DE2522224B2

DE2522224B2 - Jodierte Cholesterin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes Mittel

Info

Publication number: DE2522224B2
Application number: DE2522224A
Authority: DE
Inventors: Takayuki Matsudo Ito; Masaharu Fukuoka Kojima; Minoru Fukuoka Maeda; Kazuo Yachiyo Nitta; Hiroshi Kashiwa Chiba Ogawa
Original assignee: Fujifilm RI Pharma Co Ltd
Current assignee: Fujifilm RI Pharma Co Ltd
Priority date: 1974-05-20
Filing date: 1975-05-20
Publication date: 1978-06-08
Also published as: NL162915C; NL162915B; NL7505787A; FR2271834B1; JPS538696B2; AU8127575A; DE2522224A1; GB1508023A; US4075334A; AU477030B2; FR2271834A1; DE2522224C3; JPS511457A

Description

(H)

worin R für eine substituierte Sulfonyloxygruppe oder ein Halogenatom steht,

(2) Jod, radioaktivem Jod, Alkalimetall- oder . Ammoniumjodid bzw. -radiojodid oder Mischungen davon und

(3) einem inerten organischen Lösungsmittel,
wobei, wenn R für Jod steht, die Mischung erstens eine Verbindung der Formel II, zweitens radioaktives Alkalimetalljodid oder radioaktives Ammoniumjodid und drittens das Lösungsmittel enthält oder die Mischung erstens eine Verbindung der Formel II, zweitens das genannte Lösungsmittel enthält und wenn R für radioaktives Jod steht, die Mischung erstens eine Verbindung der Formel II und zweitens das genannte Lösungsmittel enthält, so lange und bei einer solchen Temperatur erhitzt, daß der Substituent in der 19-Position in die 6-Position umgelagert wird, und

(b) die durch die Formel I dargestellte Verbindung

durch Chromatographie abtrennt.
3. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es
(A) ungefähr 80 bis 99% einer Verbindung der Formel I

HO

(D

CH₂X
worin X für radioaktives Jod oder Jod steht und

(B) ungefähr 1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, an 19-Jodcholest-S-en-3/?-ol, radiojodiertem 1 Jdhl
3jS-ol oder Gemische davon enthält.

worin X für Jod oder radioaktives Jod steht.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Mischung, bestehend aus

(1) einer Verbindung der Formel II

Die Erfindung betrifft oiS-Jodmethyl-^-norcholest-5(1O)-en-30-ol der Formel I

HO

CH₁X

worin X für Jod oder radioaktives Jod steht.

19-Jodcholesterin und radiojodierte Analoga davon sind in der US-Patentschrift 37 84 576 und in R. E. C ο u η s e 11 et al., Steroids, Band 16, 317 bis 328, 1970, beschrieben.

Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der durch die Formel I dargestellten Verbindungen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Mischung, bestehend aus

(1) einer Verbindung der Formel II

HO

(Π)

worin R für eine substituierte Sulfonyloxygruppe oder ein Halogenatom steht,

(2) Jod, radioaktivem Jod, Alkalimetall- oder Ammoniumjodid bzw. -radiojodid oder Mischungen davon und

(b) die durch die Formel I dargestellte Verbindung

durch Chromatographie abtrennt.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein pharmazeutisches Mittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es

(A) ungefähr 80 bis 99% einer Verbindung der Formeil I

HO

CH₂X

worin X für radioaktives Jod oder Jod steht und
(B) ungefähr 1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, an 19-Jodcholest-S-en-3jJ-oI, radiojodiertem 19-Jodcholest-5-en-3/?-ol oder Gemische davon enthält.

Die radioaktiven erfindungsgemäßen Verbindungen und Mittel sind als adrenale Überprüfungsmititel (scanning agents) geeignet.

Überraschend ergeben die radioaktiven Verbindungen und Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung einen Nebennierendrüsen-Scan, der dem unter Verwendung des bekannten radiojodiertem 19-Jodcholest-S-en-3j3-ols (nachfolgend mit CL-19-J* bezeichne») weit überlegen ist. Darüber hinaus kann die Größe der verwendeten Dosis vermindert werden, und als Ergebnis kann die Belastung des Patienten gegenüber radioaktiven Strahlen vermindert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Mittel wurden im Zuge der Nacharbeitung der Arbeit von Counsell et al., Steroids, Bd. 16,1970, Seiten 317 bis 328 gefunden. Durch Befolgen der von Counsell beschriebenen Arbeitsweisen wurden Mischungen, die ungefähr 90% 19-Jod-cholest-5-en-3|9-ol (nachfolgend als CL-19-J bezeichnet) und 10% 6ß-Jodmethyl- 19-norcholest-5(10)-en-3j3-ol (nachfolgend als NCL-6-J bezeichnet) enthalten, gemäß der Erfindung hergestellt. Befolgt man demgegenüber das erfindungsgemäiße Verfahren, so erhält man Mischungen, die ungefähr 90% NCL-6-J und ungefähr 10% CL-19-J enthalten, aus denen die erfindungsgemäßen Verbindungen (NCL-6J) durch Chromatographie isoliert werden können.

