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(2-Benzimidazolyl ) -propionsäure Die Entdeckung des Impfstoffes
gegen die Blattern durch Jenner war der Beginn eines völlig neuen Konzeptes in der
therapeutischen Medizin.
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Der in den Organismus eingeführte Keim erregt die Krankheit, wenn
der Organismus seine "Überwachungskapazität" mindert. Diese Überwachung wird als
Immunitätssystem bezeichnet und befindet sich vorzugsweise im System des Endothelnetzes.
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Dieses neue Konzept des Medikamentes dient demnach weniger dem direkten
Angriff auf den Infektionserreger als der Verbesserung des Immunitätssystems des
Organismus.
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Die ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure ist eine vom Kerns des Benzimidazols
abgeleitete chemische Verbindung einfacher Formel.
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Diese Substanz ist "in vivo" wirksam und regt das System des Endothelnetzes
an, wie durch die Zunahme der Zellenanzahl in der Leber und in der Milz festgestellt
werden kann, bei denen es sich um die hauptsächlichen Organe des Systems des Endothelnetzes
handelt.
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Weiterhin wird eine Erhöhung in der Kapazität der Bildung von Phagozyten
beobachtet, wobei das Experiment gemäß der Technik von Harlpen und Biozzi durchgeführt
wird, d.h.
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intravenöse Einbringung von Kohlepartikeln in Mäuse und Studium des
Abbaus dieser Partikel im Blutkreislauf.
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Ein mit » -(2-Benzimidazolyl)-propionsäure behandeltes Tier, das einer
Anzahl von Keimen ausgesetzt wird, die 100%ig den Tod bei Tieren verursachen, weist
gegenüber einem nicht behandelten Kontrolltier eine klare und eindeutige Protektion
auf, die in einigen Fällen bis zu 100% betrug.
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Die Assoziation mit Antibiotica verbessert die Wirkung derselben nachweislich.
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P-(2-Ben-imidazolgl)-propionsure Entwickelte Formel:
Summenformel: C10H10N2O2 Molekulargewicht: 190,20 Zentesimale Zusammensetzung:
C 63,15% H 5,30% N 14,73% C 16,82% Schmelzpunkt: 225-270° C Organolepische Kennzeichen:
Weißes, kristallines, geruchloses, süßes, unhygroskopisches Pulver Löslichkeit:
Löslich in anorganischen Säuren und Alkalien. Schwer löslich in kaltem Wasser, löslich
in warmem Wasser.
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Unlöslich in Azeton, Dioxan, Äther, Alkohol. Löslich in D.
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Spezifische Absorption: In HCl 1N: A1cm1% (268 µ) = 475 # 10, A1cm1%
(274 µ) = 533 # 10 In NaOH 0,1N: A1cm1% (272 µ) = 383 # 10, A1Cm (278 µ ) = 415
+ 10 In H20 A1Cm (268 »» ) = 458 + 10, A1cm1% (274 µ) = 508 # 10.
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S»ektrofotometrische Bewertung: Bei den 3 verwendeten Lösungsmitteln
im Vergleich mit den Kurven der entsprechenden Kalibrierung.
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Bewertung mit Natriummetaoxyd: Man löst 200 mg in 50 ml DPM. Man bewertet
mit Natriummetaoxyd 0,1 N mit Thymolblau als Indikator. Berichtigung in weiß.
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1 cc. Natriummetaoxyd 0,1 N entspricht 19,02 mg Propazol.
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Bewertung mit Perchlorsäure: 200 mg werden in 30 ml Eisessig gelöst.
Man bewertet mit einer 0,1 N-Lösung Perchlorsäure in Eisessig mit Kristallviolett
als Indikator. Berichtigung in weiß.
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1 cc. Perchlorsäure 0,1 N entspricht 19,02 mg Propazol.
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Bewertung durch Stickstoff: Man bestimmt den Stickstoff gemäß der
Methode von KSeldhal.
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Chromatographie in Feinschicht: Lösung von Propazol in NaOH 0,1 N
Plaketten Merck aus Kieselgel F-254.
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Lösungsmittel: Azeton/Essig/Methanol (100/2/100) Entwickler: U.V.
Licht Sättigung der Kamera: mindestens eine Stunde -(2-Benzimidazol.« )-natriumproprionat
Formel:
Organoleptische Kennzeichen: Weißes, kristallines, geruchloses Pulver mit süßem
Geschmack.
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Molekulargewicht: 212,20
Physikalische Ligenschaften:
Löslichkeit: Sehr löslich in Wasser und Alkalien, löslich in anorganischen Säuren,
Äthanol, Methanol, Dimethylformamid und unlöslich in Azeton und Äther.
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Schmelzpunkt: 250-252° C IR-Absorptionsspektrum: Charakteristisches
Spektrum bei BrK Pastille.
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UV-Absorptionsspektrum: Eine Lösung des Produktes in H20 weist 2 Absorptionsmaximale
auf: bei 269 und 275 A1cm1% 268 µ = 301 A1cm1% 275 µ = 318 Eine Lösung des Produktes
in C1H-N weist ebenfalls 2 Absorptionsmaximale auf: bei 269 und 275 zur A1cm1% 269
µ = 369 A1cm1% 275 µ = 406 Eine Lösung des Produktes in NaOH-N/10 weist 2 Absorptionsmaximale
auf: bei 273 und 279 m A1cm1% 273 µ = 299 A1cm1% 279 µ = 325.
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Chromatographie in Feinschicht: Das in H20 gelöste Produkt wird auf
Plaketten Merck aus Kieselgel F-254 chromatographiert, wobei ein Lösungssystem
Azeton:Essig:Methanol
(100:2:100) und als Entwickler UV-Licht verwendet werden. Die Kamera muß mindestens
eine Stunde vorher gesättigt werden.
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Rf = 0,47 Das Herstellungsverfahren verläuft gemäß dem folgenden Schema:
Das Produkt (Il) ist ein Bisbenzimidazol, das als Nebenprodukt erscheint und durch
Umkristallisierung in Wasser gereinigt wird.
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PROTEKTION "IN VIVO" PHARMAKOLOGISCHE STUDIEN Die ß-(2-Benzimidazolyl)-Propionsäure
wird Albinomäusen der Rasse SWISS mit einem Alter von 2 bis 3 Monaten und einem
Gewicht zwischen 20 und 25 g verabreicht. Die Tiere werden exakt gewogen und das
Produkt wird ihnen während drei aufeinanderfolgenden Tagen intraperiotonal verabreicht.
