DE3223735A1 - Neue derivate von 17(alpha)-hydroxy-digitoxigenin-digitoxosiden, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneitmittel - Google Patents
Neue derivate von 17(alpha)-hydroxy-digitoxigenin-digitoxosiden, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneitmittelInfo
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- DE3223735A1 DE3223735A1 DE19823223735 DE3223735A DE3223735A1 DE 3223735 A1 DE3223735 A1 DE 3223735A1 DE 19823223735 DE19823223735 DE 19823223735 DE 3223735 A DE3223735 A DE 3223735A DE 3223735 A1 DE3223735 A1 DE 3223735A1
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
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- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
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Description
Neue Derivate von 1ya-Hydroxy-digitoxigenin-digitoxosiden,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenaen Erfindung sind neue Verbindungen
der Formel I
R1O
-O
OH
H3C
CH3
OH
in der
Ri Wasserstoff, niedere Acyl- oder Alkylgruppen
R2 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen und η 1 oder 2
bedeuten,
bedeuten,
sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung als Arzneimittel gegen Herzinsuffizienz,
Unter Acyl-Gruppen sind Acyl-Reste mit 1-3 Kohlenstoffatomen
zu verstehen, vorzugsweise der Acetyl-Rest.
Als Alkylgruppen kommen Alkyl-Reste mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen
in Frage, vorzugsweise die Methylgruppe.
Das erfindungsgemaesse Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Woise Verbindungen der allgemeinen
Ι/'ογπκ>1 II
BAD ORIGINAL
CH3
R1O Il I—
OH
II
in der Ri und η die vorgenannte Bedeutung haben, mit
Hydroxylaminen der Formel III
R2-O-NH2
III
in der R2 die obige Bedeutung hat,
oder ihren Salzen mit geeigneten Saeuren in polaren Loesungsmitteln,
wie Alkoholen, z.B. Methanol, Ethanol oder i-Propanol,
tert. Aminen, wie Pyridin oder Triethylamin, oder Dimethylformamid bei Temperaturen von 200C bis zum Siedepunkt des Loesungsmittels
umsetzt.
Die Acyl- oder Alky!gruppe Ri kann auch nachtraeglich nach
erfolgter Herstellung des jeweiligen Oxims eingeführt werden, wenn
R.J = H ist, wobei im Falle der Acylderivate dieser Weg bevorzugt wird.
Die Aufarbeitung und Reinigung der Endprodukte erfolgt nach ueblichen Methoden u.a. durch chromatographische Verfahren
oder durch multiplikative Verteilung und Kristallisation.
ORIGINAL INSPECTED
COPY
Identitaet und .Reinheit der erhaltenen Verbindungen wurden
durch Duennschichtchromatogramme ueberprueft. Dabei wurden
DC-Fertigplatten (Merck Kieselgel 60/F 254, Impraegnierung
20 % Formamid in Aceton) eingesetzt und mit Fließmittel Xylol-Methylethylketon
2:3 + 5 % Formamid entwickelt. Die fertigen Chromatogramme wurden mit Trichloressigsaeure-Chloramin-Reagens
besprueht und die Substanzen durch ihre Fluoreszenzen im langwelligen UV (?-= 360 nm) ermittelt. Die Laufstrecken (R)
im Chroma togr airffii sind jeweils auf einen mitgefuehrten Standard
bezogen. Dabei bedeutet RDt den auf die Laufstrecke von
17a-Hydroxy-digitoxin bezogenen R-Wert und R0^2 den auf die
Laufstrecke von 17a-Hydroxy-digitoxigenin-bis-digitoxosid bezogenen
R-Wert.
Die erfindungsgemaessen Verbindungen besitzen verglichen mit den normalen 17a-H-Cardenolidglykosiden und ueberraschenderweise
auch mit den in DOS 2614046 beschriebenen 17a-Hydroxy-Cardenolidglykosiden
eine verbesserte therapeutische Breite.
das heißt eine sehr flache Dosis-Wirkungskurve, was sich
zum Beispiel durch fraktionierte Injektion steigender Dosen an babituratinsuffizienten Katzen oder im Rb-Test an Human-Erythrocyten
zeigen läßt.
Die erfindungsgemäßen Cardenolidglykoside können in Einzel-25
dosen von o.o5 - 5.ο mg 1 - 4mal täglich appliziert werden.
