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DE2358483C3 - 2-Amino-4- [2-(l- alkyl-5-nitro-2-imidazolyl)-vinyl] -pyrimidin-Verbindungen und Arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents

2-Amino-4- [2-(l- alkyl-5-nitro-2-imidazolyl)-vinyl] -pyrimidin-Verbindungen und Arzneimittel, welche diese enthalten

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Publication number
DE2358483C3
DE2358483C3 DE2358483A DE2358483A DE2358483C3 DE 2358483 C3 DE2358483 C3 DE 2358483C3 DE 2358483 A DE2358483 A DE 2358483A DE 2358483 A DE2358483 A DE 2358483A DE 2358483 C3 DE2358483 C3 DE 2358483C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
nitro
amino
vinyl
imidazolyl
pyrimidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2358483A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2358483B2 (de
DE2358483A1 (de
Inventor
Aldo Lodi Mailand Garzia (Italien)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Schwarz Pharma SpA
Original Assignee
Istituto Chemioterapico Italiano SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Istituto Chemioterapico Italiano SpA filed Critical Istituto Chemioterapico Italiano SpA
Publication of DE2358483A1 publication Critical patent/DE2358483A1/de
Publication of DE2358483B2 publication Critical patent/DE2358483B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2358483C3 publication Critical patent/DE2358483C3/de
Expired legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

worin R Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine I mida?olverbindung der allgemeinen Formel
-N
.1		 HC = CH N N
ι
β- Jl -J
ν'
ι
I
R
O2N
-N
R'
N i R
und
b) eine Pyrimidinverbindung der Formel
NH2
Die Erfindung betrifft 2-Amino-4-[2-{l-alkyl-5nitro-2-imidazolyl)-vinyl]pyrimidin-Verbindungen und Arzneimittel, welche diese enthalten und zur Behandlung von Protozoen- und Bakterieninfektionen geeignet sind. Antitrichomonale Mittel gegen Trichomonas vaginalis sollen die normalen Vaginalmikroflora einschließlich Bacillus doderlein (Lactobacillus acidophilus), nicht nachteilig beeinflussen. Metronidazol, 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitro-imidazoI (US 2 94 061), ist ein
ίο bekanntes antitrichomonales Mittel und stellt ein handelsübliches Arzneimittel zur Behandlung der Vulvovaginitis dar. Obwohl Metronidazol zur Behandlung von Trichomoniasis häufig angewandt wird, wurde gefunden, daß es nicht vollständig zufriedenstellend ist,
r> da gewisse Stämme von Trichomonas vaginalis eine Resistenz gegenüber dem Arzneimittel entwickelt haben. Aus US 35 49 626 ist die Verwendung gewisser l-Niedrigalkyl-2-(2-substituiertes vinyl)-5->tftro-imidazole als ein Zwischenprodukt für schwefelhaltige Antiprotozoenmittel, aus US 34 64 982 die Verwendung gewisser 2-(5-Nitro-2-furyl)-vinylpyrimidinderivate als aniitrichomonaie Mittel bekannt
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Verbindungen zur Behandlung von Protozoen- oder Bakterien-Infektio-
>ΐ nen zur Verfügung zu stellen, welche niedrigere Toxizitäten als Metronidazol aufweiser, und deshalb besonders geeignet zur Behandlung von Protozoenoder Bakterien-Infektionen beim Menschen und Tieren sind.
jo Gegenstand der Erfindung sind 2-Amino-4-[2-(l-alkyl-5-nitro-2-imidazolyl)-vinyl]-pyrimidin-Verbindungen der allgemeinen Formel
NH,
O2N
N N
--AJ
worin R Alkyl mil I bis 3 Kohlenstoffatomen
Il
und einer der Reste R' und R" -CH bedeutet und andere —CH3 darstellt, unter dehydratisierenden Mengen eines Dehydratisie-
Il
rungsmitlels zur Reaktion der — C - Gruppe und der —CHj-Gruppe unter Wasserbildung umsetzt.
3. Arzneimittel zur Behandlung von Protozon- oder Bakterien-Infektionen, bestehend aus wenigstens einer der Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff und einem pharmazeutisch geeigneten Träger.
4. Arzneimittel gemäß Anspruch 3 zur Behandlung von Protozon- oder Bakterien-Infektionen durch Kokken, Brucella, Salmonella, Klcbsiclla oder Pleuropneumoniaartigen Organismen beim Tier.