Wie bereits erwähnt kann X in der Formel I für radioaktives Jod stehen. Beispiele derartiger Isotopen von Jod sind J¹²³, J¹²⁴, J¹²⁵, J¹²⁶, J¹²⁷ und J¹³¹, wobei J'^ und JI31 bevorzugt sind.

Zu Beispielen für Ausgangsmaterialien, die durch die Formel II dargestellt sind, worin R eine substituierte Sulfonyloxygruppe bedeuten, die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden können, gehören diejenigen, in denen R für R¹ - SO₂O steht, worin R¹ eine Alkylgruppe, Phenyl oder Alkylphenyl darstellt, wobei die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome, bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatome, aufweist.

Zu spezifischen Beispielen gehören:
19-p-Toluolsulfonyloxycholesterin
19-PhenylsulfonyloxychoIesterin
19-Äthylphenylsulfonyloxycholesterin
19-Methylsulfonyloxycholesterin
19- Amylsulfonyloxycholesterin
19-Amylphenylsulfonyloxycholesterin
19-p-Toluolsulfonyloxycholesterin ist bevorzugt.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren kann Jod oder radioaktives Jod als einer der Reaktionsteilnehmer verwendet werden. Zu spezifischen Isotopen gehören ji23_ pt, ji25_ Ji26, ρ? _od_er J¹³¹. Alkalimetall- oder Ammoniumsalze von Jod oder radioaktivem Jod können ebenfalls gebraucht werden. Als Beispiele sind zu nennen die Kalium-, Natrium- oder Lithiumsalze.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine ausreichende Menge an Jod, radioaktivem Jod oder Salzen davon verwendet, um den Substituenten in der R-Position im wesentlichen vollständig durch Jod oder radioaktives Jod zu ersetzen. Im allgemeinen ist dies eine Menge, die stöchiometrisch zum Ersatz des Substituenten in der R-Position erforderlich ist Es ist bevorzugt, daß diese Menge in

leichtem Überschuß, das heißt ungefähr 1 bis 10%, vorliegt

Bei der Durchführung der Erfindung kann irgendein inertes organisches Lösungsmittel unter der Voraussetzung gebraucht werden, daß das Lösungsmittel weder reagiert noch die Übertragung des Substituenten in die 6-Position behindert Zu solchen Lösungsmitteln gehören polare Lösungsmittel, wie Essigsäure, Propanol, IsopropanoJ und Acetonitril. Es soll so viel Lösungsmittel vorhanden sein, daß die Reaktionsteilnehmer gelöst sind.

Man erhitzt die Reaktionsteilnehmer im allgemeinen auf eine ausreichende Temperatur und während einer ausreichenden Zeit, um die Umlagerung des Substituenten von der 19-Position zur 6-Position zu bewirken. Im allgemeinen ist ein Erhitzen auf ungefähr 80° C während einer ausreichenden Zeit, üblicherweise 3 Stunden oder länger, wünschenswert. Jedoch führt eine übermäßig lange Erhitzungszeit zur Zersetzung des Produkts, was zu einer Ausbeuteabnahme führt Die Zeit beträgt üblicherweise 2 bis 8 Stunden. Unter der Voraussetzung, daß lang genug erhitzt wird, um die Gruppenübertragung in die 6-Stellung zu beenden, kann auch bei Temperaturen unterhalb von 80° C gearbeitet werden.

Nach der Umlagerungsreaktion wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert, Wasser wird zugegeben und man führt eine Extraktion mit Äther durch. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wird durch Destillieren entfernt. Das Produkt wird durch Chromatographie entwickelt. Man verwendet geeignete Entwicklungslösungsmittel, wie Chloroform, Butanol etc. Geeignete Füllmaterialien, wie Silicagel, oder Aluminiumoxyd, können verwendet werden. Dem Fachmann ist die Chromatographie und deren Anwendung wohlbekannt.