Die Applikation erfolgt vorzugsx^eise oral, jedoch ist auch
eine parenterale Applikation ohne weiteres möglich.
Als orale Darreichungsform werden bevorzugt Tabletten, aber auch Steckkapseln und Weichgelatinekapseln verwendet. Zur
individuellen Dosierungseinnahme z.B. für Kinder ist die Zubereitung als Liquidum geeignet. Für die Notfall- und
Stationärbehandlung erfolgt die Anwendung durch Injektion entsprechender Lösungen.
'"■'* ■--:-■.- v
BAD ORIGINAL COPY
Zur Herstellung von Tabletten oder Steckkapseln zur oralen
Darreichung v/ird der Wirkstoff mit lieblichen Hilf sstof fan, wie
Lactose und Scaerke homogen gemischt, wobei wegen der geringen
Einzeldosierung die Herstellung einer Vormischung bevorzugt
wird. Die Wirkstoff-Hilfsstoff-Mischung kann durch Auswahl
geeigneter Hilfsstoffe als trockene Pulveriaasse oder durch
Granulation mit Bindemitteln, wie Staerkekleister oder Polyvinylpyrrolidon
als Granulat in Steckkapseln abgefüllt oder
nach weiterer Zunischung üblicher Sprengmittel und Gleitmittel zu Tabletten verpreßt werden.
Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln können übliche Glvcerin-Fettsäureester sein, aber auch Polyethylenglykole
als Lösungsmittel für den Wirkstoff. Für eine Liquidum- oder Ampullenform können als Lösungsmittel Ethanol oder
mehrwertige Alkohole gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser und anderen üblichen Hilfsstoffen verwendet werden.
BAD ORIGINAL
copy
·«■··· κι .
- y-
3"'-Dehydro-17a-hydroxy-digitoxin-oxim
600 mg 3"'-Dehydro-17a-hydroxy-digitoxin,in 12 ml Pyridin und
12 ml Ethanol geloest, werden nach Zugabe von 300 mg Hydroxylaminhydrochlorid
1 Std. unter Rueckfluß zum Sieden erhitzt, mit 150 ml Wasser verduennt, mit Chloroform ausgeschuettelt·,
die Chloroformphasen mit 2 N-Schwefelsaeure und Wasser gewaschen,
ueber Natriumsulfat getrocknet und im Vacuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Tetrachlorkohlenstoff-Essigester
(70 %, + 2 % Wasser) ueber 60 g Kieselgel (+ 2 % Wasser) fraktioniert. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen
liefern nach Kristallisation aus Aceton-Ether- 410 mg
3"'-Dehydro-17a-hydroxy-digitoxin-oxim. Schmelzpunkt: 214 - 218° RDt: 1.14
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3"'-Dehydro-17a-hydrcxydigitoxin
ist neu und wird wie folgt hergestellt:
1 g 17a-Hydroxy-digitoxinfin 100 ml Dimethylformamid geloest,
wird nach Zugabe von 250 mg Chromtrioxvd und 0.1 ml konz.
Schwefelsaeure 1 Std. bei Raumtemperatur stehen gelassen, mit
500 ml Chloroform verduennt, zweimal mit 5proz. waessriger
Natriumbicarbonatloesung und Wasser gewaschen, ueber Natriumsulfat
getrocknet und im Vacuum eingeengt. Das Rohprodukt wird
mit Chloroform, Chloroform + 2 % Methanol ueber 25 g Kicselgel
30
getrennt.,' Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen ergeben
nach Kristallisation aus Aceton 680 mg 3"'-Dehydro-17α-hydroxy-digitoxin.
Schmelzpunkt: 219 - 223°.
Schmelzpunkt: 219 - 223°.
.- BADORiGINAL
COPY
BeisDiel 2
3"'-Dehydro-17a,-hydroxy-digitoxin-methyloxim
1 g 3"'-Dehydro-17a-hydroxy-digitoxin, in 10 ml Pyridin gelcest,
wird mit 500 ml O-Methylhydroxylamin-hydrochlorid versetzt,
20 Std. bei Raumtemperatur stehen gelassen, wie unter Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und das Rohprodukt mit Cyclohexan-Essigester
2:1 ueber eine Cellulosesaeule (mit Formamid impraegniert) getrennt. Die chromatographisch einheitlichen
Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Aceton-Ether 430 mg 3"'-Dehydro-1Va-hydroxy-digitoxin-methyloxim.