-N HC = Cr N N
y
N
ι
I
R
worin R Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet. Erfindungsgemäße Verbindungen sind somit
2-Amino-4-[2-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-
vinyl]-pyrimidin, 2-Amino-4-[2-(1-äthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-
vinyl]-pyrimidin und ■-,ο 2-Amino-4-[2-(1-propyl-5-nitro-2-i'nidazolyl)-
vinyl]-pyrimidin.
Eineoder eine Kombination dieserVerbindungen kann in Mengen, die das Mikroorganismuswachstum inhibieren, an lebende warmblütige Tiere, die an einer Y-, Protozoenkrankheit oder einer bakteriellen Infektion, die durch ein Mikroorganismus hervorgerufen ist, leiden, auf übliche Weise therapeutisch verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen (,o Trichomonas vaginalis selbst bei niedrigen Konzentrationen, beispielsweise bei einer Konzentration von etwa I bis 2 Mikrogramm pro Milliliter in in vitro Versuchen äußerst wirksam.
Die Protozoen-Krankheiten und bateriellen Infektio-
h-i nen, die durch die Mittel gemäß der Erfindung behandelt werden können, schließen als Protozoen-Krankheiten,
Trichomoniasis, Enteroheptatitis, Amoebiasis, Trypano-
somiasis und enteritische Protozoen-Krankheiten und
als bakterielle Infektionen, wichtige Gram positive und Gram negative Rassen bzw. Stämme pathogener Bakterien, insbesondere Mitglieder der Coccus-Form von Bakterien unter Einschluß der Spezies von Diplococcus, Streptococcus und dergleichen und beispielsweise Spezies von Salmonella, Bruceila, Klebsieila und pleuropneumonia ähnliche Organismen (PPLO) ein. Die neuen Verbindungen beeinträchtigen die normale Vaginalmikroflora, einschließlich Bacillus doderlein (Lactobacillus acidophilus) nicht
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können erfindungsgemäß hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise
a) eine I midazolverbindung der Formel
O2N
R'
und
N R
b) eine Pyrimidinverbindung der Formel NH2
in
20
N N
worin R Alkyl mil I bis 3 Kohlenstoffatomen und
Il
einer der Reste R' und R" -CH bedeutet J5 und der andere —CH3 darstellt, v.nter dehydratisierenden Bedingungen in Gegenwart von dehydralisierenden Mengen eines Dehydratisierungs-
Il
mittels zur Reaktion der — C-Gruppe und der —CHj-Gruppe unter Wasserbildung umsetzt.
Die Dchydratisierungsbedingungen sind im allgemeinen Atmosphärendruck und der Temperaturbereich 4r> liegt im Bereich von 25 bis 1500C, vorzugsweise 30 bis 90° C.
Das Dehydratisierungsmittel ist vorzugsweise eine starke Mineralsäure und wird mit Vorteil in einem Überschuß gegenüber der stöchiometrisch erforderlichen Menge zum vollständigen Ablauf der Reaktion verwendet Beispiele für starke Mineralsäuren sind Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure und Phosphorsäure. Andere Säuren, z. B. aromatische Sulfonsäuren, die etwa 6 bis 11 Kohlenstoffatome enthalten, wie para-Toluolsulfonsäure, können auch angewandt werden. Auch niedrige Fettsäureanhydride, z. B. Essigsäureanhydrid, können angewandt werden. Das Dehydratisierungsmittel kann auch genauso gut als Lösungsmittel in Lösungsmittel-ergebenden Mengen angewandt werden. t>o Im allgemeinen beträgt die Menge des angewandten Dehydratisierungsmittels zumindest etwa die 1.1-fache stöchiometrische Menge, die für den vollständigen Ablauf der Reaktion erforderlich ist, und kann das 20- oder 30- oder mehrfache als für den vollständigen μ Umsatz der Reaktion erforderlich ist, betragen, wenn das Dehydratisierungsmittel auch als Lösungsmittelmedium für die Reaktion dient. Es können auch größere Mengen verwendet werden, wenngleich derartige Mengen unpraktisch erscheinen.