Um diese Verbindung radioaktiv zu markieren, wird radioaktives Jod in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, beispielsweise zum trockenen, festen Zustand konzentriert, und das Markieren erfolgt bei der Zugabe einer unmarkierten erfindungsgemäßen Verbindung in Aceton. Man gibt Wasser zu, und die Reaktionslösung wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wird durch Destillieren entfernt. Auf diese Weise erhält man mit radioaktivem Jod radiojodiertes NCL-6-J (nachfolgend als NCL-6-J* bezeichnet). Man verwendet ausreichend radioaktives Jod, um den Substituenten R im wesentlichen vollständig zu ersetzen. Üblicherweise ist dies ungefähr die stöchiometrische Menge, die zum Ersatz des Substituenten R benötigt wird.

Alternativ kann Verbindung H(R = Jod) direkt erhitzt werden, um die Umlagerung durchzuführen, oder sie kann mit radioaktivem Jod, Salzen davon oder einer Mischung der beiden, erhitzt werden, um die Umlage-

rungsreaktion und die Markierung gleichzeitig durchzuführen. Wenn R von Verbindung II für eine substituierte Sulfonyloxygruppe oder ein Halogenatom, das von Jod verschieden ist, steht, kann man auch mit radioaktivem Jod oder Salzen davon in einer Menge, die die theoretisch reagierende Menge überschreitet, erhitzen, um die thermische Umlagerungsreaktion, die Austauschreaktion mit Jod und die Markierungsreaktion gleichzeitig zu bewirken. Weiterhin kann gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung das CL-19-J* als Ausgangsmaterial verwendet werden.

Wie bereits erwähnt, sammeln sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Nebennierenrinde, um einen deutlichen Scan dieses Organs zu schaffen, da sein Aufnahmeverhältnis hier größer ist als in der eigentlichen Nebenniere. Scans des Organs unter Anwendung bekannter Techniken ermöglichen es somit dem Behandelnden, anatomische und funktioneile Unterschiede in den Nebennierendrüser. beispielsweise adrenocorticaJe Karzinome, Cushingsches Syndrom, sichtbar zu machen. Die Menge an bei jedem Patient zu verwendender derartiger Verbindung wird gemäß bekannten Arbeitsweisen bestimmt, da die Menge an Radioaktivität, die Volumennienge, die einem Patienten injiziert wird, bestimmt. Eine brauchbare Menge ist diejenige, die von ungefähr 0,1 mCi bis 10 mCi pro Dosis liefert, wobei ungefähr 0,5 mCi bis 5 mCi den bevorzugten Bereich darstellt.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Man löst 200 mg 19-Tosyloxycholesterin und 100 mg Natriumjodid in 15 ml Isopropanol und 1,5 ml Wasser und erhitzt 4 Stunden zum Rückfluß. Das Isopropanol wird unter vermindertem Druck eingedampft, Wasser wird zugesetzt und man führt eine Extraktion mit Äther durch. Nach dem Waschen der Ätherschicht und Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel durch Destillieren entfernt, wobei ein Rückstand zurückbleibt, der sich auf 160 mg beläuft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagelsäule, ungefähr 20 cm lang, unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel) und durch präparative Dünnschichtchromatographie (Silicagel mit Chloroform entwickelt), gereinigt, wobei man Fraktionen sammelt, die einem Rf=0,27 entsprechen. Man erhält ungefähr 100 mg reines NLC-6-J als glasartige, feste Substanz. Die Struktur dieses Produkts wird auf der Grundlage der Ergebnisse der NMR-, IR- und Massenspektrographie bestätigt.

Optische Drehung]«] I³= +39° (C= l.Cyclohexan).

Werte der Elementaranalyse (als C27H45JO): Berechnet: C 63,27, H 8,85%;
gefunden: C 63,29, H 8,95%.

m/e512(M+)

UV: A_m,„Cyclohexan 228 nm (ε 7290) und sh 259 nm (ε 3020)

IR: jw(KBr)3365cm-'(OH) NMR: 0(CDCl₃)

0,68 (S, 3H,Ci8 Methyl)

2.07 (OH, durch schweres Wasser ausgetauscht)

3.08 (t, 1H, j = 10 Hz, 6-CH2J) und 3,50(lH,dd,J = 10Hz,2Hz,6-CH₂J) (AB Teil eines ABX Systems, das aus dem Methylen und dem 6«-Wasserstoff besteht) 3,97 ppm (1H, m, C₃ Wasserstoff)

55 Natriumjodid-¹³¹J (60 Millicurie) und eine kleine Menge Benzol wird durch Verdampfungstrocknung verfestigt Man gibt 5 ml Aceton und 30 mg NCL-6-J zu, und die Lösung wird 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Äther verdünnt und mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen. Den Ätherextrakt trocknet man mit wasserfreiem Natriumsulfat über Nccht, und der Äther wird entfernt, wobei man ungefähr 40 Millicurie NCL-6-J* erhält

Beispiel 2

50 mg C1-19-J und 25 mg Natriumjodid in 4 ml Isopropanol werden umgesetzt und auf demselben Wege, wie in der ersten Stufe des Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält ungefähr 25 mg NCL-19-J.