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Die Maus mit 20g Gewicht wird als Standardexemplar betrachtet und
dieser kommt eine Verabreichungsmenge von 0,5. ml zu.
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Nach Beendigung der Behandlung mit dem Produkt wird eine Experimentalinfektion
hervorgerufen; und zwar durch intraperitonale Verabreichung eines Krankheitserregers,
dessen Mortalitätskurve vorher untersucht wurde. Man verwendet Keime nach 24stündigem
Wachstum mit Salzlösung. Die optische Dichte der Suspension wird im Doublebean Spectrophotometer
P.E. 124 gegenüber Wasser mit einer Wellenlänge von 650 /s abgelesen.
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In einer Verdünnung, die der Mortalitätsmindestgrenze nahekommt, wird
die Suspension 24 Stunden nach der letzten Injektion von 15-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure
intraperitonal verabreicht, und die Tiere bleiben 10 Tage lang in Beobachtung.
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Die Protektion wird gemäß folgender Gleichung berechnet: % Protektion
= 100 (vVc - T) wobei VC der Mortalität der Kontrolltiere ohne Behandlung und T
der Mortalität der behandelten Tiere entsprechen.
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T A B E L L E I Keim: S. Aureus (Inst. Pasteur 54146) koag. positiv
Verabreichung: intraperitonal Dosis: die angegebene in 0,5 ml/Tier von 20 g Gewicht
Kontrolliere: ohne Behandlung Dosis mg/Tier 0,1 0,25 Kontrolltiere Zeiten 24 h.
48 h. 72 h. 10 Tg. 28 h. 48 h. 72 h. 10 Tg. 24 h. 48 h 72 h 10 Tg.
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Mortalität 3/15 4/15 9/15 11/15 1/15 1/15 3/15 3/15 12/15 15/15 15/15
15/15 % Mortalität 20 27 60 73 7 7 20 20 80 100 100 100 % Protektion 75 73 40 27
91 91 80 80 0 0 0 0 Nachdem bei den verwendeten Dosen Protektion beobachtet wurde,
erfolgte die Erweiterung des Versuchs mit der protektionsoptimalen.
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T A B E L L E II Keim: S. Aureus (Inst. Pasteur 54146) koag. positiv
Verabreichung: intraperitonal Dosis: die angegebene in 0,5 ml/Tier von 20 g Gewicht
Kontrolliere: ohne Behandlung 0,25 mg/Tier Kontrolltiere Zeiten: 24 h. 48 h. 72
h. 10 Tg. 24 h. 48 h. 72 h. 10 Tg.
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Mortalität 6/30 7/30 8/30 10/30 20/30 23/30 28/30 28/30 % Mortalität
20 23 27 33 67 77 93 93 % Protektion 70 70 71 65 0 0 0 0 Um die unspezifische Wirkung
der durch die ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure hervorgerufenen protektion zu überprüfen,
wurde der Versuch mit einem anderen, Gram-negativen Keim nachgeprüft.
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T A B E L L E III Keim: E. Coli 0127: B8 Inst. Pasteur Verabreichung:
intraperitonal Dosis: die angegebene in 0,5 ml/Tier von 20 g Gewicht Kontrolliere:
ohne Behandlung Dosis mg/Tier 0,1 0,25 Kontrolltiere Zeiten 24 h. 48 h. 72 h. 10
Tg. 24 h. 48 h. 72 h. 10 Tg. 24 h. 48 h. 72 h. 10 Tg.
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Mortalität 5/15 9/15 9/15 9/15 8/15 9/15 9/15 9/15 11/15 14/15 14/15
14/15 % Mortalität 33 60 60 60 53 60 60 60 73 93 93 93 % Protektion 55 35 35 35
27 35 35 35 0 0 0 0 In beiden Fällen wird eine Abnahme in der Mortalität der mit
dem produkt behandelten Tiere beobachtet. In dieser Tabelle wird ein durch weitere
Versuche bestätigter Effekt ersichtlich: die Protektion ist nicht abhängig von der
verabreichten Dosis; sobald die "Stimulationsschwelle" erreicht ist, wird diese
nicht durch die Verarbeitung größerer mengen von Stimulationssubstanz verbessert.
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Die Eigenschaften dieses Produktes legten uns die Assoziation desselben
mit Antibiotica nahe, und zwar wurden die beiden folgenden verwendet: AMPICILLIN
und FIBRACILLIN, das in unserem Forschungszentrum synthetisch wurde.
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Die gewählten Keime waren folgende: S. Aureus 54146 koag. positiv
S. Aureus 6454 penicillinresistent E. Coli 0127 B8 empfindlich gegenüber beiden
Antibiotica Klebsiella, weil sich diese hauptsächlich in der Lunge ansiedelt.
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Die ß -(2-Benzimidazolyl)-Propionsäure wurde während drei aufeinanderfolgenden
Tagen intraperitonal verabreicht, und die Antibiotica 15 Minuten vor Verabreichung
der Krankheitserreger, und zwar subkutan.
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Die Tiere bleiben tO Tage unter Beobachtung. Die Anzahl der lebenden
Tiere erhalten täglich einen Wert (1 Punkt je lebendes Tier) und am Ende des Experimentes
werden alle Resultate addiert. Jedes Experiment wurde mit einer Gruppe von 5 Tieren
durchgeführt.