Geeignete Lösungsmittel werden normalerweise angewandt, vorzugsweise eine organische Carbonsäure, z. B. ein acyclische gesättigte Monosäure, die von 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen enthält, wie beispielsweise Essig- oder Propionsäuren, wobei unter diesen Eisessig bevorzugt ist Die Menge an Lösungsmittel beträgt im Gewichtsverhältnis gegenüber dem Reaktanten unter Einschluß des Dehydratisierungsmittels zumindest etwa 2 :1, vorzugsweise etwa 3 :1 bis 10 :1.
Ein besonders vorteilhaftes Verfahren ist die Reaktion von S-Nitro-l-niedrigalkyl^-formyl-imidazol, wobei die Niedrigalkylgruppe der Niedrigalkylgruppe in I -Stellung an dem Imidazolylkern entspricht.
r.ur Herstellung von 2-Amino-4~[2-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-vinyI]-pyrimidin wird 5-Nitro-l-methyl-2-formyl-imidazol mit 2-Amino-4-methylpyrimidin umgesetzt. Das 2-Amino-4-methyl-pyrimidin kann in einem geringfügigen stöchiometrischen Oberschuß, z. B. etwa 1 bis 50 Gew.-°/o im Überschuß zu der zur Reaktion mit dem !mädazolreaktanten erforderlichen Menge angewandt werden und die Reaktion wird mit Vorteil in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 30 bis 900C, vorzugsweise etwa 35 bis 75°C, durchgeführt Das resultierende Reaktionsgemisch kann mit Wasser verdünnt und mit einer geeigneten Base, beispielsweise einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung unter Bildung eines Niederschlages der neuen Verbindung neutralisiert werden.
Die Ausgangsverbindung 5-Nitro-l-niedrigalkyl-2-formyl-imidazol kann gemäß US 34 72 864 hergestellt werden. 5-Nitro-l,2-dimethylimidazol wird mit Selendioxid zu dem Beginn der Reaktion erhitzt, was durch die Wärmeentwicklung angezeigt wird. Nach Beendigung der exothermen Reaktion wird das Gemisch abgekühlt und die Imidazole werden durch Extraktion in einem organischen Lösungsmittel abgetrennt Eine letzte Reinigung kann durch Bildung fines unlöslichen Aldehydderivates, wie eines Oximes, eines Hydrazones oder eines Semicarbazones erleichtert werden. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-1-methyl-2-formyI-imidazol stellt die Reaktion von 1-Methyl-5-nitro-imida2:ol mit Trioxymethylen in einer Dimethylsulfoxidlösung in einem verschlossenen Rohr unter Bildung von l-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol dar, welches mit einem Oxidationsmittel, wie Bleitetraacetat, Mangandioxid. Stickstofftetraoxid, Dimethylsulfoxid-dicyclohexylcarbodiimid, Salpetersäure oder Pyridin-Chromtrioxid-Komplex oder mit anderen Reagentien oxidiert werden kann, welche zur Umwandlung des 2-Hydroxymethylsubstituenten unter Bildung einer 2-Formylgruppe fähig sind.
2-Amino-4-methyl-pyrimidin kann durch Reaktion von Guanidinhydrochlorid und Chlorvinylmethylketon in bekannter Weise erhalten werden und die Verbindung wird beispielsweise als Verbindung P-2100 in The Handbook of Chemistry and Physics, 46. Auflage, Seite C-523, beschrieben. Andere Herstellungen des Pyrimidins sind beispielsweise in Gillman, Organic Chemistry An Advanced Treatise, Band 4, Seite 866 et seq. (1953) beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu therapeutischen Zwecken einem Wirt in jeder bequemen Weise verabreicht werden. Beispielsweise kann man sie topisch, oral oder parenteral beispielsweise durch cutane, subcutane oder intravenöse Injektionen
verabreichen. Infolge der Leichtigkeit der Aufbringung bzw. Verabreichung ist die orale und topische Behandlung im allgemeinen bei der Vulvovaginitis bevorzugt. Im allgemeinen beträgt die Menge der üblichen Verbindung, etwa 50 bis 2000 mg pro Tag, wobei dieser Wert insbesondere für Personen von etwa 50 bis 70 kg gilt Bei Frauen beträgt die verabreichte Menge vorzugsweise etwa 200 bis 1000 mg täglich, wobei bei Männern etwa 100 bis 800 mg täglich bevorzugt sind. Normalerweise beträgt die Dosismenge bei der Behandlung von Warmblütern, die eine Protozoenkrankheit oder bakterielle Infektion aufweisen, etwa 1 bis 40, vorzugsweise etwa 4 bis 20, mg der Verbindung pro kg Körpermasse pro Tag.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in der Veterinärmedizin bei der Behandlung bakterieller und von Protozoen-Infektionen, insbesondere Trichomona-Infektionen, angewandt werden. Beispielsweise können sie zur Behandlung von Trichomonas fetus bei Vieh, angewandt werden. Trichomonas fetus ruft bei 2η Vieh bzw. Kühen einen Abortus und Sterilität hervor.