Beispiel 3

100 mg 19-Tosyloxycholesterin und 50 mg Jod in 8 ml Isopropanol werden ungefähr 3 Stunden unter Erhitzen am Rückfluß gehalten. Anschließend erhält man durch die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise ungefähr 70mgNCL-19-J.

Beispiel 4

46 mg CL-19-J und Jodid in katalytischer Menge werden in 4 ml Isopropanol gelöst, und die Lösung wird durch 7stündiges Erhitzen am Rückfluß gehalten. Bei Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Aufarbeitung erhält man 32 mg NCL-19-J.

Beispiel 5

50 mg CL-19-J in 4 ml Isopropanol wird unter Erhitzen während ungefähr 7 Stunden am Rückfluß gehalten. Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Aufarbeitung erhält man 25 rng NCL-19-J.

Beispiel 6

70 mg 19-Tosyl-oxycholesterin, 20 mg Natriumjodid und 80 Millicurie Natriumjodid-^13!J werden zu 15 ml Isopropanol und 1,5 ml Wasser gegeben, und die Lösung wird 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, Wasser wird zugegeben, und es wird eine Extraktion mit Äther durchgeführt. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillieren entfernt, und der Rückstand wird auf einer Silicagelsäule mit ungefähr 20 cm Länge unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel chromatographiert, wobei man ungefähr 35 Millicurie reines NCL-6-J* erhält.

Beispiel 7

44 mg CL-19-J in 4 ml Essigsäure werden 3,5 Stunden auf 8O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur wird eine Extraktion mit einem gemischten Äther/Wasser-Lösungsmittel durchgeführt und nach der Abtrennung der wäßrigen Phase wird eine Extraktion mit Äther durchgeführt. Der Ätherextrakt vird nacheinander mit Wasser, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und wiederum Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wird der Äther durch Destillieren entfernt. Den Rückstand reinigt man durch Silicagel-Säulenchromatographie. Auf diese Weise erhält man 25 mg NCL-6-J.

Beispiel 8

2 Millicurie CL-19-J* (J¹³¹) in 1 ml Isopropanol wird auf dieselbe Weise wie in Beispiel 5 beschrieben behandelt und man erhält 1,4 Millicurie NCL-6-J*.

Beispiel 9

60 Millicurie J¹³¹ in 5 ml Aceton, das 30 mg NCL-6-] enthält, wird vier Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dieselbe Markierungsbehandlung wie in Beispiel 1 wird durchgeführt, wobei man ungefähr 40 Millicurie NCL-6-J* erhält.

Beispiel 10

Eine 30 mg Probe des Rückstands, der sich auf ungefähr 160 mg beläuft, und der auf eine ähnliche Weise wie im ersten Teil des Beispiel 1 beschrieben, erhalten wurde, wird auf eine ähnliche Weise wie im letzteren Teil des Beispiel 1 unter Verwendung von 60 mC Natrium-^l3lJ behandelt, wobei man eine Mischung von NCL-6-J* und CL-19-J* erhält. Diese Mischung wird durch Dünnschichtchromatographie auf Silicagel F254 (Merck & Company) (mit Chloroform entwickelt) getrennt, wobei man Spots bei Rf 0,27 (NCL-6-J·) und R_f 0,20 (CL-19-J*) erhält und diese Spots werden abgekratzt und ihre Aktivitäten werden gemessen, um die Zusammensetzung jeder Komponente zu untersuchen. Nach diesen Ergebnissen bestehen die Reaktionsprodukte aus 88% NCL-6-J* und 12% CL-19-J*.

Beispiel 11

Der Rückstand von Beispiel 3 wird auf ähnliche Weise wie in Beispiel 10 angewendet behandelt, um die Zusammensetzung zu untersuchen; die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die Produkte aus 84% NCL-6-J und 16% CL-19-J bestehen.

