wird ein [(+ )ACP-Säurederivat (-)optisches Spaltungsmittel]salz und ein [(-)ACP- Säurederivat (-)optisches Spaltungsmittel]salz erhalten.
- Die auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salze können nach herkömmlichen Methoden wechselseitig optisch gespalten werden. Z.B. können die diastereomeren Salze getrennt werden unter Anwendung einer Differenz in ihrer Löslichkeit in Lösungsmitteln. In diesem Fall kann die Reaktionslösung vorzugsweise auf eine gegebene Kristallisationstemperatur in einen übersättigten Zustand abgekühlt werden, so daß ein diastereomeres Salz, das weniger löslich ist, vorzugsweise aus der Reaktionslösung kristallisieren kann, in welcher die diastereomeren Salze gebildet sind. Eine bevorzugte Kristallisationstemperatur kann variieren, je nach der Menge an Lösungsmittel, der Art des Lösungsmittels und der Temperatur des Lösungsmittels Vom wirtschaftlichen Standpunkt aus kann sie gewöhnlich im Bereich von -10 bis 50ºC sein.
- Wenn ein diastereomeres Salz kristallisiert ist, kann vorzugsweise eine sehr kleine Menge an Kristallen des zu kri stallisierenden diastereomeren Salzes zur Reaktionslösung als Keimkristalle zugegeben werden. Das so abgeschiedene diastereomere Salz kann durch eine allgemein verfügbare Methode isoliert werden, wie Filtrieren oder Zentrifugaltrennung.
- Die diastereomeren Salze, die auf diese Weise optisch getrennt sind, können in optisch aktive ACP-Säurederivate nach herkömmlichen Methoden überführt werden. Z.B. werden die diastereomeren Salze jeweils hydrolysiert unter Verwendung eines Alkalihydroxids, um die Carboxylgruppe eines ACP-Säurederivats in ein Alkalimetallsalz zu überführen, wobei die Aminverbindung des optischen Spaltungsmittels freigesetzt wird. Die freigesetzte Verbindung wird durch Extraktion mit Ether entfernt, und eine Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, wird auf die wäßrige Schicht einwirken gelassen, wodurch das optisch aktive (+ )ACP-Säurederivat oder (-)ACP-Säurederivat erzeugt werden kann.
- Das optische Spaltungsmittel, das durch die Extraktion mit Ether zurückgewonnen ist, kann wiederverwendet werden.
- Wie oben beschrieben, läßt man im Verfahren der optischen Spaltung des (-)ACP-Säurederivats gemäß der vorliegenden Erfindung die optisch aktive Aminoverbindung cis-2- (Arylalkylamino)cyclohexanmethanol oder das optisch aktive α-Alkylbenzylamin und das (±)ACP-Säurederivat reagieren, um die diastereomeren Salze zu bilden, welche dem (+ )ACP-Säurederivat und dem (-)ACP-Säurederivat entsprechen. So wird es z.B. möglich, bevorzugt ein diastereomeres Salz abzuscheiden unter Anwendung eines Unterschieds in der Löslichkeit der diastereoineren Salze, die voneinander verschieden ist, in den Lösungsmitteln. So kann gemäß der vorliegenden Erfindung die (+)- oder (-)-cis-4-Aminocyclopent-2-en-1- carbonsäure mit hoher optischer Reinheit, die als Ausgangsmaterial zur Synthese von Carbovir mit inhibierender Wirkung gegen die Vermehrung von AIDS-Viren wertvoll ist, leicht von einem Gemisch von diesen abgetrennt werden.
- Im folgenden wird die Erzeugung des (+)ACP-Säurederivats, auf welches das optische Spaltungsverfahren der vorliegenden Erfindung angewandt wird, als Bezugsbeispiele gezeigt, und die vorliegende Erfindung wird weiter im einzelnen durch Beispiele beschrieben.