In den folgenden Beispielen und Versuchsberichten beziehen sich alle Teile und Prozentsätze, sofern nicht anders angegeben, auf die Masse.
2r>
Beispiel 1
In ein Gemisch von 1,6 g 2-Amino-4-methyl-pyrimidin mit 10 ml Eisessig werden langsam 1,13 g konzentrierter Schwefelsäure eingegeben. Ein Gemisch von 2,4 g 2-FormyI-l-methyl-5-nitro-imidazol in 20 ml Eisessig wird zu dem Gemisch des Pyrimidine unter Rühren langsam hinzugefügt Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden bei einer Temperatur von etwa 55°C gehalten. Das resultierende Gemisch wird dann mit 200 ml destilliertem Wasser verdünnt und mit wäßrige, gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert Es bildet sich ein braun-gelber Niederschlag, der isoliert wird. Das Produkt wird durch !nfrarotspektroskopie analysiert und es wird ermittelt, daß es 2-Amino-4-[2-( I -methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-vinyI]-pyrimidin entspricht
Beispiel 2
Beispiel 1 wird mit Ausnahme, daß als Reaktanten 1,2-Dirr.2thyl-5-nitro-iniidazol und 2-Amino-4-(diäthoxymethyl)-pyrimidin verwendet werden, wiederholt. Die konzentrierte Schwefelsäure (98%) liefert ausreichend Wasser, um die Umwandlung der Diäthoxyme- thylgruppe an dem Pyrimidin zu. einer Formylgruppe und Äthanol zu initiieren und zu unterhalten und es wird
2-Amino-4-[2-(1-methyl-5-nitro-2-irp.idazlolyl)-vinyl]-pyrimidin in situ gebildet.
60
Beispiel 3
Das Beispiel I wird mit Ausnahme, daß ils K'eaktanten 2-Arnim 4-methylpyrimidin und 2-Formyl-I äthvl 5-nitrO-imidazol verwendet werden, wiederholt.
Es wird 2-Amino-4-[2-(l-älhyl-5-nitro-2-imidazolyl)-vinylj(-vinyl]-pyrimidin gebildet
Versuchsberichte
I. Zur Bestimmung der Aktivität .von 2-Amino-4-[2-(l -methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-vinyl]-pyrimidin gegeii Trichomonas vaginalis werden in vitro Versuche unter Verwendung von 3 Stämmen der Protozoen durchgeführt: Serafino Belfonti-Stamm, nachstehend als S bezeichnet sowie Stämme CI und C2.
Das Medium zur Erhaltung der Stämme ist von der Art, die als vereinfachtes Tripticase Serum durch Kupferberg et al in Proceedings of the Society of Experimental Biological Medicine, Band 67, Seite 304, 1948 beschrieben ist, wozu 0,1% Chloramphenicol hinzugegeben worden sind. Das Chloramphenicol dient zur Hinderung der Entwicklung von kontarminierenden Bakterien, ist es jedoch bei dieser niedrigen Konzentration gegenüber Trichomonas vp/*ialis inaktiv. Vor dem Gebrauch wird das medium wahrend etwa 2 bis 3 Minuten zur Entfernung einer erheblichen Sauerstoffmenge aus dem Medium auf eine Temperatur von 100° C gebracht. Nach Abkühlung auf etwa 370C werden 0,5% menschliches Serum unter sterilen Bedingungen zugefügt. Zu etwa 9 ml dieses Mediums werden etwa 0,25 bis 0,30 ml der zuvor beschriebenen Brühe hinzugegeben, und Überführungen zu neuen Brühen für die Haltung der Stämme werden jeweils a'ile 48 bis 72 Stunden durchgeführt Die Inkubation der Stämme erfolgt bei 370C.