Beispiel 12

Der durch Extraktion mit Äther nach der Reaktion in Beispiel 6 erhaltene Rückstand wird auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 10 behandlet, um die Zusammensetzung zu untersuchen; die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß das Produkt aus 86% NCL-6-J* Verbindung und 14ß CL-19-J* besteht.

Beispiel 13

Unter Anwendung der Methode von C ο u η s e 11 werden 200 mg 19-Tosyloxycholesterin und 100 mg Natriumiodid 4 Stunden unter einem Stickstoffstrom in 15 ml Isopropanol am Rückfluß gehalten, um CL-19-J herzustellen, von dem 100 mg 4 Stunden in Aceton unter einer Sticksloffatmosphäre mit Na-¹³¹J am Rückfluß gehalten werden; anschließend extrahiert man mit Äther, wäscht mit Wasser und trocknet, wobei man ι einen Rückstand erhält. Dieser Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie auf Aluminiumoxyd (Chloroform/Äthanol 1:1) aufgetrennt, und die Fraktion mit einem Rf-Wert von 0,66 wird gesammelt. Der Rückstand und das gereinigte Produkt werden unter-H) sucht, um ihre Zusammensetzung auf ähnliche Weise wie im letzteren Teil des Beispiels 10 zu untersuchen; die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß der rohe Rückstand aus 87% CL-19-J* und 13% NCL-6-J* besteht, wogegen das gereinigte Produkt aus 89% CL-19-J* und 11% NCL-6-J* besteht.

Beispiel 14

Man vergleicht CL-19-J*, das als Mittel für die Radiographie der Nebennierendrüsen verwendet wurde und NCL-6-J* bezüglich der Akkumulationsrate in den Nebennierendrüsen.

Jeweils 20 Microcurie (ungefähr 20y) an CL-19-J* (J¹³¹) und NCL-6-J* (J¹³¹) werden durch die Schwanzvene an Ratten (d¹), von denen jede ungefähr 130 g wiegt, verabreicht. Dann werden nach bestimmten Zeiträumen verschiedene Organe entfernt, um hinsichtlich ihrer Radioaktivität gemessen zu werden. Die Akkumulierung in den Nebennierendrüsen, ausgedrückt als das Verhältnis zwischen den suprarenalen Drüsen- und

3» Leberkonzentrationen, die 6 Tage nach der Verabreichung gemessen wurde, beträgt im Falle von CL-19-J* 80, wogegen im Falle von NCL-6-J* ein Wert von 840 beobachtet wird.
Mit anderen Worten wird bestätigt, daß das Verhältnis adrenale Drüse/Leber für die zuletzt genannte Verbindung lOmal größer ist als das der ersteren Verbindung.

Beispiel 15

Auf ähnliche Weise wie die des Kontrollbeispiels 14 werden radioaktive Jod-Tracerverbindungen in einer Dosis von 50 μC an männliche Ratten mit einem Körpergewicht von 150 g (das Suprarenalgewicht beträgt 0,035 bis 0,048 g) verabreicht, gefolgt von Entfernen der Suprarena 7 Tage später zur Bestimmung ihres Gewichts und ihrer Radioaktivität. Dies ergibt die prozentuale Akkumulierung in der Suprarena (% Dosis), die dann durch das Gewicht der Suprarena dividiert wird, um die Menge (% Dosis/g) zu bestimmen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.

Mit Jod-radioisotop markierte Verbindung

% Dosis/g

Gereinigtes Produkt aus Beispiel 10 (NCL-6-J*) 136,6

Produktmischung, in Beispiel 10 erhalten (88% NCL-6-J*), 12% CL-19-J*) 122,5

Produktmischung, erhalten in Beispiel 11 (84% NCL-6-J*), 16% CL-19-J*) 120,4

Produktmischung, erhalten in Beispiel 12 (86% NCL-6-J*), 14% CL-19-J*) 119,7

Mischung, erhalten durch die Methode von Counsell, Beispiel 13 (11% NCL-6-J*), 89% CL-19-J*) 24,3

CL-I9-J*) 10,2

Aus den obigen Ergebnissen wird klar, daß NCL-6-J* und Mischungen, die eine große Menge dieser Verbindung enthalten, die durch das crfindungsgemnUe Verfahren erhalten werden, eine signifikante Akkumulierung in der Suprarena zeigen und eine wesentlich höhere Wirksamkeit als die bei gebräuchlichen Methoden erhaltene Wirksamkeit aufweisen.

Claims

Patentansprüche:

1. 6-0-Jodmethyl-19-norcholest-5(lO)-en-3j3-ol der Formel I

(I)

HO

CH₂X