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T A B E L L E IV Keim: S. Ausreus 54146 Inst. Pasteur koag. positiv
ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure: 0,1 mg intraperitonal/Tier Gew. 20 g Ampicillin:
50 mg/kg subkutan Fibracillin: Äquimolekulare Menge entsprechend 50 mg/kg subkutan
Kontrolltiere: ohne Behandlung Experiment 1 2 3 4 5 Gesamt Kontrolltiere 10 11 19
10 3 53 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure 33 2 30 38 42 145 Fibracillin 3 35 7 6
20 71 Ampicillin 39 18 13 22 50 160 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure + Fibracillin
50 3 41 32 38 164 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure + Ampicillin 50 45 50 50 43
238
T A B E L L E V Keim: E. Coli 0127: B8 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure:
0,1 mg/Tier Gew. 20 g Ampicillin: 50 mg/kg subkutan Fibracillin: Äquimolekulare
Menge entsprechend 50 mg/kg subkutan Kontrolltiere: ohne Behandlung Experiment 1
2 3 4 Gesamt Kontrolltiere 3 4 4 1 12 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure 40 40 30
31 141 Fibracillin 3 22 12 2 39 Ampicillin 4 5 3 4 16 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure
+ Fibracillin 50 40 30 36 156 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure + Ampicillin 42
32 42 47 163
T A B E L L E VI Keim: Klebsielle ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure:
0,1 mg/Tier Gew. 20 g Ampicillin: 50 mg/kg subkutan Fibracillin: Äquimolekulare
Menge entsprechend 50 mg/kg subkutan Kontrolltiere: ohne Behandlung Experiment 1
2 3 4 Gesamt Kontrolltiere 0 1 2 21 24 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure 40 40 32
21 133 Fibracillin 0 12 3 10 25 Ampicillin 0 1 2 0 3 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure
+ Fibracillin 50 40 30 36 156 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure + Ampicillin 42
32 42 47 163
Keim: S. Aureus 6454 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure:
0,1 mg/Tier Gew. 20 g Ampicillin: 50 mg/kg subkutan Fibracillin: Äquimolekulare
Menge entsprechend 50 mg/kg subkutan Kontrolltiere: ohne Behandlung Experiment 1
2 3 4 Gesamt Kontrolltiere 12 18 21 3 54 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure 50 33
19 11 113 Fibracillin 23 25 23 3 74 Ampicillin 41 5 6 2 54 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure
+ Fibracillin 31 37 24 3 95 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure + Ampicillin 38 27
25 23 113
PHAGOZYTEN - INDEX Wegen der Eigenschaften des erfindungsgemäßen
Produktes halten wir für eine Vervollständigung des Studiums nachfolgende Daten
für wesentlich.
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Die angewandte Technik wurde von Halpern und Biozzi beschrieben und
nur unwesentlich von uns modifiziert. Sie beruht auf der Abbauwirkung von Kohlepartikeln
im Blutkreislauf durch die Zellen des Systems des Endothelnetzes. Es handelt sich
also darum, die Geschwindigkeit des Abbaus der Kohlepartikeln im Blut zu messen.
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Die Kohlenquelle ist Tusche "Pelikan", die den Vorteil besitzt, daß
die Kohlepartikeln gleichförmig sind und die geeignete Größe aufweisen.
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Zunächst wird die Standardkurve der Kohle im Blut erstellt, und zwar
für die folgenden Konzentrationen mg 'tC"/ml Blut: 3-2, 5-2-1, 5-1 und 0,5.
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Hierbei wird wie folgt verfahren: Man bereitet die Suspensionen von
6 in C03Na2 I%o.
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Von jeder werden 4 ml abgenommen.
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Es werden 0,05 ml Blut hinzugefügt, das Albinomäusen retrookular entnommen
wurde.
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Nachdem das Blut in CO3Na2 1%o homolisiert ist, wird im Spektrophotometer
der Prozentsatz der Transmittanz bei einer Wellenlänge von 620 . abgelesen.
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Die verschiedenen Verdünnungen werden von der ersten zubereitet, 3
mg "C"/ml Blut. Bei Verwendung der trockenen Ablagerung der Tusche als Kohle, enthält
1 ml T.P. 150 mg.
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Suspension in mg "C"/ml Blut 1 ml T.P. werden 3 ml CO3Na2 hinzugefügt.
Von dieser Suspension wird 1 ml abgenommen und bis 1000 mit CO3Na2 1%o aufgefüllt.
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Es werden folgende Lesungen erhalten: Konz. in mg/ml Blut o/1 Transmittanz
3 28,2 - 28,5 2,5 33,9 - 38,4 2 42,1 - 43,7 1,5 52,5 - 54,8 1 64,6 - 65,6 0,5 81,5
- 83,2 Die statistischen Berechnungen werden fortgesetzt und ermöglichen die Erstellung
einer Regressionsgeraden, wobei die Ergebnisse auf semilogarithmischem Papier wiedergegeben
werden (die Konzentrationen werden in dem logarithmischen Teil wiedergegeben).
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Nachdem die Standardkurve festgelegt ist, wird das Studium des Phagozyten
- Index durchgeführt: a) Man scheidet eine neue Suspension T.P. ab und überführt
6,5 ml derselben in 50 ml mit 1%iger Gelatine.
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b) Durch intravenöse Injektion wird eine exakte Menge der Suspension
derart verabreicht, daß einer Maus von 20 g Gewicht 0,2 ml zukommen.
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c) In bestimmten Zeitabachnitten werden Blutproben von 0,05 ml entnommen.
Die Zeitabschnitte werden je nach der Stärke der Phagozytenbildung der Tiere verändert,
jedoch wird der Rythmus zwischen Kontrolltieren und behandelten Tieren gleichgehalten,
da andernfalls Änderungen beobachtet werden.
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In der Mehrzahl der Fälle waren die Zeitabschnitte: 1/2, 2, 3 1/2
und 5 Minuten.
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Die Blutproben werden retrookular entnommen und in Reagenzgläser überführt,
die 4 ml CO3Na2 1%o enthalten. Im Spektrophotometer
werden diese
beim Prozentsatz der Transmittanz bei 620 e gelesen.
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Für jedes Experiment werden zur Kontrolle zwei Reagenzgläser mit 1
mg/ml Blut verwendet, um die Werte zu korrigieren, die wir später in die Standardkurve
interpolieren.
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Die Zeiten werden auf den Abszissen und die Konzentrationen auf den
Ordinaten dargestellt.
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Für jede Gruppe von 10 Mäusen wird eine Regressionsgerade aufgestellt,
deren Gefälle der Wert "K" oder der Phagozyten-Index ist.
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Da die Standardkurve bei den Extremwerten Empfindlichkeit verliert,
werden als annahmbare Grenzwerte die bei Lesung von 85 und 25% Transmittanz angesehen.
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Wenn nur die beiden ersten Zeiten vorliegen, weil die Phagozytose
sehr schnell verläuft, wird die folgende Gleichung verwendet, die ebenfalls das
Gefälle wiedergibt, wenn auch naturgemäß die Empfindlichkeit geringer ist: K = Log.Ci
- Log.Co.
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to - ti in der Ci = Konzentration der Kohle bei Zeit ti und CO =
Konzentration der Kohle bei Zeit to (anfänglich) ist.