Die drei Stämme werden zur Bestimmung der Wirksamkeit von 2-Amino-4-[2-{l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-vinyl]-pyrimidin dadurch angewandt, daß man ein 0,25- bis 0,30-ml-Standard-lnoculum zu einer neuen 9 ml Brühe bringt die OA 1,0, 1,5 oder 2.0 Mikrogramm der Verbindung pro ml enthält Nach 48 bis 72 Stunden wird die Brühe visuell bezüglich des Trübungsausmaßes in den Kulturröhren und somit der Entwicklung der Protozoen untersucht Die Trübung durch die Koagulation des Proteines des Serums ist von der Entwicklung der Protozoen durch die Entfärbung des Mediums unterscheidbar, da die Entwicklung der Protozoen eine Verringerung bj:w. Reduktion des Methylblaus in dem Medium mit sich bringt Die Brühe wird auch zur Bestimmung des Mobilitätsgrades oder des Fehlens der Mobilität von Trichomonas vaginalis unter Verwendung eines Phasenkontrastmikroskops untersucht. Die mikroskopischen Untersuchungen zeigen auch die Morphologie der 2'ellen, wobei junge Zellen eine birnenförmige Struktur aufweisen, während ältere Zellen mehr gerundet sind. Zum Vergleich werden identische'Testversuche unter Verwendung von Metronidazol als Wirkstoff durchgeführt. Auch Kontrollversuche ohne Verwendung von Wiikstoffen werden durchgeführt Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 bis 6 zusammengefaßt worin die folgenden Symbole angewandt werden:
2-Amino-4-[2-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-vinyl]-pyrimidin wird als F bezeichnet; Metronidazol, MET; sehr mobile Zellen, VM; mobile Zellen, M; wenig bzw. schwach mobile Zellen, SM; immobile oder nicht vorliegende Zellen, I; sehr trübe Kultur, VT; trübe Kultur,T; schwach trübe Kultur, ST; klare Kultur, C.
Die Toxizitäi der Verbindung gemäß Beispiel 1 beträgt bei Albinomäusen etwa 5 g/kg Körpermasse (oral) und entspricht somit größenordnungsmäßig etwa der von Metroindazol.
Tlibelle I
Trichomnnas vaginalis - Stumm S - Mikroskopische Untersuchung
Versuch
MJ-T
μ irr
Kontrolle Mikrogramm aktive Verbindung pro ml Ii ruhe 2
0.5 1.0 1,5 I
I VM VM SM I 1
Il VM VM SM I I
III VM VM SM I I
1 VM VM M SM I
Il VM VM M SM I
ill VM VM M SM
er Kultur C
I VT T ST C C
Il VT T ST C C
III VT T SI C C
I VT VT T ST C
Il VT VT T ST C
III VT VT T ST
Tabelle 2
Trichomonas vaginalis - Stamm S - Mikroskopische Untersuchung
Versuch ί ' Kontrolle Mikroprnmm aktive Verbindung pro ml Brühe 2.0
0.5 1,0 1.5 I
VM SM I I I
I Π VM SM I I I
III VM SM I I I
ι V Ik.I M 1 J I
MHT ι ' 1 VM M M SM I
VM M M SM
Aussehen III C
der Kultur VT ST ST C C
P VT ST r C C
VT ST C C ST
VT T T T ST
MET I VT T T T , ST
Il VT T T T
III
I
^ II
III
Tabelle 3
Trichomonas vaginalis - Stamm S - Mikroskopische Untersuchung
Versuch
H !Il
Kontrolle
VM VM VM
Mikrogramm aktive Verbindung pro ml Brühe 0.5 1,0 1.5 2,0
MET 9 23 58 483 aktive 10 Brühe 2,0
1,0 ■ I
rorlset/UMt! M Verbindung pro ml I
Versuch Kontrolle Mikrogninim M 1,5 M
I 0.5 M M
II VM M M C
MET III VM M C M C
Kultur VM M C C
I C C C
Il VT ST T C C
III VT T T C
Aussehen der I VT T T ST
( Il VT T ST
III VT T <:t
I VT T
Tabelle 4
Trichomonas vaginalis - Stamm S - Mikroskopische Untersuchung
Versuch
Kontrolle Mikrogramm aktive Verbindung pro ml Brühe
0,5 1.0 1.5 2.0
MET
II
III
Il
III
Aussehen der Kultur
Il
II!
