DE69706562T2 - N-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamidhydrat - Google Patents
N-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamidhydratInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorbenzamidmonohydrat, welches als Medikament nützlich ist. Stand der Technik N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorbenzamid der nachstehenden chemischen Formel:
- wurde zuerst durch den Anmelder der vorliegenden Anmeldung in der WO 91/01979 beschrieben und ist eine an sich bekannte Verbindung. Diese Verbindung besitzt die Potenzierung der cholinergen Aktivität und zeigt, so ist bekannt, ausgezeichnete Antidemenz- und Antiamnesie-Wirkungen.
- Die Erfindung betrifft N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorbenzamidmonohydrat.
- Ein Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorbenzamid in einer unter normalen inneren Feuchtigkeitsbedingungen leicht zu handhabenden Form, welches gegenüber Belastungstests stabil ist, nämlich N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4- fluorbenzamidmonohydrat.
- Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Mittels und einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend, als einen aktiven Bestandteil, das besagte Hydrat.
- Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer Verwendung des Hydrats zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von und/oder Vorbeugung gegen Erkrankungen im zentralen Nervensystem für Menschen, und insbesondere bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Amnesie, Demenz, Altersdemenz und dergleichen.
- Insbesondere versuchten die Erfinder der Erfindung ernsthaft, das obenstehende Ziel zu bewerkstelligen und fanden die Monohydratform von N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorbenzamid, welche einfach unter normalen inneren Feuchtigkeitsbedingungen gehandhabt werden kann und stabil ist sogar unter beschleunigten Wärme-, Feuchtigkeits- und Belichtungstestbedingungen. Die Erfindung wurde auf Basis des obenstehenden Befunds bewerkstelligt.
- Somit erfährt N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorbenzamid, welches frei an Kristalisationswasser ist, eine Veränderung des Wassergehalts durch Absorbierung von Feuchtigkeit unter normalen inneren Feuchtigkeitsbedingungen, und die Rate von dessen Feuchtigkeitsabsorption schwankt auch mit der umgebenden relativen Feuchtigkeit, wodurch der Nachteil entsteht, dass es sich nicht leicht im Laborraum und dem pharmazeutischen Herstellungsraum handhaben lässt. Deshalb forschten die Erfinder nach einer stabilen Form von N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorbenzamid, deren Wassergehalt sich nur wenig unter normalen inneren Feuchtigkeitsbedingungen verändern würde und sich daher sowohl im Laborraum als auch im pharmazeutischen Herstellungsraum leicht handhaben lässt, und fanden heraus, dass sich der Wassergehalt von dem Monohydrat (theoretischer Wassergehalt 6,36%) der obenstehenden Verbindung praktisch nicht verändert, wobei der Vorteil hinzukommt, dass es leicht zu handhaben ist. Weiterhin ist dieses N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorbenzamidmonohydrat selbst unter beschleunigten Wärme-, Feuchtigkeits- und Belichtungsstestbedingungen chemisch stabil. Es wurde ebenfalls nachgewiesen, dass N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4- fluorbenzamidmonohydrat chemisch stabil bleibt, ohne eine kristallographische Veränderung in 20 den beschleunigten Wärme-, Feuchtigkeits- und Belichtungsstests durchzumachen. Die folgenden sind Versuchsergebnisse, welche die obenstehende Beschreibung erhärten.
- Etwa 0,2 g N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorbenzamidmonohydrat wurden exakt in einem Wägeglas mit ungefähr 3 cm Durchmesser abgewogen und in einen mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung auf einen relativen Feuchtigkeitswert (R.H.) von 43% einregulierten Exsikkator gegeben. Diese Testprobe wurde in einem Raum von konstanter Temperatur bei 25ºC 24 Stunden lang gelagert, und die Veränderung des Wassergehalts wurde sequentiell überwacht. 2) Ergebnisse Tabelle 1
- Die obenstehenden Resultate zeigen, dass sich bei N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorbenzamidmonohydrat der Wassergehalt nur wenig verändert in einer Umgebung von 43% R.H., sogar während ganzen 24 Stunden.
- N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorbenzamidmonohydrat. 0,2 g, wurden in einer bernsteinfarbene Flasche Nr. 1 eingewogen, die danach in einen mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid auf eine R.H. von 75% einregulierten Exsikkator gegeben wurde, und in einem Minijetofen bei 70ºC 9 Tage lang gerührt. Getrennt wurden 0,2 g N-(4-Acetyl-1- piperazinyl)-4-fluorbenzamidmonohydrat exakt gewogen, dünn in einer Schale von etwa 4 cm Durchmesser verteilt, mit einer Polyvinylidenchloridfolie bedeckt und 24 Stunden lang einer chemischen Lampe ausgesetzt. Unter Verwendung der obenstehenden 2 Proben wurden die Qualitätsparameter der Beschreibung, der Wassergehalt (K.F.-Methode), das Infrarotspektrum und der flüssigkeitschromatographische Assay [Detektor: UV-Spektrophotometer (Erregerwellenlänge 254 nm), Säule: TSK-Gel ODS-80TM (5 um) (4,6 mm Innendurchmesser · 15 cm Länge), Säulentemperatur: Raumtemperatur; mobile Phase: Wasser-Acetonitril (4 : 1), Probenkonzentration: 0,5 mg/ml (Lösungsmittel: Acetonitril), Strömungsrate: die Verweilzeit von N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorbenzamid eingestellt auf ca. 7 min) (ca. 1,0 ml//min), Injektionsgrösse: 5 ul] ermittelt. 2) Ergebnisse Tabelle 1
- Diese Ergebnisse zeigen, dass (4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorbenzamidmonohydrat chemisch stabil ist gegenüber beschleunigten Erwärmungsbedingungen bei 70ºC, 75% R.H. und Feuchtigkeitstest- und beschleunigten Belichtungstestbedingungen mit einer chemischen Lampe und keine Veränderung der Kristallmorphologie festzustellen war.
- N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorbenzamid (192,0 g) werden zu 50% wässrigem Ethanol (960 ml) hinzugegeben und darin durch Erwärmen gelöst. Die Lösung wird im heissen Zustand filtriert und mit vorgewärmtem 25%igem wässrigem Ethanol (384 ml) gewaschen.
- Anschliessend wird Wasser (1540 ml) unter Erwärmen hinzugegeben und die Mischung wird allmählich unter konstantem Rühren gekühlt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gewonnen und unter Vakuum getrocknet. Das so erhaltene wasserfreie N-(4-Acetyl-1- piperazinyl)-4-fluorbenzamid wird zur Äquilibrierung unter einem wassergefüllten Tablett stehen gelassen, welches im Bodenbereich eines Trockners bei einer Lagertemperatur von 25ºC und einem Vakuum von 25-30 mmHg vorgesehen ist, wodurch N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4- fluorbenzamidmonohydrat (183,5 g) bereitgestellt werden.
- Wassergehalt (K.F.-Methode):
- 6,23% (theoretischer Wert für das Monohydrat: 6,36%)
- Infrarot-(IR-)Spektrum (Nujol):
- wie in Fig. 1 gezeigt.
- Pulver-Röntgenstrahl-Diffraktionsmuster:
- wie in Fig. 2 gezeigt.
- Thermoanalyse (TG/DTA-Daten):
- wie in Fig. 3 gezeigt.
- Durch Unterziehen der durch die obenstehende Vorgehensweise erhaltenen Verbindung einer Rekristallisation aus einer gesättigten Chloroformlösung können farblose klare Plättchen erhalten werden. Die Röntgenkristallstrukturanalyse der obigen Kristallausbeute ergab die ein Wassermolekül enthaltende Kristallstruktur, wie in Fig. 4 gezeigt, und das Röntgenstrahl- Diffraktionsmuster (Fig. 5), das aus dieser Kristallstruktur errechnet wurde, stimmte weitreichend mit dem in Fig. 2 gezeigten Pulver-Röntgenstrahl-Diffraktionsmuster überein.
- Bei N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorbenzamidmonohydrat, wie durch die Erfindung bereitgestellt, verändert sich der Wassergehalt unter normalen inneren Feuchtigkeitsbedingungen nur wenig, und es lässt sich daher leicht handhaben. Man stellte ebenfalls fest, dass das Monohydrat gegenüber beschleunigten Wärme-, Feuchtigkeits- und Belichtungstestbedingungen chemisch stabil ist und sich seine Kristallmorphologie auch nicht verändert hatte.
- Für therapeutische Zwecke kann N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorbenzamidmonohydrat der vorliegenden Erfindung in der Form eines die Verbindung enthaltenden pharmazeutischen Präparats als aktiven Bestandteil in Vermischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie einer organischen oder anorganischen Festsubstanz oder einem flüssigen Excipiens bzw.. Vehikel, welche/welches sich zur oralen, parenteralen oder externen Verabreichung eignet, verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können Kapseln, Tabletten, Drages, Körnchen, Lösung, Suspension oder Emulsion sein. Auf Wunsch können in diesen Präparaten Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Feuchthalte- oder Emulgiermittel, Puffer und andere häufig verwendete Additive eingeschlossen werden.
- Während die Dosierung von N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorbenzamidmonohydrat in Abhängigkeit von dem Alter und dem körperlichen Zustand des Patienten schwankt, kann eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg und 1000 mg N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorbenzamidmonohydrat wirksam sein für die Behandlung der oben genannten Erkrankungen. Im allgemeinen können Mengen zwischen 0,1 mg/Körper und etwa 1000 mg/Körper pro Tag verabreicht werden.
- Fig. 1: Ein Infrarot-Absorptionsspektrum von N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorbenzamidmonohydrat.
- Fig. 2: Ein Pulver-Röntgenstrahl-Diffraktionsmuster von N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorbenzamidmonohydrat.
- Figur3: Eine Thermoanalyse (TG/DTA-)Diagramm von N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorbenzamidmonohydrat.
- Fig. 4: Die dreidimensionale Struktur von N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorbenzamidmonohydrat.
- Figur5: Das Röntgenstrahl-Diffraktionsmuster, errechnet aus der dreidimensionalen Struktur von N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorbenzamidmonahydrat.
Claims (5)
1. N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorbenzamidmonohydrat
2. Das Monohydrat nach Anspruch 1, welches die folgenden physikalischen Konstanten
aufweist:
(i) ein Pulver-Röntgenstrahl-Diffraktionsmuster mit charakteristischen Peaks um 7,0º,
13,8º, 17,7º, 22,0º, 24,4º und 26,1º.
(ii) ein Infrarotspektrum (Nujol) mit Absorptionsbanden nahe 3196, 1641, 1618, 1240 und
849 (cm&supmin;¹).
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung von Anspruch 1, als
einem aktiven Bestandteil, in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren,
praktisch nicht toxischen Träger oder Vehikel.
4. Verbindung von Anspruch 1 zur Verwendung als Medikament.
5. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments für die
Behandlung von und/oder zur Vorbeugung gegen Amnesie, Demenz oder Altersdemenz
bei Menschen.
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