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Unter der Erkenntnis, daß der Wert "K" durch die Größe der Leber und
der Milz beeinflußt wird und viele der beobachteten Anomalien auf die Unterschiede
im Gewicht dieser Organe zurückzuführen sind, wurde entschieden, den Wert ";w" in
Betracht zu ziehen, der diese Anomalien korrigiert.
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K - Phagozyten-Index W = Gewicht des Tieres wls = Gewicht der Leber
und der Milz
Da es sich brei "j" um einen gleichförmigeren Wert
handelt als bei "K" wurde dieser verwendet.
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Im Anschluß wird eine Reihe von Tabellen angeführt, in denen verschiedene
Verabreichungsformen-und Dosen wiedergegeben werden.
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Die Kontrolltiere werden keiner Behandlung unterworfen und sind bezüglich
Gewicht und Alter den behandelten Tieren (soweit möglich) gleich.
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Jeder Wert gibt den Durchschnitt von 10 Tieren wieder.
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Bei den Experimenten wurde als normale Erscheinung eine leichte Gewichtserhöhung
der Leber und der Milz der behandelten Tiere festgestellt. Dieses läßt auf eine
mögliche Erhöhung der Zahl der Zellen in diesen Organen schließen.
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Diese Erhöhung könnte zwei Ursachen haben: - Bildung " in situ" -
Wanderung.
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Aus diesem Grund hilft der Wert "α" bei dem Studium nicht sehr
viel und kann nicht als bedeutende Aussage gewertet werden, denn wenn innerhalb
des Wirkungsbereiches des erfindungsgemäßen Produktes diese leichte Gewichtserhöhung
der Leber und Milz auftritt, so könnte der Wert "bL" diesen Effekt verschleiern.
-
T A B E L L E VIII Behandlung: 0,25 mg/Tier 20 g Gew.
-
Intraperitoneale Verabreichung Dauer der Verarbreichung: 3 aufeinanderfolgende
Tage Dauer nach der Behandlung: die angegebene Kontrolltiere 24 h. 48 h. 72 h. 6
Tg.
-
K α K α K α K α K α 0,0693 5,05 0,0793
5,24 0,0733 5,06 0,100 5,31 0,160 5,86 0,160 5,65 0,0653 5,68 0,0726 6,01 0,0553
5,18 0,0533 5,91 0,103 6,66 0,0966 6,01 0,080 5,60 0,160 7,28 0,166 6,71
T
A B E L L E IX Behandlung: 0,25 mg/Tier 20 g Gew.
-
Intraperitoneale Verabreichung Dauer der Verarbreichung: 3 aufeinanderfolgende
Tage, 4 Ruhetage und weitere 3 aufeinanderfolgende Tage Dauer nach der Behandlung:
die angegebene Kontroll- nicht wiederholt wiederholt tiere 24 h. 24 h. 48 h.
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K α K α K α K α 0,164 5,91 0,136 5,10 0,108
0,9 0,118 5,15 0,0533 5,91 0,103 6,66 0,0900 5,56 0,0707 5,00 0,080 5,60 0,160 7,28
0,113 7,35 0,113 6,77
T A B E L L E IX Behandlung: 0,25 mg/Tier
20 g Gew.
-
Intraperitoneale Verabreichung Dauer der Verarbreichung: 6 aufeinanderfolgende
Tage Dauer nach der Behandlung: die angegebene Kontroll- 48 h. 72 h. 5 Tg.
-
tiere K α K α K α K α 0,0360 5,12 0,0513 5,13
0,0606 5,62 0,0620 5,15 0,0700 5,32 0,0753 5,11 0,0773 5,28 0,0656 4,91 0,0600 5,01
0,0700 4,91 0,0727 5,22 0,0606 5,23 0,0400 5,22 0,213 7,23 0,153 6,22 0,186 6,11
T
A B E L L E X Behandlung: 0,25 mg/Tier 20 g Gew.
-
Intraperitoneale Verabreichung Dauer der Verarbreichung: 3 aufeinanderfolgende
Tage Dauer nach der Behandlung: die angegebene Kontroll- 24 h. 48 h.
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tiere K α K α K α 0,0360 5,12 0,0593 5,38 0,0293
5,62 0,0700 5,32 0,0646 5,18 0,0953 6,08 0,0600 5,01 0,0653 4,99 0,0606 4,99 0,0400
5,22 0,146 6 0,120 6,12
T A B E L L E X Behandlung: 0,25 mg/Tier
20 g Gew.
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Intraperitoneale Verabreichung Dauer der Verarbreichung: 3 aufeinanderfolgende
Tage Dauer nach der Behandlung: die angegebene Kontroll- 24 h. 72 h.
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tiere K α K α K α 0,113 5,27 0,126 5,82 0,153 5,46
0,108 6,24 0,050 5,02 0,098 5,26 0,0453 5,49 0,0546 5,77 0,0653 6,28 0,0773 5,67
0,0660 6,02 0,0686 5,36 0,102 5,98 0,140 0,110 5,13
STUDIUM BEZÜGLICH
DESOXYRIBONUKLEINSÄURE (DNS) Dieses Studium soll dazu dienen, die Zunahme der Zellen
der genannten Organe des Endothelnetzes mengenmäßig zu bestimmen, wobei folgende
Technik verwendet wurde: Das Organ wird mehrmals in Salzlösung gewaschen und von
Nachbargeweben sowie Fetten getrennt. Danach wird es gewogen und im Gefrierschrank
aufbewahrt, um die Zellen einer ersten mechanischen Zerreißung zu unterwerfen.
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Das.gefrorene Organ wird zerstückelt und während 24 Stunden bei 400
C getrocknet. Es wird erneut gewogen und bis zum Erhalt eines körnigen Pulvers gemahlen.
Nach neuem Wiegen wird eine Entfettung in Sohxlet mit Äthyläther bei 60-70° C während
8 Stunden vorgenommen, und während der Nacht wird die Patrone in Äther aufbewahrt.
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Während vier Stunden wird die Probe in einen Ofen bei 400 eingeführt,
um den Äther zu eliminieren. Nach erneutem Wiegen wird das Pulver feingemahlen und
in einem Staubsieb gesiebt.
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3 ml Trichloressigsäure (TCS) 5 werden 10 mg Trockensubstanz hinzugefügt.
Diese Menge ist zur Interpolierung in die Standardkurve geeignet. Zum Hydrolisieren
wird die Suspension während 30 Min. auf 100° erhitzt, wobei die Reagenzgläser mit
Glaskugeln oder Trichtern abgedeckt werden. Zum raschen Abkühlen werden die Reagenzgläser
in ein Eisbad getaucht.