MET
II
III
VM VM
VM
VM VM VM
VT Vi
VT
VT VT VT
C
C
ST
I
I
I
SM
SM
C
C
C
ST
ST
C
C
C
C
C
Tabelle 5
Trichomonas vaginalis - Stamm C I - Mikroskopische Untersuchung
Versuch ί ' Kontrolle Mikrogramm aktive Verbindung pro ml Brühe 2,0
Il 0,5 1,0 1.5 I
III VM SM I I I
F f i VM I I I I
Il VM SM I I I
IH VM M M SM I
MET VM M M SM I
VM M M SM
■ortsct/iing Kultur Kontrolle Mikroyramm aktive Verbindung pro ml Brühe 2,0
I 0.5 1,0 1,5
Versuch II C
III VT ST C C C
Aussehen der I VT ST C C C
Il VT ST C C C
F III VT T T ST C
VT T T ST C
VT T T ST
MIiT
Tabelle 6
I Kontrolle Mikrogramm aktive Verbindung pro ml Brühe 2,0
Versuch 11 0,5 1,0 1,5 I
III VM SM I I I
ί ι VM I I I I
F i II VM SM I I I
Im VM VM M SM I
der Kultur VM VM M SM I
MET VM M M SM
C
Aussehen VT ST C C C
VT C C C C
F VT T C C C
VT VT T T C
I VT VT T T Γ
MET II VT VT T T
III
I
Il
III
Die in Versuchsbericht I zusammengefaßten Ergcb- 4Ί nisse veranschaulichen, daß die Verbindung gemäß Beispiel 1 (F) Trichomonas vaginalis einschließlich der resistenten Stämme des Mikroorganismus, bei einer erheblich geringeren Konzentration in dem in vitro Testversuch als Metronidazol inhibiert.
ü, 2-Amino-4-[2-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-vinyl]-pyrimidin (F) wird zur Bestimmung seiner Wirkung in vitro auf reife Kulturen von Trichomonas vaginalis geprüft 9 ml Proben der Stämme S, Cl und C2 von Trichomonas vaginalis werden gemäß Beispiel II hergestellt und während 48 Stunden inkubiert. Die Kulturen weiden sodann in sterile Röhren übergeführt, die das gleiche Konzentrat der aktiven Verbindung, wie in Beispiel II, enthalten. Die mikroskopischen Bestimmungen der Mobilität werden nach 24 und 48 Stunden nach Inkubation nach der Zugabe der aktiven Verbindung durchgeführt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 7 und 8 unter Verwendung der gleichen Symbole wie in den Tabellen 1 bis 6 zusammengefaßt. Infolge der Natur des Testversuches wurde die visuelle Beobachtung der Brühe nicht in Betracht gezogen.
Tabelle 7
Mikroskopische Bestimmung 24 Stunden nach Zugabe der aktiven Verbindung
Versuch S Kontrolle Mikrogramm aktive Verbindung pro ml Brühe
C 1 0,5 1,0 1,5 2,0
C2 VM M SM SM SM
F VM SM SM SM SM
VM M SM SM SM
Versuch S Kiinlmllc Mikrugriimm iiktive Verbindung pro ml Ii ruhe
C 1 0.5 1.0 1.5 1.0
C 2 VM VM M M SM
MET VM M M M SM
VM M M M SM
Tabelle 8
Mikroskopische Bestimmung 48 Stunden ni:ch Zugabe der aktiven Verbindung
Stämme
Kontrolle Mikrogramm iiktive Verbindung pro ml Brühe
0,5 1.0 1,5 2,0
MET
M M M
M
M
M
Die im Versuchsbericht Il zubammengefaßten Ergebnisse veranschaulichen, daß die erfindungsgemäße Verbindung gemäß Beispiel 1 (F)Trichomonas vaginalis, einschließlich der resistenten Stämme des Mikroorganismus, bei erheblich niedrigeren Konzentrationen in in vitro Versuchen als Metronidazol (MET) inhibieren.
III. Die Aktivität von 2-Amino-4-[2-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-vinyl]-pyrimidiri gegen gewisse andere Mikroorganismen wird unter Anwendung der bekannten sogenannten »Streak Plate«-Methode bestimmt. Die Mikroorganismen werden von einer 24-Stunden Schrägkultur vom »Difco Brain Heart Infusion Agar« erhalten, welcher bei 37° C inkubiert -~\ri. Di.