- Synthese von (±)ACP-Säure {(±)-cis-4-Aminocyclopent-2-en-1- carbonsäure}:
- Zu 4,58 g (42 mmol) an (±)-2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3- on wurden 190 ml 1N Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und die erhaltenen weißen Kristalle wurden mit 30 ml Aceton gewaschen, gefolgt von Trocknen, was 6,59 g rohe Kristalle der gesuchten (±)ACP-Säure ergab. Diese rohen Kristalle wurden in Ethanol (20 ml) unter Erwärmen gelöst, und danach wurde Ethylacetat (85 ml) zur erhaltenen Lösung zugegeben, gefolgt von Abkühlen auf Zimmertemperatur. Die so abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, was 4,26 g (25,7 mmol, Ausbeute 61,2%) der gesuchten (i)ACP-Säure ergab (Schmelzpunkt: 169-172ºC)
- Synthese von (±)ACP-Säurederivat-A {(±)-cis-4-benzamidocyclopent-2-en-1-carbonsäure}:
- Zu 8 ml Wasser wurde die in (±)ACP-Säure (1,64 g, 10, mmol), die in Bezugsbeispiel 1 erhalten war, zugegeben, und eine wäßrige Lösung, die durch Auflösen von Natriumhydroxid (0,976 g, 24,4 mmol) in Wasser (5 ml) erhalten war, wurde weiter unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von Rühren. Der erhaltenen Reaktionslösung wurden gleichzeitig eine Lösung, die durch Auflösen von Benzoylchlorid (1,83 g, 1,30 mmol) in Dioxan (10 ml) hergestellt war, und eine wäßrige Lösung, die durch Auflösen von Natriumhydroxid (0,511 g, 13,8 mmol) in Wasser (5 ml) erhalten war, tropfenweise innerhalb einer Zeitspanne von 25 Minuten zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren bei 0ºC 3 Stunden fortgesetzt. Danach wurde die Reaktionslösung zweimal mit Ethylacetat (30 m-) gewaschen, und dann wurde weiter 4N Salzsäure (4 ml) zugegeben, um die Lösung sauer zu machen. Ein dadurch abgeschiedener weißer Niederschlag wurde abfiltriert, gefolgt von Waschen mit Wasser und dann Trocknen, um 2,12 g rohe Kristalle des gesuchten (±)ACP-Säurederivat-A zu erhalten. Zu diesen rohen Kristallen wurde Acetonitril (34 ml) zugegeben, um sie unter Erwärmen zu lösen, gefolgt von Abkühlen auf Zimmertemperatur.
- Die abgeschiedenen Kristalle wurden filtriert, was 1,91 g (8,20 mmol, Ausbeute: 81,9%) an nadelförmigen Kristallen des gesuchten (±)ACP-Säurederivats A ergab (Schmelzpunkt: 170-172ºC)
- Optische Spaltung (1) von (±)ACP-Säurederivat-A:
- Zu Methanol (110 ml) wurde das in Bezugsbeispiel 2 erhaltene (±)ACP-Säurederivat-A (4,51 g, 19,4 mmol) und (+)-cis- 2-(Benzylamino)cyclohexanmethanol (4,25 g, 19,4 mmol) als optisches Spaltungsmittel zugegeben. Während diese erwärmt und umgesetzt wurden, wurde das Lösungsmittel verdampft. Zum erhaltenen gelben Öl wurde 2-Propanol (28 ml) zugegeben, um es unter Erwärmen zu lösen, gefolgt von Abkühlen auf Zimmertemperatur. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, und die erhaltenen Kristalle wurden weiter viermal aus 2-Propanol umkristallisiert. Die so erhaltenen diastereomeren Salzkristalle hatten die unten gezeigten Eigenschaften.
- Schmelzpunkt: 133-134ºC
- [α]589 -10,7º (c = 1,042, Methanol)
- Als Ergebnis fand man, daß die erhaltenen diastereomeren Salzkristalle ein [(-)ACP-Säurederivat-A (+) optisches Spaltungsmittel] salz war.
- Zu den erhaltenen Kristallen wurde eine wäßrige 1N Natriumhydroxidlösung (8 ml) zugegeben, und das freigesetzte optische Spaltungsmittel wurde abgetrennt und durch Extraktion durch Zugabe von Diethylether (15 ml) entfernt. Zur gebildeten wäßrigen Lösung wurde 4N Salzsäure zugegeben, und der dadurch gebildete weiße Niederschlag wurde abfiltriert, was 1,08 g (4,64 mmol) an (-)ACP-Säurederivat-A {(-)-cis-4- Benz amidocyclopent-2-en-1-carbonsäure} ergab (Ausbeute: 47,8%, bezogen auf (+)ACP-Säurederivat-A; [α]589 -24,0º (c = 1,049, Methanol); Schmelzpunkt: 150,0-151,1ºC)
- Das so erhaltene (-)ACP-Säurederivat-A ließ man mit optisch aktivem 1-(1-Naphthyl)ethylamin reagieren, um seine Amidoform zu bilden, die dann durch HPLC (Hochdruckflüssigkeitschromatographie) analysiert wurde, was zeigte, daß es eine optische Reinheit von 99% oder mehr hatte.
- - Bedingungen für HPLC --
- Säule: Inertsil SIL (5 mm Durchmesser)
- Mobile Phase: n-Hexan/2-Propanol = 95/5
- Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/min.
- Optische Spaltung (2) von (±)ACP-Säurederivat-A:
- Zu Wasser (40 g) wurden das (±)ACP-Säurederivat-A (10,0 g, 43,3 mmol), das in Bezugsbeispiel 2 erhalten wurde, (+)-α- Methylbenzylamin (2,62 g, 21,6 mmol) als optisches Spaltungsmittel und eine wäßrige 20%ige Natriumhydroxidlösung (4,3 g, 21,5 mmol) zugegeben, um sie unter Erwärmen zu lösen. Danach wurde die Reaktionslösung langsam auf 5ºC abgekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, was 3,90 g Kristalle von diastereomeren Salzen ergab (Ausbeute: 51,2%, bezogen auf (+)ACP-Säurederivat).
- Zu 3,00 g der erhaltenen Kristalle wurden 33 ml einer wäßrigen 1N Natriumhydroxidlösung zugegeben, um das optische Spaltungsmittel freizusetzen. Das optische Spaltungsmittel wurde abgetrennt und entfernt, indem 33 ml Diethylether zugegeben wurden. Zur verbleibenden wäßrigen Schicht wurde 4N Salzsäure gegeben, und der dadurch gebildete weiße Niederschlag wurde abfiltriert, was 1,82 g (+)ACP-Säurederivat-A {(-)-cis-4-Benzamidodicyclopent-2-en-1-carbonsäure} ergab (Ausbeute: 92,5%, bezogen auf diastereomere Salze). Die [α]589 des erhaltenen (+)ACP-Säurederivats-A war +24,0º (c = 1,021 Methanol). Dieser Wert stimmte überein mit dem Absolutwert der spezifischen Drehung des in Beispiel 1 erhaltenen (-)ACP-Säurederivats-A. Aus dieser Tatsache fand man, daß die optische Reinheit 99% oder mehr war.
- Synthese von (i) ACP-Säurederivat-B {(+ )-cis-4-(N-Carbobenzoxy) cyclopent-2-en-1-carbonsäure}:
- Zu Wasser (10 ml) wurde die (t)ACP-Säure (2,46 g, 15,0 mmol), die in Bezugsbeispiel 2 erhalten war, zugegeben, und eine wäßrige Lösung, hergestellt durch Auflösen von Natriumhydroxid (1,47 g, 36,8 mmol) in Wasser (7 ml) wurde weiter unter Eiskühlen zugegeben, gefolgt von Rühren. Zur erhaltenen Lösung wurde eine Toluollösung, die 30 Gew.-% Carbobenzoxychlorid enthielt, und eine wäßrige Lösung, die hergestellt war durch Auflösen von Natriumhydroxid (0,830 g, 20,8 mmol) in Wasser (7 ml) gleichzeitig tropfenweise über eine Zeitspanne von 25 Minuten zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren bei 0ºC noch 3 Stunden fortgesetzt. Danach wurde die Reaktionslösung zweimal zur Extraktion mit Diethylether (30 ml) gewaschen, und dann wurde weiter 2- Salzsäure (12 ml) zugesetzt, um die Lösung sauer zu machen. Der dadurch abgeschiedene weiße Niederschlag wurde abfiltriert, gefolgt von Waschen mit Wasser und dann getrocknet, was 3,56 g rohe Kristalle des gesuchten (±)ACP- Säurederivats-B ergab. Zu diesen rohen Kristallen wurde Benzol (15 ml) gegeben, um sie unter Erwärmen zu lösen, gefolgt von Abkühlen auf Zimmertemperatur. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, was 3,06 g (11,7 mmol, Ausbeute: 78,0%) des gesuchten (±)ACP-Säurederivats-B ergab (Schmelzpunkt: 126-131ºC).
- Optische Spaltung des (±) ACP-Säurederivats-B:
- Zu Methanol (60 ml) wurden das in Bezugsbeispiel 3 erhaltene (±)ACP-Säurederivat-B (3,90 g, 14,9 mmol) und eine Lösung, die durch Auflösen von (-)-α-Methylbenzylamin (1,80 g, 14,9 mmol) als optisches Spaltungsmittel in Methanol (10 ml) enthalten war, zugefügt. Während diese erwärmt und umgesetzt wurden, wurde das Lösungsmittel verdampft, was einen weißen Niederschlag ergab. Dieser weiße Niederschlag wurde weiter achtmal mit 2-Propanol umkristallisiert. Die so erhaltenen diastereomeren Salzkristalle hatten die unten gezeigten Eigenschaften. Schmelzpunkt: 150-151ºC [α]&sub5;&sub8;&sub9; 34,4º (c = 1,052, Methanol)
- Als Ergebnis fand man, daß die erhaltenen diastereomeren Salzkristalle ein [(+)ACP-Säurederivat-B (-)optisches Spaltungsmittel]salz waren.