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Es wird ein gleiches Volumen TCS 5% hinzugefügt, gemischt und zentrifugiert.
Es werden 2 ml TCS 5% je 2 ml der Probe hinzugefügt. Danach werden 0,2 ml 0,5%iges
p-Nitrophenylhydrazin in Äthanol (95%) hinzugefügt. Während 20 Nin.
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wird auf 1000 erhitzt (mit Kugeln oder Trichtern) und im Eisbad schnell
gekühlt.
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Der Inhalt des Reagenzglases wird in einen Abschlämmkolben gebracht
und 10 ml n-Butylacetat hinzugefügt. Nach 2minütigem Umrühren und 5 bis 10 Minuten
Stehenlassen wird der Reaktionsüberschuß extrahiert.
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Es werden Reagenzgläser mit 0,7 ml NaOH 8% 0,7 ml destilliertem Wasser
vorbereitet.
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Im Augenblick der Lesung werden 2,1 ml der wässrigen Phase hinzugefügt,
gerührt und nach 30 Sek. bei 560 µ gelesen.
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Die Werte werden in die vorher aufgestellte Standardkurve interpoliert.
Zur Kontrolle werden 0,1 mg DNS/ml zur überwindung der möglichen Variationen angesetzt.
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AUFSTELLUNG DER STANDARDKURVE 2 ml TCS werden 2 ml der DNS-Lbsung
hinzugefügt. Die zubereiteten Konzentrationen reichen von 0,01 mg DNS/ml bis 0,3
mg/ml. Es werden 0,2 ml p-Nitrophenylhydrazin (0,5%) in Äthanol (95%) hinzugefügt;
die restlichen Sohritte sind dieselben wie oben.
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Unter Zugrundelegung eines Mittelwertes der Menge DNS im Kern jeder
Zelle (6.1O-9mg DNS/Zelle) kennt man die Anzahl der Zellen des untersuchten Organs.
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Die Wirkung des erfindungsgemäßen Produktes ist auf das Endothelnetz
ausgerichtet.
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Das Produkt stimuliert die nicht spezifische Immunitäte Wenn die Kraft
der Phagozyten des Individuums zunimmt,
so kann das zwei Ursachen
haben: entweder nimmt die Anzahl der Phagozyten zu oder die Kapazität derselben
wird angeregt.
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Die beiden hauptsächlichen Organe der Phagozytenbildung und aller
möglichen nicht spezifischen Immunitätswirkungen des Endothelnetzes sind die Leber
und die Milz. Deshalb wird dieser Versuch vor allen Dingen auf diese Organe ausgerichtet.
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DNS - Intraperitonale Verabreichung Es werden drei Gruppen verwendet:
Kontrolltiere und behandelte Tiere, die ihrerseits in zwei Gruppen unterteilt werden;
Untersuchung 24 und 48 Stunden nach Verabreichung des Produktes.
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Es werden Albinomäuse im Alter von 2 bis 3 Monaten verwendet. Die
Mäuse werden genau gewogen, und man verabreicht ihnen das Produkt in geeigneten
Verdünnungen während 3 aufeinanderfolgenden Tagen. Als durchschnittliches Versuchstier
wird eine Maus mit einem Gewicht von 20 g angesehen.
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DNS - Orale Verabreichung Der Ablauf ist ähnlich wie bei dem Versuch
mit intraperitonaler Verabreichung. Den Tieren wird das Produkt während 3 aufeinanderfolgenden
Tagen oral verabreicht.
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T A B E L L E XIII Behandlung: 0,25 mg/Tier Verabreichung: intraperitonal
Dauer: 3 aufeinanderfolgende Tage Jeder Wert entspricht dem Mittel von 10 Tieren
VERSUCH KONTROLLTIERE 24 h. 48 h.
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mittl. Gewicht/Tier (g) 20,53 20,14 20,49 mittl. Gewicht/Milz (g)
0,1653 0,1896 0,2267 1 mittl. Gewicht/Leber(g) 1,2957 1,4502 1,4211 Anz. Zellen
Leber 653,106 1,009,106 790,106 Anz. Zellen Milz 409,106 479,106 617,106 mittl.
Gewicht/Tier (g) 24,77 24,53 23,44 mittl. Gewicht/Leber(g) 1,4042 1,4869 1,7146
2 mittl. Gewicht/Milz (g) 0,3006 0,2381 0,2678 Anz. Zellen Leber 676,106 965,106
878,106 Anz. Zellen Milz 703,106 627,106 610,106 mittl. Gewicht/Tier (g) 22,63 21,73
20,98 mittl. Gewicht/Leber(g) 1,3542 1,7748 1,2220 3 mittl. Gewicht/Milz (g) 0,1671
0,2529 0,2007 Anz. Zellen Leber 668,106 810,106 628,106 Anz. Zellen Milz 435,106
623,106 752,106
T A B E L L E XIV Behandlung: 1 mg/Tier Verabreichung:
oral Dauer: 3 aufeinanderfolgende Tage Jeder Wert entspricht dem Mittel von 10 Tieren
VERSUCH KONTROLLTIERE 24 h. 48 h.
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mittl. Gewicht/Tier (g) 20,43 21,95 24,20 mittl. Gewicht/Leber(g)
1,4708 1,3692 1,5911 1 mittl. Gewicht/Milz (g) 0,1147 0,1330 0,1484 Anz. Zellen
Leber 796.106 556.106 848.106 Anz. Zellen/Milz 305.106 336.106 392.106 mittl. Gewicht/Tier
(g) 17,62 19,69 19,43 mittl. Gewicht/Leber(g) 1,0542 1,1105 1,1110 2 mittl. Gewicht/Milz
(g) 0,1385 0,1092 0,1475 Anz. Zellen/Leber 591,106 821,106 930,106 Anz. Zellen/Milz
307,106 233,106 345,106 mittl. Gewicht/Tier (g) 22,8 22,7 22,8 mittl. Gewicht/Leber(g)
1,6144 2,0655 1,7788 3 mittl. Gewicht/Milz (g) 0,2981 0,3512 0,3004 Anz. Zellen/Leber
471,106 1 365,106 1169,106 Anz. Zellen/Milz 606,106 701,106 592,106
WIRKUNG
"IN VITRO" Obwohl aufgrund der Versuche und der Wirkungsweise des Produktes feststand,
daß es keine Wirkung "in vitro" besitzt, soll dieser Umstand zur Vervollständigung
der Untersuchung festgehalten werden.
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Der verwendete Keim ist B. pumillus N.C.T.C. 8241. Eine standardisierte
Suspension Sporen, die gegenüber Wasser und bei 650 µ ein D.O. von 0,04 geben, wird
im Gefrierschrank aufbewahrt.
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Eine gleiche Menge der standardisierten Suspension wird auf Platten
gegeben. In diese werden kleine Schächte angebracht, die mit 0,10 ml einer Lösung
von ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure gefüllt werden.
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Konzentration Durchmesser Hof (mg/ml) (mm) 500 Kein Hof 1000 kein
Hof 5000 kein Hof 10000 kein Hof.
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Aus den Ergebn-issen ergibt sich eindeutig, daß die Substanz gegenüber
diesem Keim "in vitro" nicht wirksam ist.
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WIRKUNG AUF ISOLIERTES ORGAN Darm (Duodenum der Ratte: Keine Wirkung,
auch nicht bei hohen Dosen.
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Uterus einer jungen Maus: Keine Wirkung, auch nicht bei hohen Dosen.
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Halsschlagader-Druck bei einem mit Natriumpentobarbital anästhetisierten
Hund: Es wurden keine Veränderungen verzeichnet bei Dosen von 4 und 10 mg
Wirkung
auf die Atmung bei einem mit Natriumpentobarbital anästhetisierten Hund: Es wurden
bei Dosen von 4 und 10 mg keine Veränderungen beobachtet.
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T OXIKOTOG IS CHE UNTERSUCHUNGEN Akute Toxicität: Die ß-(2-Benzimidazolyl)-Propionsäure
(PROPAZOL) ist in einer geeigneten Verdünnung.Natriumbikarbonat recht gut löslich.
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Durch Erhitzen wird die Reaktion beschleunigt, aber die Lösung wird
kalt injiziert. DL50 intraperitonal in Albinomaus Es werden Tiere verschiedenen
Geschlechts und mit einem Gewicht zwischen 15 und 25 g verwendet. Es wird ihnen
eine dem Gewicht entsprechende Dosis verabreicht, wobei einer Maus mit einem Gewicht
von 20 g 0,5 ml injiziert werden.
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Folgende Konzentrationen wurden zubereitet: 3200 mg/kg 128 mg/ml 2800
" 112 " 2400 " 96 " 2000 " 81 Ergebnisse: Methode KARBER Dosis: (mg/kg). 3.200 2.800
2.400 2.000 b= Unterschied 400 400 400 eingesetzte Tiere 20 20 20 20 tote Tiere
72 h 18 11 5 Mittel 14,5 8 3 b x a 5.800 3.200 1.200 DL50 = DMM - bxa - 3 200 510
- 3 600 Nr. Tiere 20 DL50 Maus intraperit. = 2.690 mg/kg Gew.
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DL50 intraperitonal in Albinoratte
Es werden Tiere
verschiedenen Geschlechts und mit einem Gewicht zwischen 200 und 400 g verwendet.
Es wird ihnen eine dem Gewicht entsprechende Dosis verabreicht, wobei je 100 g Gewicht
des Tieres 1 ml entspricht.
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Folgende Konzentrationen wurden zubereitet: 4 g/kg 400 mg/ml 3,5 "
350 3 " 300 " 2 " 200 1 " 100 Ergebnisse: Methode KARBER Dosis: (g/kg) 4 3,5 3 2
b = Unterschied 0,5 0,5 1 eingesetzte Tiere 9 9 9 9 tote Tiere 72 h 9 9 1 0 a =
Mittel 9 5 0,5 b x a 4,5 2,5 0,5 DL50 = DMM - b x a - 3,5 - 7 5 = 2,67 Nr. Tiere
DL50 intraperit. Ratte = 2,67 g/kg Gew.
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DL50 oral in Albinomaus Es werden Tiere verschiedenen Geschlechts
und mit einem Gewicht zwischen 15 und 25 g verwendet. Es wird ihnen eine dem Gewicht
entsprechende Dosis verabreicht, wobei einer Maus von 20 g eine Dosis von 095 ml
verabreicht werden.
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Folgende Konzentrationen wurden zubereitet: 20 g /kg 800 mg/ml 15
600 10 " 400
Ergebnisse: Methode KARBER Dosis (g/kg) 20 15 10 b
= Unterschied 5 5 eingesetzte Tiere 25 25 25 tote Tiere 72 h 24 17 3 a = Mittel
20,5 10 bxa 102,5 50 Dt50 = DMM - b x a = 20 - 152,5 = 20 - 6,1 Nr. Tiere 25 DL50
oral Maus = 13,9 g ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure löslich / kg Gew.
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DL50 oral in Albinoratte Es werden Tiere verschiedenen Geschlechts
und mit einem Gewicht zwischen 200 und 400 g verwendet. Es wird ihnen eine dem Gewicht
entsprechende Dosis verabreicht, wobei ja 100 g Gewicht des Tieres 1 oder 2 ml entsprechen.
Letztgenannte Dosis wurde wegen der notwendigen hohen Konzentration verabreicht.
Selbst bei den Tieren mit höchstem Gewicht wurde das als Grenze gesetzte Gesamtvolumen
von 10 ml nicht erreicht.
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Die verwendeten Dosen waren folgende: 8 g/kg Gew. 800 mg/ml bei Verabreichung
1 ml/l00 g 16 " 800 " 2 " " 2 Die Mortalität war folgende: 8 g/kg 0/6 16 " 1/6 Es
ergibt sich, daß DL50 des Produktes über 16 g/kg Gew.
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liegt.
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DL50 subkutan in Albinomaus Für diesen Versuch werden Tiere verschiedenen
Geschlechts und mit einem Gewicht zwischen 15 und 25 g verwendet. Es wird ihnen
eine dem Gewicht entsprechende Dosis verabreicht, wobei einer Maus von 20 g eine
Dosis von 0,25 ml verabreicht wird.
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Folgende Konzentrationen wurden zubereitet: 10 g/kg 800 mg/ml 7,5
" 600 " 5 " 400 " Ergebnisse: Methode KARBER Dosis (g/kg) 10 7,5 5 b = Unterschied
2,5 2,5 eingesetzte Tiere 15 15 15 tote Tiere 72 h 12 13 6 a = Mittel 12,5 9,5 bxa
51,25 23,75 Dt50 = DMM - b x a = 10 - 55 = 6,34 Nr. Tiere Das Produkt ist sehr konzentriert
und wird schlecht absorbiert.