Schmelzpunkt: 263 - 267° RDt: 1-76
Beispiel 3
on 3"'-Dehydro-17a-hydroxy-digitoxin-ethyloxim
on 3"'-Dehydro-17a-hydroxy-digitoxin-ethyloxim
1 g 3" '-Dehydro-1 7a-hydroxy-digitoxin, in 10 ml Pyridin geloes*..,
wird nach Zugabe von 500 mg O-Ethylhydroxylamin-hydrochlorid,
wie unter Beispiel 2 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan-Essigester 3:1 ueber eine
Cellulosesaeule (mit Formamid impraegniert) getrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen ergeben nach Kristallisation
aus Aceton-Ether 440 mg 3"'-Dehydro-17a-hydroxydigitoxin-ethyloxim.
Schmelzpunkt: 227 - 230° RDt: 1.91
COPY
- r- Cj
3" ' -Dehvdro-·!" ' -methyi-1 7a-hydrnxy-digitoxin-oxim
2 g 4"'-Methyl-17a-hydroxy-digitoxin/in 200 ml Dimethylformamid
geloest/werden mit 1 g Chromtrioxyd'und 0.2 ml konz.
Schwefelsaeure versetzt, 1 Std. bei Raumtemperatur stehen gelassen, mit 1 ltr. Chloroform verduennt, zweimal mit 5proz.
waessriger Natriumbicarbonatloesung und Wasser gewaschen, ueber Natriumsulfat getrocknet und im Vacuum eingeengt. Das
Rohprodukt wird mit Xylol-Methylethylketon.(60 %) ueber 100 σ
Kieselgel fraktioniert. Die chromatographisch einheitlichen 3"'-Dehydro-4"'-methyl-17a-hydroxy-digitoxin-Fraktionen (1 »0
werden in 20 ml Pyridin und 20 ml Ethanol geloest, mit 500 ir.:;
Hydroxylaminhydrochlorid, wie unter Beispiel 1 beschrieben,
gesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexa
Essigester 1:1 ueber eine Cellulosesaeule (mit Formamid
impraegniert) getrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Aceton-Ether
3"'-Dehydro-4"'-methyl-17α-hydroxy-digitoxin-oxim.
Schmelzpunkt: 203 - 207° RDt: 1.67
3"'-Dehydro-4"'-acetyl-17a-hydroxy-digitoxin-oxim
2 g 3" ' -Dehydro-^a-hydroxy-digitoxin, in 20 ml Dimethylform
amid geloest, werden nach Zugabe von 400 mg Triethylendiami und 0.-1 ml Kssigsaeureanhydrid 24 Std. bei Raumtemperatur
stehen gelassen, mit Wasser verduennt, mit Chloroform ausgc
schuettelt und die Chloroformphasen, nach Waschen mit 2 N-Schwefclsaeure,
Sodaloesung und Wasser, im Vacuum eingeeng
C0PY ORIGINAL INSPECTED
Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan-Essigester 1:1 uebor eine
Cel.lulosesaeule (mit Formamid impraecjniert) getre iiit. Die
chromatographisch einheitlichen 3"'-Dehydro-4"'-acetyl-17α-hydroxy-digitoxin-FrakLinnen
(1.1 g) werden in 20 ml Pyridin und 20 ml Ethanol geloest, mit 500 mg Hydroxylamin-hydrochlorid,
wie unter Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan-Essigester 1:1 ueber eine
Cellulosesaeule (mit Formamid impraegniert) getrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen ergeben nach Kristallisation
aus Chloroform-Methanol-Ether 36 0 mg 3"'-Dehydro-4"'-acetyl-1Ta-hydroxy-digitoxin-oxim.
Schmelzpunkt: 218 - 222° RDfc: 1.66
3g 1Va-Hydroxy-digitoxigenin-bis-digitoxosid,in 300 ml Dimethyl
formamid geloest,werden nach Zugabe von 1.5 g Chromtrioxyd und
0.65 ml konz. Schwefelsaeure 1 Std. bei Raumtemperatur stehen ge
lassen, wie unter Beispiel'4 beschrieben aufgearbeitet und das
Rohprodukt mit Cyclohexan-Essigester 1:1 ueber eine Cellulosesaeule
(mit Formamid impraegniert) getrennt. 1 g chromatographisch reines 3"-Dehydro-17a-hydroxy-digitoxigenin-bisdigitoxosid
wird, wie unter Beispiel 1 beschrieben, in 20 ml Pyridin und 20 ml Ethanol geloest mit 500 mg Hydroxylamin-hydro·
chlorid umgesetzt, aufgearbeitet und das Rohprodukt mit Cyclohexan-Essigester 1:1 ueber Cellulose getrennt. Die chromati
graphisch reinen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Acoton-Ether 420 mg 3"-Dehydro-1Va-hydroxy-digitoxigenin-bisdigitoxosid-oxim.