- Zu den erhaltenden Kristallen wurde eine wäßrige 1N Natriumhydroxidlösung (5 ml) gegeben, und das freigesetzte optische Spaltungsmittel wurde abgetrennt und entfernt durch Extraktion unter Zugabe von Diethylethter (15 ml). Zu der gebildeten wäßrigen Schicht wurde 4N Salzsäure gegeben, und der dadurch gebildete weiße Niederschlag wurde abfiltriert, was 0,517 g (1,97 mmol) an (+)ACP-Säurederivat-B {(+)-cis- 4-(N-Carbobenzoxy)cyclopent-2-en-1-carbonsäure} ergab (Ausbeute: 26,6%, bezogen auf (±)ACP-Säurederivat-B; [α]&sub5;&sub8;&sub9; +34,0º (c = 1,001, Methanol).
- Das so erhaltene (+)ACP-Säurederivat-B ließ man mit optisch aktivem 1-(l-Naphthyl)ethylamin reagieren, um seine Amidoform zu bilden, die dann durch HPLC analysiert wurde, was zeigte, daß sie eine optische Reinheit von 99% oder mehr hatte.
- - Bedingungen für HPLC -
- Säule: Inertsil SIL (5 mm Durchmesser)
- Mobile Phase: n-Hexan/2-Propanol = 96/4
- Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/min
Claims (9)
1. Verfahren zum optischen Trennen eines (±)-cis-4-Aminocyclopent-2-en-1-
carbonsäurederivats dargestellt durch Formel (1):
wobei R eine Acylgruppe darstellt;
in sein (+)-Derivat und (-)-Derivat, wobei das Verfahren den Schritt
umfaßt, daß das (±)-cis-4-Aminocyclopent-2-en-1-carbonsäurederivat
mit einem optischen Trennmittel umfassend ein optisch aktives
cis-2(Arylalkylamino)cyclohexanmethanol oder ein optisch aktives
a-Alkylbenzylamin reagieren kann, um diastereomere Salze zu bilden, die jeweils dem
(+)-Derivat und dem (-)-Derivat entsprechen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, welches weiter die Schritte aufweist:
Trennen der diastereomeren Salze&sub1; die jeweils dem (+ )-Derivat und dem
(-)-Derivat entsprechen, Unterwerfen der sich ergebenden jeweiligen
diastereomeren Salze einer alkalischen Hydrolyse, um das optische
Trennmittel zu dessen Entfernung freizusetzen, und Neutralisieren des sich
ergebenden Alkalimetallsalzes des (+ )-Derivats oder (-)-Derivats mit einer
Säure, um das (+ )-Derivat oder das (-)-Derivat zu ergeben.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die diastereomeren Salze durch
Auflösen des optischen Trennmittels in dem (-)-ACP-Säurederivat unter
Wärmeeinwirkung, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels,
gebildet werden, wobei das Lösungsmittel aus der Gruppe umfassend
Wasser, C1-6, vorzugsweise C1-4-Alkanole, wie Methanol, Ethanol, 2-
Propanol, 1-Propanol und 1-Butanol; C3-6-Alkylmethylketone, wie Aceton
und Methylisobutylketon; cyclische Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran
und Tetrahydropyran; Gemische davon; unsubstituierte Benzole oder
substituiert mit Methyl oder ähnlichen niederen Alkylen, wie Benzol,
Toluol und Xylol; C6-8-Cycloalkane, wie Cyclohexan; und C-6-10-Alkane, wie
n-Hexan, n-Octan und n-Decan ausgewählt ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei Wasser oder 2-Propanol als
Lösungsmittel, vorzugsweise in einer Menge von 150 bis 2000 ml pro Mol des
optisch aktiven Trennungsmittels, verwendet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das optische Trennmittel in
einem Moläquivalent von 0,4 bis 1,0 bezogen auf das (±)-cis-4-
Aminocyclopent-2-en-1-carbonsäurederivat verwendet wird.
6. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das optische
Trennmittel cis-2-Benzylaminocyclohexanmethanol oder
α-Methylbenzylamin ist.
7. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Acylgruppe
des Substituenten R im ± ACP-Säurederivat von Formel (1) ausgewählt
ist aus der Gruppe, die eine Alkanoylgruppe, wie eine Acetylgruppe oder
eine Propionylgruppe, eine Aroylgruppe, wie eine Benzoylgruppe oder eine
Naphthoylgruppe, und eine Heteroaroylgruppe, wie eine Furanoylgruppe
aufweist, wobei die Gruppe gegebenenfalls mit einem anderen
Substituenten substituiert ist.
8. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei dieses weiter
die Trennung von (+)- oder (-)-cis-4-Aminocyclopent-2-en-1-carbonsäure
mit einer hohen optischen Reinheit aus einem Gemisch von diesen und die
Verwendung als Zwischenmaterial zum Synthetisieren eines Carbovirs der
Formel (2) umfaßt
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die optisch aktive ACP-Säure weiter
einer Veresterungsreaktion, einer Acetylierungsreaktion und einer
Reduktionsreaktion unterworfen wird.
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