Mikroorganismus
Minimale Inhibitorkonzentration
(Mikrogramm der
aktiven Verbindung
pro Milliliter Brühe)
F MET
Aerobacler aerogenes 20 (1)
Bacillus cereus var. mycoides
ATCC 9634
>100 >100
< 12,5-25 >100
SM SM
SM SM
SM SM
M M
M M
M M
Il
Mikroorganismus
SM
SM
SM
werden mit einer Suspension der Mikroorganismen in 5 bis 6 ml steriler physiologischer Lösung erzeugt. Im Fall der zu der Gruppe Mycetes gehörenden Stämme wurde »Difco Mait Agar Brühe« verwendet und die Inkubation bei 300C durchgeführt. Die derart erzeugten Striche wurden während 24 Stunden inkubiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefaßt.
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als antibakterielles Mittel mit gebrenztem Spektrum klassifiziert werden können, da Grampositive Mikroorganismen sowie einige wenige Gramnegative Typen bei 12,5μg/ml oder weniger inhibiert werden.
Tabelle 9
55
60
Minimale Inhibitorkonzentration (Mikrogramm der aktiven Verbindung pro Milliliter Brühe)
F MFT
Bacillus subtilis ATCC 6633
Bruceila bronchiseptica
Escherichia coli 46 (1)
rviicrococcus llavus
ATCC 10240
Proteus m-:rabilis 61 (1)
Proteus vuigaris ATCC 6897
Pseudomonas aeruginosa 77 (I)
Salmonella pullorum
ATCC 9120
Salmonella typhimurium
Shigella dissenteriae
Madsen (1)
Staphylococcus aureus
168(1) (2)
Streptococcus faecal is
Streptococcus pyogenes
Diplococcus pneumoniae
Klebsiella pneumoniae
Candida albicans
Schizosaccaromyces pombe
Aspergillus niger
Aspergillus flavus
(1) Im Krankenhaus isolierter virulenter Stamm.
(2) PeniciHin-resistenter Stamm
< 12,5
<12,5 >100 >I00
>100 >100 >100 <12,5
>100 >100
>I00
>100 >100 > 100 >100
>100 >100
<12,5 >100
<12,5 >100
<12,5 >100
>100 >100
>I00 >100
>I00 >100
>i00 >i00
!5 16
IV. 30 weiblichen Patienten, die an Vulvovaginitis Übelkeit, Diarrhöe, schlechter Atem, Urtiraria. urethe-
leiden, und in der Vaginalabscheidung Trichomonas rales und vaginales Brennsn, Schwindel, Kopfweh,
vaginalis aufweisen, werden oral 2 Kapseln, die jeweils Schlaflosigkeit, und in seltenen Fällen, temporäre
250 mg 2-Amino-4-[2-(l-methyl-5-nitro-2-imidazoly|)- Leucopenie festgestellt werden.
vinyl]-pyrimidin aufweisen, verabreicht Nach 5 Tagen ί V. Klinische Untersuchungen haben gezeigt, daß man
wird keine Anwesenheit von Trichomonas vaginalis mit der Verbindung gemäß Beispiel 1 Trichomonaden
ermittelt und keinerlei Anzeichen von Leukorrhea bei Patienten bei Verabreichung einer Gesamtmenge
festgestellt, was eine erfolgreiche Behandlung nach- von 1900 mg vollständig abtöten konnte, während man
weisi. Im Vergleich hierzu wird bei oraler Verabrei- für den gleichen Effekt 6370 mg Metronidazcl benötig-
chung von Metronidazol in gleicher Menge eine ic te. Dabei war die Behandlungsdauer mit der Verbindung
!Otäsige Medikamentenverabreichung normalerweise gemäB Beispiel 1 wesentlich kürzer als bei Metronidazol
für eine vollständige Behandlung erforderlich. und betrug nur durchschnittlich 4,75 Tage gegenüber
Wie bei anderen Imidazol-haltigen Arzneimitteln 9.45 Tage bei Metronidazol.
können in bestimmten Fällen Sekundärwirkungen, wie

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2-Amino-4-[2-(l-alkyl-5-nitro-2-imidazolyl)-vinyl]-pyrimidin-Verbindungen der allgemeinen Formel
NH2
Ο-,Ν-
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