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DL50 subkutan Maus = 6,34 Dt50 subkutan in Albinoratte Es werden Tiere
verschiedenen Geschlechts und mit einem Gewicht zwischen 200 und 400 g verwendet.
Es wird ihnen eine dem Gewicht entsprechende Dosis verabreicht, wobei je 100 g Gewicht
des Tieres eine Dosis von 095 ml entspricht.
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Die Konzentration betrug 800 mg/ml als Grenzwert für die Löslichkeit
des Produktes, und es wurde keine Mortalität beobachtet (Versuch nur an 3 Tieren).
Es besteht die Möglichkeit, daß das Produkt kristallisierte und isoliert wurde.
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Allgemein ist noch zu bemerken, daß die Konzentrationen etwas niedriger
sind, da dem Produkt Wasser zugesetzt wird, so daß das Volumen der Lösung größer
als das gesuchte ist.
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Die Berichtigung ist sehr einfach.
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E R G E B N I S 5 Tier intrap. oral subkutan Maus 2,69 g/kg 13,9
g/kg 6,34 g/kg Ratte 2,67 " 16 " 4 II Chronische Toxicität Der Versuch wurde mit
Ratten mit einem mittleren Gewicht von 225 g durchgeführt.
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Das Produkt wurde ihnen in Trinkwasser gelöst verabreicht, und zwar
während insgesamt 36 Wochen.
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Von Beginn der 20. Woche an wurden je Monat 2 Ratten jeder Gruppe
getötet.
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In den Vorversuchen wurde ermittelt, welche Wassermenge die Tiere
täglich zu sich nahmen, und es konnte kein Unterschied zwischen der Menge an reinem
Trinkwasser und der an Wasser mit dem gelösten Produkt festgestellt werden.
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Als Mittelwert kann ein täglicher Verbrauch von 20 bis 30 ml je Tier
genannt werden.
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Die Tiere wurden in vier Gruppen aufgeteilt, und die Lösungen waren
folgende:
Gruppe 1: Kontrolltiere Wasser Gruppe 2: 1 mg/100 ml.
Ca. 1,2 mg/kg Gruppe 3: 3 " " 3,6 " Gruppe 4: 6 .. " 7,2 tut Bei allen Gruppen wurden
wöchentlich das Gewicht und die Nahrungsaufnahme überprüft.
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Von Beginn der 20. Woche an werden von Monat zu Monat 2 Tiere jeder
Gruppe getötet.
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Es werden folgende Untersuchungen angestellt: a) Autopsie des Tieres
und Untersuchung der Organe b) nach Wiegen werden für die mikroskopische Untersuchung
Weber Milz und Nieren präpariert c) die Organe werden in Formol zur Fixierung überführt,
mit Ausnahme der Milz der letzten Gruppe, die zur Herstellung von Abdrücken aufbewahrt
wird.
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Bei den Untersuchungen der Organe wird die Morphologie im allgemeinen
untersucht und außerdem insbesondere: Fett Leber Reticulin Milz Reticulin Niere
elastische Fibern.
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Das Verhalten der behandelten Tiere war im Vergleich zu den Kontrolltieren
vollkommen normal; dieses wird auch durch die Kurven von Gewicht und Nahrung bestätigt.
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Auch bei der makroskopischen und mikroskopischen Untersuchung der
Organe der Tiere konnten keine ins Gewicht fallenden Unterschiede festgestellt werden
Pharmakologische
Eigenschaften der Ä'-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure EIGENSCHAFTEN ERMITTELTE WERTE
Maximale Plasmakonzentration der ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure bei einer intravenösen
Dosis von 75 mg/kg 99 / ml Spitze der Plasmakonzentration der -(2-Benzimidazolyl)-propionsäure
bei einer oralen Dosis von 150 mg/kg 55,2 / ml Mittlere Lebensdauer der ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure
bei intravenös er Verabreichung 52 Min.
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idem bei oraler Verabreichung 52 Min.
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Scheinbares Verteilungsvolumen bei intravenöser Verabreichung 1,98
1 Scheinbares Verteilungsvolumen in % des Körpergewichtes bei intravenöser Verabreichung
46,3% Konstante des Abbaus der ß -(2-Benzimidazolyl)-propionsäure bei intravenöser
Verabreichung 0,798 (h-l) Untersüchung der Biodispinobilität der A3-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure
als reines Produkt Darmabsorption "in vitro" Für die Untersuchung wird das Gerät
Sartorius, Modell SM 16750, verwendet.
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Versuchsbedingungen: Phase I : Künstlicher Darmsaft pH 6,5 Volumen:
100 ml mit 100 mg ß -(2-Benzimidazolyl)-propionsäure Phase II : Künstliches Plasma
pH 7,5 Volumen: 100 ml Darmschranke: D (SM:15,702) 40 cm2 Oberfläche Die Untersuchung
wurde während 3 Stunden durchgeführt und in Abschnitten von 30 Minuten wurden Proben
von 4 ml Darmsaft und 4 ml Plasma entnommen.
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Die Konzentrationen der ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure in den entnommenen
Proben des Darmsaftes und des Plasmas wurden durch Absorption bei 273 bestimmt mit
einem Standard der Droge in Plasma und Darmsaft mit ähnlichen Konzentrationen wie
die Proben.
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Die Ergebnisse waren folgende: Probe Min. Plasma, Konz. Plasma,Konz.
ß-(2-Benzimidnicht bricht. berichtigt azolyl)-propion-(C'II) (C 11) säure absorb.
d.
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Plasma akkumul. Werte 1. 30 15,15 /ml 15,15 /ml 1,515 mg 2. 60 25,46
" 24,90 " 2,490 " 3 90 34,59 " 33,20 " 3,320 " 4. 120 44,16 " 41,50 " 4,150 " 5.