Schmelzpunkt: 211 - 215° R : 1.17
COPY l
ORIGINAL INSPECTED
3"-Dehydro-1 7a-hydroxy-digitoxigenin-bis-digitoxosid-methyloxim -
1 g 3"-Dehydro-17a-hydroxy-digitoxigenin-bis-digitoxosid (hergestellt
wie unter Beispiel 6 beschrieben) in 20 ml Pyridin und 20 ml Ethanol geloest, wird wie unter Beispiel 2 beschrieben
mit 500 mg O-Methylhydroxylamin-hydrochlorid umgesetzt, aufgearbeitet
und das Rohprodukt mit Cyclohexan-Essigester 2:1 ueber
eine Cellulosesaeule (mit Formamid impraegniert) getrennt. Dia
chromatographisch reinen Fraktionen ergeben nach Kristallisation aus Aceton-Ether 490 mg 3"-Dehydro-17a-hydroxy-digitoxigeninbis-digitoxosid-methyloxim.
Schmelzpunkt: 2 28 - 231° R_. : 1.84 °t
. COPY
BAD ORIGINAL
Claims (4)
1 Patentansprüche
1/ ^a-Hydroxy-digitoxigenin-digitoxoside der Formel I
OH
CH3
RiO
in der- R. Wasserstoff, niedere Acyl- oder Alkylgruppen
R2 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen und η 1 oder
bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von 17a-Hydroxy-digitoxigenindigitoxosiden
der Formel I
in der R, Wasserstoff-, niedere Acyl- oder Alkyl-ruppen
R2 Wasserstoff oder niedere Al/y] gruppen und n ' odcr
bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
COPY
BAD ORIGINAL
daß man 17 a-Hydroxy-digitoxigenin-digitoxoside
der Formel TI
CH3
RiO il
H3C
QI1
L 0H J
,0
OH
Gil
II
in der R. und η die vorgenannte Bedeutung haben,
mit Hydroxylaminen der Formel III
R2-O-NH2
in der R7 die obige Bedeutung hat, oder ihren Salzen
mit geeigneten Säuren in polaren Lösungsmitteln, bei Temperaturen von 2o°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels
umsetzt und gegebenenfalls eine Gruppe R^ in eine
andere umwandel t.
3. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an 17Q-Hydroxy-digitoxigenin-digitoxosiden der Formel I.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Herzerkrankungen.
30
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Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823223735 DE3223735A1 (de) | 1982-06-25 | 1982-06-25 | Neue derivate von 17(alpha)-hydroxy-digitoxigenin-digitoxosiden, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneitmittel |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823223735 DE3223735A1 (de) | 1982-06-25 | 1982-06-25 | Neue derivate von 17(alpha)-hydroxy-digitoxigenin-digitoxosiden, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneitmittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3223735A1 true DE3223735A1 (de) | 1983-12-29 |
Family
ID=6166829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19823223735 Withdrawn DE3223735A1 (de) | 1982-06-25 | 1982-06-25 | Neue derivate von 17(alpha)-hydroxy-digitoxigenin-digitoxosiden, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneitmittel |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3223735A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0590272A2 (de) * | 1992-09-29 | 1994-04-06 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Kardioaktive 17B-aryl und 17B-heterozyklyl-5-beta,14-beta-Androstan-Derivate,ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Phäparate davon |
-
1982
- 1982-06-25 DE DE19823223735 patent/DE3223735A1/de not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0590272A2 (de) * | 1992-09-29 | 1994-04-06 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Kardioaktive 17B-aryl und 17B-heterozyklyl-5-beta,14-beta-Androstan-Derivate,ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Phäparate davon |
| EP0590272A3 (en) * | 1992-09-29 | 1994-07-06 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 17-aryl and 17-heterocyclyl-5-beta, 14-beta-andostane derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |