DE2522224A1

DE2522224A1 - Jodierte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2522224A1
Application number: DE19752522224
Authority: DE
Inventors: Takayuki Ito; Masaharu Kojima; Minoru Maeda; Kazuo Nitta; Hiroshi Ogawa
Original assignee: Fujifilm RI Pharma Co Ltd
Current assignee: Fujifilm RI Pharma Co Ltd
Priority date: 1974-05-20
Filing date: 1975-05-20
Publication date: 1975-12-04
Also published as: NL162915C; NL162915B; DE2522224B2; NL7505787A; FR2271834B1; JPS538696B2; AU8127575A; GB1508023A; US4075334A; AU477030B2; FR2271834A1; DE2522224C3; JPS511457A

Description

PATENTANWXUTE

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER

DR.-ING. WOLFRAM BUNTE 2522224

DR. WERNER KINZEBACH

D-BOOO MÜNCHEN AO, BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (Ο8Θ) 37 SS 83 -TELEX B21S2O8 ISAR D POSTANSCHRIFT: D-βΟΟΟ MÜNCHEN 43. POSTFACH 7βΟ

München, den 20. Mai 1975 M/16 120

Daiichi Radioisotope Laboratories Limited Tokuriki Bldg., Nr. 10-5, Nihonbaahi 3-Chome, Chuo-Ku, Tokyo, Japan

Jodierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft 6ß-Jodmethyl-19-norcholest-5(10)-en-3ß-ol, radiojodierte Analoga davon, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung als Mittel zur Überprüfung (scanning agents) der Nebennierendrüsen.

19-Jodcholesterin und radiojodierte Analoga davon sind in der US-Patentschrift 3 784 576 und in R.E. Counsell et al., Steroids, Band 16, 317 bis 328, 1970 , beschrieben.

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Eine erfindungsgemäße Verbindung läßt sich kurz durch die nachfolgende Formel darstellen:

CH₂X

worin X für Jod oder radioaktives Jod steht, wobei diese Verbindung im wesentlichen frei von 19-Jod-cholest-5-en-3ß-ol und radiojodiertem 19-Jod-cholest-5-en-3ß-ol ist; sie betrifft weiterhin eine durch die Formel I dargestellte, im wesentlichen reine Verbindung; weiterhin betrifft die Erfindung ein Mittel, das 80 bis 99 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, einer durch die Formel I dargestellten Verbindung und ungefähr 1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, 19-Jod-cholest-5-en-3ß-ol, radiojodiertes 19-Jod-cholest-5-en-3ß-ol oder Mischungen davon, enthält. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung der radioaktiven Verbindungen und Mittel als adrenale Überprüfungsmittel (scanning agents). Die Erfindung betrifft auch die Herstellung einer durch die Formel I dargestellten Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man:

a) ein Gemisch, bestehend aus:

1) einer durch die Formel II dargestellten Verbindung

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Μ/16 120 * ^d ' L¹ZLLLL*

II

worin R für eine substituierte Sulfonylgruppe oder ein
Halogenatom steht,

2) ausreichend Jod, Alkalimetalljodid, AlkalimetalL-radioaktives-Jodid, Ammoniumöodid, AmmoniunL-radioaktives-Jodid oder Mischungen davon, und

3) einem inerten organischen Lösungsmittel; unter der Voraussetzung, daß wenn R der obigen Formel für Jod steht,

das obige Gemisch erstens die genannte Verbindung,

zweitens radioaktives Alkalimetalljodid oder radio- '■■

aktives Ammoniumjodid und drittens ein obiges Lösungs- :

mittel umfaßt oder das obige Gemisch erstens die obigen : Verbindungen und zweitens ein wie oben genanntes Lösungs-i

mittel umfaßt und weiter unter der Voraussetzung, daß !

wenn R der obigen Formel für radioaktives Jod steht, ein i derartiges Gemisch erstens die Verbindung und zweitens
das Lösungsmittel umfaßt,

so lange und bei einer solchen Temperatur erhitzt, daß
der Substituent in der 19-Position in die 6-Position
umgelagert wird, und

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b) die durch die Formel I dargestellte Verbindung durch Chromatographie abtrennt.

Überraschend ergeben die radioaktiven Verbindungen und Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung einen Nebennierendrüsen-Scan, der dem unter Verwendung von radiojodiertem 19-Jod-cholest-5-en-3ß-ol (nachfolgend als CL-19-J ) weit überlegen ist. Darüber hinaus kann die Größe der verwendeten Dosis vermindert werden und als Ergebnis kann die Belastung des Patienten gegenifcer radioaktiven Strahlen vermindert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Mittel wurden im Zuge der Nacharbeitung der Arbeit von Counsell et al gefunden. Durch Befolgen der Arbeitsweisen von Counsell et al wurden Mischungen, die ungefähr 90 % 19-Jod-cholest-5-en-3ß-ol (nachfolgend als CL-19-J bezeichnet)und 10 % 6ß-Jodmethyl-19-norcholest-5(lO)-en-3ß-ol (nachfolgend als NCL-6-J) gemäß der Erfindung hergestellt. Befolgt man demgegenüber das erfindungsgemäße Verfahren, so erhält man Mischungen, die ungefähr 90 % NCL-6-J und ungefähr 10 % CL-19-J enthalten, aus denen die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Chromatographie isoliert werden können.

Wie bereits erwähnt kann X in der Formel I für radioaktives

Jod stehen. Beispiele derartiger Isotopen von Jod sind 123 124 125 126 127 131 · 125

bevorzugt sind.

Zu Beispielen für Ausgangsmaterialien, die durch die Formel II dargestellt sind, worin R eine substituierte Sulfonylgruppe bedeutet, die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden können, gehören diejenigen, in denen R für R -SO₂O - steht, worin R eine Alkylgruppe, Phenyl oder Alkylphenyl darstellt, wobei die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome, bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatome, aufweist.;

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M/16 120 * ⁵ *

Zu spezifischen Beispielen gehören:

19-p-Toluolsulfonyloxycholesterin 19-Phenylsulfonyloxycholesterin 19-Äthylphenylsulfonyloxycholesterin 19-Methylsulfonyloxycholesterin 19-Amylsulfonyloxycholesterin 19-Amylphenylsulfonyloxycholesterin;

19-p-Toluolsulfonyloxycholesterin ist bevorzugt.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren kann Jod oder radioaktives Jod als einer der Reaktionsteilnehmer verwendet werden. Zu spezifischen Isotopen gehören J¹²³, J¹²⁴, J¹²⁵, J¹²⁶, J¹²⁷ oder J . Alkalimetall- oder Ammoniumsalze von Jod oder radioaktivem Jod können ebenfalls gebraucht werden. Als Beispiele sind zu nennen die Kalium-, Natrium- oder Lithiumsalze.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine ausreichende Menge an Jod, radioaktivem Jod oder Salzen davon verwendet, um den Substituenten in der R-Position im wesentlichen vollständig durch Jod oder radioaktives Jod zu ersetzen. Im allgemeinen ist dies eine Menge, die stöchiometrisch zum Ersatz des Substituenten in der R-Position erforderlich ist. Es ist bevorzugt, daß diese Menge in leichtem Überschuß, das heißt ungefähr 1 bis 10 %, vorliegt.

Bei der Durchführung der Erfindung kann irgend ein inertes organisches Lösungsmittel unter der Voraussetzung gebraucht werden, daß das Lösungsmittel weder reagiert noch die Übertragung des Substituenten in die 6-Position hindert. Zu solchen Lösungsmitteln gehören polare Lösungsmittel, wie Essigsäure, Propanol, Isopropanol und Acetonitril·. Es ist ausreichend Lösungsmittel vorhanden, um die Reaktionsteil-

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nehmer zu lösen.

Man erhitzt die Reaktionsteilnehmer im allgemeinen auf eine ausreichende Temperatur und während einer ausreichenden Zeit, um die Umlagerung des Substituenten von der 19-Position zur 6-Position zu bewirken. Im allgemeinen ist ein Erhitzen auf ungefähr 80⁰C während einer ausreichenden Zeit, üblicherweise 3 Stunden oder langer, wünschenswert. Jedoch führt ! eine übermäßig lange Erhitzungszeit zur Zersetzung des Produkts, was zu einer Ausbeuteabnahme führt. Die Zeit beträgt üblicher- ' weise 2 bis 8 Stunden. Unter der Voraussetzung, daß die Er- ■ hitzungszeit lang genug ist, um die Gruppenübertragung in die sechste Position zu beenden, kann auch eine Temperatur gebraucht werden, die niedriger als 80 C ist.

Nach der Umlagerungsreaktion wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert, Wasser wird zugegeben und man führt eine Extraktion mit Äther durch. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wird durch Destillieren entfernt. Das Produkt wird durch Chromatographie entwickelt. Man verwendet geeignete Entwicklungslösungsmittel, wie Chloroform, Butanol etc. Geeignete Packungsmaterialien, wie Silicagel, oder Aluminiumoxyd, können verwendet werden. Dem Fachmann ist die Chromatographie und deren Anwendung wohlbekannt. Auf diese Weise erhält man im wesentlichen reine erfindungsgemäße : Verbindungen. i

Um diese Verbindung radioaktiv zu markieren, wird radioaktives | Jod in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, beispiels- | weise' zum trockenen, festen Zustand konzentriert und das ! Markieren erfolgt bei der Zugabe einer unmarkierten erfindungs-j gemäßen Verbindung in Aceton. Man gibt Wasser zu und die j Reaktionslösung wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt' wird '

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mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wird durch Destillieren entfernt. Auf diese Weise erhält man mit radioaktivem Jod radiojodiertes NCL-6-J (nachfolgend als NCL-6-J bezeichnet). Man verwendet ausreichend radioaktives Jod, um den Substituenten R im wesentlichen vollständig zu ersetzen. Üblicherweise ist dies ungefähr die stöchiometrische Menge, die zum Ersatz des Substituenten R benötigt wird.

Alternativ kann Verbindung II (R = Jod) direkt erhitzt werden, um die Umlagerung durchzuführen, oder sie kann mit radioaktivem Jod, Salzen davon oder einer Mischung der beiden, erhitzt werden, um die Umlagerungsreaktion und die Markierung gleichzeitig durchzuführen. Wenn R von Verbindung II für eine substituierte Sulfonylgruppe oder ein Halogenatom, das von Jod verschieden ist, steht, kann man auch mit radioaktivem Jod oder Salzen davon in einer Menge, die die theoretisch reagierende Menge überschreitet, erhitzen, um die thermische Umlagerungsreaktion, die Austauschreaktion mit Jod und die Markierungsreaktion gleichzeitig zu bewirken. Weiterhin kann gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung das CL-19-J als Ausgangsmaterial verwendet werden.

Wie bereits erwähnt sammeln sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Nebennierenrinde, um einen deutlichen Scan dieses Organs zu schaffen, da sein Aufnahmeverhältnis hier größer ist als in der eigentlichen Nebenniere. Scans des Organs unter Anwendung bekannter Techniken ermöglichen es somit dem Behandelnden, anatomische und funktionelle Unterschiede in den Nebennierendrüsen, beispielsweise adrenocorticale Karzinome, Cushing'sches Syndrom, sichtbar zu machen. Die Menge an bei jedem Patient zu verwendender derartiger Verbindung wird gemäß bekannten Arbeitsweisen

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bestimmt, da die Menge an Radioaktivität, die Volumenmenge, die in einen Patienten injiziert wird, bestimmt. Eine brauchbare Menge ist diejenige, die von ungefähr 0,1 mCi bis 10 mCi pro Dosis liefert, wobei ungefähr 0,5 mCi bis 5 mCi den bevorzugten Bereich darstellt.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert.

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• Jr

Beispiel 1

Man löst 200 mg 19-Tosyloxycholesterin und 100 mg Natriumiodid in 15 ml Isopropanol und 1,5 ml Wasser und erhitzt 4 Stunden zum Rückfluß. Das Isopropanol wird unter vermindertem Druck eingedampft, Wasser wird zugesetzt und man führt eine Extraktion mit Äther durch. Nach dem Waschen der Ätherschicht und Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel durch Destillieren entfernt, wobei ein Rückstand zurückbleibt, der sich auf 160 mg beläuft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagelsäule, ungefähr 20 cm lang, unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel) und durch präparative Dünnschichtchromatographie (Silicagel, mit Chloroform entwickelt), gereinigt, wobei man Fraktionen sammelt, die einem Rf = 0,27 entsprechen. Man erhält ungefähr 100 mg reines NLC-6-J als glasartige, feste Substanz. Die Struktur dieses Produkts wird auf der Grundlage der Ergebnisse der NMR-, IR- und Massenspektrographie bestätigt.

Optische Drehung [a]_D = +39° (C = 1, Cyclohexan). Werte der Elementar analyse (als Cp₇H^,- JO)

C H

berechnet: 63,27 8,85 %

gefunden: 63,29 8,95 %

m/e 512 (M⁺)

UV:A_mQV Cyclohexan 228 nm ( & 7290) und sh 259 nm ( £ 3020).

IR: V_max (KBr) 3365 cm"¹ (OH)

- 9 509849/0990

NMR: i (CDCl₃)

0,68 (S, 3H, C₁₈ Methyl)

2.07 (OH, durch schweres Wasser ausgetauscht)

3.08 (t, IH, J = 10 Hz, 6-CH₂J) und

3,50 (IH, dd, J = 10 Hz, 2 Hz, 6-CH₂J) (AB Teil eines ABX Systems, das aus dem Methylen und dem 6a-Wasserstoff besteht)

3,97 ppm (IH, m, C₃ Wasserstoff).

Natriumiodid ^ J (60 Millicurie) und eine kleine Menge Benzol wird durch Verdampfungstrocknung verfestigt. Man gibt 5 ml Aceton und 30 mg NCL-6-J zu,und die Lösung wird 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Äther verdünnt und mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen. Den Ätherextrakt trocknet man mit wasserfreiem Natriumsulfat über Nacht und der Äther wird entfernt, wobei man ungefähr 40 Millicurie NCL-6-J erhält.

Beispiel

50 mg CI-I9-J und 25 mg Natriumiodid in 4ml Isopropanol werden \imgesetzt und auf demselben Wege wie in der ersten Stufe des Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält ungefähr 25 mg NCL-I9-J. ;

Beispiel

100 mg ^-Tosyloxycholesterin und 50 mg Jod in 8 ml Isopropanol werden ungefähr 3 Stunden unter Erhitzen am Rückfluß gehalten. Anschließend erhält man durch die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise ungefähr 70 mg NCL-19-J.

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Beispiel 4 '■

46 mg CL-19-J und Jodid in katalytischer Menge werden in 4 ml

Isopropanol gelöst und die Lösung wird durch 7-stündiges ^!

Erhitzen am Rückfluß gehalten. Bei Anwendung der' in Beispiel |

1 beschriebenen Aufarbeitung erhält man 32 mg NCL-19-J. '■■

i Beispiel 5 " '

50 mg CL-19-J in 4 ml Isopropanol wird unter Erhitzen während
ungefähr 7 Stunden am Rückfluß gehalten. Unter Anwendung der : in Beispiel 1 beschriebenen Aufarbeitung erhält man 25 mg
NCL-19-J.

Beispiel

70 mg 19-Tosyl-oxycholesterin, 20 mg Natriumiodid und 80
Millicurie Natriumiodid- J werden zu 15 ml Isopropanol
und 1,5 ml Wasser gegeben und die Lösung wird 3 Stunden zum
Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck entfernt, Wasser wird zugegeben und es wird eine
Extraktion mit Äther durchgeführt. Die Ätherschicht wird mit
Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillieren entfernt und der
Rückstand wird auf einer Silicagelsäule mit ungefähr 20 cm
Länge unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel chromatographiert, wobei man ungefähr 35 Millicurie

■χ-reines NCL-6-J erhält.

- 11 -

509849/099Q

Beispiel 7

44 mg CL-19-J in 4 ml Essigsäure werden 3,5 Stunden auf 80 ⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur wird eine Extraktion mit einem gemischten Äther/Wasser-Lösungsmittel durchgeführt und nach der Abtrennung der wässrigen Phase wird eine Extraktion mit Äther durchgeführt. Der Ätherextrakt wird nacheinander mit Wasser, 5 %-iger Natriumbicarbonatlösung und wiederum Wasser, gewaschen. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wird der Äther durch Destillieren entfernt. Den Rückstand reinigt man durch Silicagel-Säulen- ! Chromatographie. Auf diese Weise erhält man 25 mg NCL-6-J.

Beispiel 8

2 Millicurie CL-19-J* (J¹-⁵¹) in 1 ml Isopropanol wird auf dieselbe Weise wie in Beispiel 5 beschrieben behandelt und man erhält 1,4 Millicurie NCL-6-J .

Beispiel

60 Millicurie J¹³¹ in 5 ml Aceton, das 30 mg NCL-6-J enthält, wird vier Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dieselbe Markierungsbehandlung wie in Beispiel 1 wird durchgeführt, wobei man ungefähr 40 Millicurie NCL-6-J erhält.

Beispiel 10

Eine 30 mg Probe des Rückstands, der sich auf ungefähr 160 mg beläuft, und der auf eine ähnliche Weise wie im ersten Teil des Beispiel 1 beschrieben, erhalten wurde, wird auf eine ähnliche Weise wie im letzteren Teil des Beispiel Ϊ unter Ver-

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131
wendung von 60 mC Natrium- J behandelt, wobei man eine Mischung von NCL-6-J und CL-19-J erhält. Diese Mischung wird durch Dünnschichtchromatographie auf Silicagel F254 (Merck & Company) (mit Chloroform entwickelt) getrennt, wobei man Spots bei R_f 0,27 (NCL-6-J*) und R_f 0,20 (CL-19-J*) erhält und diese Spots werden abgekratzt und ihre Aktivitäten werden gemessen, um die Zusammensetzung jeder Komponente zu untersuchen. Nach diesen Ergebnissen bestehen die Reaktionsprodukte aus 88 % NCL-6-J* und 12 % CL-19-J*.

Beispiel 11

Der Rückstand von Beispiel 3 wird auf ähnliche Weise wie in Beispiel 10 angewendet, behandelt, um die Zusammensetzung zu untersuchen; die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die Produkte aus 84 % NCL-6-J und 16 % CL-19-J bestehen.

Beispiel 12

Der durch Extraktion mit Äther nach der Reaktion in Beispiel 6 erhaltene Rückstand wird auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 10 behandelt, um die Zusammensetzung zu untersuchen; die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß das Produkt aus 86 % NCL-6-J* Verbindung und 14 % CL-19-J* besteht.

Beispiel 13

Unter Anwendung der Methode von Counsell werden 200 mg 19-Tosyloxycholesterin und 100 mg Natriumiodid 4 Stunden unter einem Stickstoffstrom in 15 ml Isopropanol am Rückfluß gehalten, um CL-19-J herzustellen, von dem 100 mg 4 Stunden in

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Aceton unter einer Stickstoffatmosphäre mit Na- J am Rück- i fluß gehalten werden; anschließend extrahiert man mit Äther, wäscht mit Wasser und trocknet, wobei man einen Rückstand ^: erhält. Dieser Rückstand wird durch Dünnschi cht Chromatographie ', auf Aluminiumoxyd (Chloroform/Äthanol 1:1) aufgetrennt \ und die Fraktion mit einem R_f-Wert von 0,66 wird gesammelt. ; Der Rückstand und das gereinigte Produkt werden untersucht, um ihre Zusammensetzung auf ähnliche Weise wie im letzteren Teil des Beispiels 10 zu untersuchen; die erhaltenen Ergebnisse ■ zeigen, daß der rohe Rückstand aus87% CL-19-J und 13 % NCL-6-J besteht, wogegen das gereinigte Produkt aus 89 % CL-19-J und 11 % NCL-6-J* besteht.

Beispiel 14

Man vergleicht CL-19-J , das als Mittel für die Radiographie der Nebennierendrüsen verwendet wurde und NCL-6-J bezüglich der .Akkumulationsrate in den Nebennierendrüsen.

Jeweils 20 Microcurie (ungefähr 20 γ) an CL-19-J* (J¹-⁵¹) und NCL-6-J (J ■* ) werden durch die Schwanzvene an Ratten ( ό ), von denen jede ungefähr 130 g wiegt, verabreicht. Dann werden nach bestimmten Zeiträumen verschiedene Organe entfernt, um hinsichtlich ihrer Radioaktivität gemessen zu werden. Die Akkumulierung in den Nebennierendrüsen, ausgedrückt als das Verhältnis zwischen den suprarenalen Drüsen-und Leberkonzentrationen, die 6 Tage nach der Verabreichung gemessen wurde, beträgt im Falle von CL-19-J 80, wogegen im Falle von NCL-6-J ein Wert von 840 beobachtet wird.

Mit anderen Worten wird bestätigt, daß das Verhältnis adrenale Drüse ./Leber für die zuletzt genannte Verbindung 10 mal größer ist als das der ersteren Verbindung.

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M/16 120 . ης _% 2 5 2 2 2 2

Beispiel 15 ί

Auf ähnliche Weise wie die des Kontrollbeispiels 14 werden "j radioaktive Jod-Tracerverbindungen in einer Dosis von ! 50 uC an männliche Ratten mit einem Körpergewicht von 150 g ! (das Suprarenalgewicht beträgt 0,035 bis 0,048 g), verabreicht,! gefolgt von Entfernen der Suprarena 7 Tage später zur Be- ! Stimmung ihres Gewichts und ihrer Radioaktivität. Dies ergibt ! die prozentuale Akkumulierung in der Suprarena (% Dosis), . j die dann durch das Gewicht der Suprarena dividiert wird, um \ die Menge (% Dosis/g) zu bestimmen. Die erhaltenen Ergebnisse ^: sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt. ;

Mit Jod-radioisotop markierte Verbindung	% Dosis/g
gereinigtes Produkt aus Beispiel 10 NCL-6-J*	136,6
Produktmischung, in Beispiel 10'erhalten (88 % NCL-6-J, 12 % CL-19-T)	122,5
Produktmischung, erhalten'in Beispiel 11 (84 % NCL-6-J, 16 % CL-19-J)	120,4
Produktmischung, erhalten in Beispiel 12 (86 % NCL-6-J, 14 % CL-19-J)	119,7
Mischung, erhalten durch die Methode von Counsell, Beispiel 13 (11 % NCL-6-J, 89 % CL-19-J)	24,3
CL-19-J*	10,2

Aus den obigen Ergebnissen wird klar, daß NCL-6-J* und Mischungen, die eine große Menge dieser Verbindung enthalten, die durch
das erfindungsgemäße Verfahren erhalten werden, eine signifikante Akkumulierung in der Suprarena zeigen und eine wesentlich höhere Wirksamkeit als die bei gebräuchlichen Methoden
erhaltene Wirksamkeit, aufweisen.

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Claims

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Patentansprüche

( 1.JVerbindung der Formel I

CH₂X

worin X für Jod oder radioaktives Jod steht, wobei diese Verbindung im wesentlichen frei von 19-Jod-cholest-5-en-3ß-ol und radiojodiertem 19-Jod-cholest-5-en-3ß-ol ist.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin X für J¹²⁵ steht.

131

oder

3. Im wesentlichen reine Verbindung der Formel Γ

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worin X für Jod oder radioaktives Jod steht.

4. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin X für J oder J steht.

5. Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es (A) ungefähr 80 bis 99 % einer Verbindung der Formel I

worin X für radioaktives Jod oder Jod steht und (B) ungefähr 1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, an 19-Jodcholest-5-en-3ß-ol, radiojodiertem 19-Jodcholest-5-en-3ß-ol, oder Mischungen davon, enthält.

6.

Mittel gemäß Anspruch 5, worin X für J ⁵ oder J

steht und (B) radiojodiertes 19-Jodcholest-5-en-3ß-ol darstellt.

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7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eine Mischung, bestehend aus

(l) einer Verbindung der Formel II

II

worin R für eine substituierte Sulfonylgruppe oder ein Halogenatom steht,

(2) ausreichend Jod, radioaktives Jod, Alkalimetall- und Ammoniumsalze davon oder Mischungen davon, und

(3) einem inerten organischen Lösungsmittel,

unter der Voraussetzung, daß wenn R für Jod steht, das genannte Mittel erstens die genannte Verbindung, zweitens radioaktive Alkalimetalljodide oder radioaktive Ammoniumjodide und drittens das Lösungsmittel enthält, oder das genannte Mittel erstens die genannte Verbindung, zweitens das genannte Lösungsmittel enthält und unter der weiteren Voraussetzung, daß wenn R für radioaktives Jod steht, das genannte Mittel erstens die genannte Verbindung und zweitens das genannte Lösungsmittel, enthält,

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so lange und bei einer solchen Temperatur erhitzt, daß der Substituent in der 19-Position in die 6-Position umgelagert wird, und

(b) die durch die Formel I dargestellte Verbindung durch Chromatographie abtrennt.

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