150 54,72 " 50,30 " 5,030 " 6. 180 64,30 " 57,90 " 5,790 "
PHARMAKOLOGISCHE
PRÄPARATE AKTIVE SUBSTANZEN MENGEN ß-(2-Benzimidazolyl)-natriumpropionat 50 mg TRÄGERSUBSTANZEN
MENGEN Natriumbisulfit 2 mg Dinatrium Äthylendiamintetraacetat 2 mg Natriumchlorid
7 mg Bidestilliertes Wasser 2 ccm AKTIVE SUBSTANZEN MENGEN !3 -(2-Benzimidazolyl)-natriumpropionat
100 mg TRÄGER SUBSTANZEN MENGEN Natriumbisulfit 4 mg Dinatrium Äthylendiamintetraacetat
4 mg Natriumchlorid 14 mg Bidestilliertes Wasser 4 ccm Klinische Untersuchungen
Die klinische Wirksamkeit des Präparates als nicht spezifische Protektion der Immunität
gegen durch Bakterien hervorgerufene Infektionen wurde durch klinische Untersuchungen
bestätigt.
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Die Ergebnisse dieser Untersuchungen stimmen mit den in Rußland, Frankreich
und Spanien mit ähnlichen aktiven Substanzen vorgenommenen Untersuchungen überein,
enthalten jedoch ausführlichere Daten, Offensichtlichkeit und Zuverlässigkeit. Während
die immunologische Antwort in der Tier-Pharmakologie objektiv ausgedrückt werden
kann, sind die Schwierigkeiten einer Objektivierung der klinischen Ergebnisse offensichtlich,
da keine meßbaren Parameter
existieren. Deshalb ist es erforderlich,
sich auf relevante klinische Daten zu stützen und diese mit Hilfe von Tabletten
ohne jegliche aktive Substanz oder retrospektiven Kontrollen zu vergleichen. Aus
ethischen Gründen, insbesondere wegen der infektiösen Natur der untersuchten Fälle,
wurden die klinischen Untersuchungen auf der Basis von retrospektiven Kontrollen
durchgeführt.
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In der Abteilung für infektiöse Krankheiten der Atemwege einer Klinik
für chronische Fälle wurde ein klinischer bakteriologischer Versuch an einer beschränkten
Anzahl von Patienten durchgeführt, um eine detaillierte Untersuchung der einzelnen
Fälle für eine genauere Festlegung und Auswertung der Parameter und Ergebnisse zu
ermöglichen.
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Es wurden 21 Fälle von Infektionen der Atemwege durch Bakterien untersucht,
und zwar sowohl chronische als auch akute Fälle, wobei sich in allen Fällen um Rückfälle
oder schwierige Fälle handelte, und die Mehrzahl sich gegenüber früheren Behandlungen
mit Antibiotica als resistent erwies.
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Besondere Priorität und Aufmerksamkeit wurde den durch Gram-negative
Bakterien verursachten Fällen gewidmet, da diese Flora ein wachsendes Problem für
die klinische Behandlung darstellt, insbesondere bei chronischer Bronchitis.
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Das Präparat wurde zusammen mit dem spezifischen Antibioticum für
die verschiedenen Fälle verabreicht, wobei die Ergebnisse gegenüber der Behandlung
mit dem Antibiotioum alleine ausgewertet wurden. Es wurden klinische, bakteriologische
und analytische Parameter ausgewertet. Die klinischen und bakteriologischen Resultate
waren günstig, denn erstens war eine vollkommene Remission oder bedeutende
Besserung
der fünf grundlegenden Parameter (Fieber, Husten, Expektoration, Atemnot und Röntgenbild)
in allen Fällen zu verzeichnen, und zweitens wurde ein bakteriologischer Abbau der
diagnostizierten Keime in 80% (17 von 21) der Fälle beobachtet. Gegenüber der Behandlung
mit Antibiotica alleine konnte eine bedeutende Verbesserung durch die Verabreichung
des erfindungsgemäßen Präparates nachweislich festgestellt werden, insbesondere,
da es sich um Rückfälle oder antibioticarestistente Fälle handelte.
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Die Toleranz war sowohl allgemein als auch örtlich in allen Fällen
sehr gut.
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Eine zweite Untersuchung wurde in der Abteilung für Infektionen einer
pediatrischen Klinik durchgeführt. Es handelte sich um akute und chronische Fälle,
die in ihrer Gesamtheit als kompliziert und ernst eingestuft werden müssen. Wegen
der unterschiedlicheren Diagnosen wurden hier insgesamt 40 Fälle untersucht, wobei
bakteriologische Infektionen der Atemwege, des gastrointestinalen Systems u.a. vorlagen.
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Die Methode der Behandlung und der Auswertung der Ergebnisse war dieselbe
wie bei den erwachsenen Patienten.
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Die objektiven basischen Parameter der verschiedenen Fälle wurden
bestimmt und ausgewertet, mit Ausnahme der Bakteriologie, die nur bei etwas mehr
als der Hälfte der Fälle durchgeführt werden konnte.
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In der Auswertung der Fälle wurde nicht ein einziger als negativ beurteilt
und nur 5 (12,2%) als mittelmäßig oder ungewiß. Die restlichen Fälle (87,8%) wurden
als günstig bewertet (sehr gut 23 und gut 13).
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Hervorzuheben ist die Entwicklung und dramatische Heilung von 14 äußerst
schwierigen und komplizierten Fällen, die sich als antibioticaresistent erwiesen.
Diesen Fällen
muß ein großer Wert beigemessen werden wegen der
eindeutigen Rückführung des Erfolges auf die Verabreichung des erfindungsgemäßen
Präparates.
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Die Toleranz war sowohl allgemein als auch örtlich in allen Fällen
ausgezeichnet.
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Klinische Untersuchungen in Spanien bezüglich "Estimulocel" (Warenzeichen
des erfindungsgemäßen Produktes) in der nicht spezifischen Immunotherapie von durch
Bakterien verursachen Infektionen Klinik Infektion Fälle Ergebnisse Toleranz +++
++ + - Gut/ausgez.
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Hospital Chron.
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F.Franco Bronchitis 12 6 6 7 5 Bronchialpneumonie 4 2 2 2 2 Pneumonie
4 3 1 3 1 Emphysem 2 2 2 Hospital Bronchitis 13 8 4 1 13 Nino Jesus Bronchialpneumonie
6 4 1 1 6 Pneumonie 5 3 1 1 2 3 Enterokolitis 5 1 4 1 4 Gastroenteritis 4 2 2 4
Otitis 3 2 1 3 Mandelpharyngitis 3 2 1 3 andere Infektionen 2 1 1 2 INSGESAMT 63
34 24 5 17 46 Günstige Ergebnisse (+++ und ++) = 58 (92%) (+++) = sehr gut, (++)
= gut, (+) = mittelmäßig, (-) = schlecht