DE2358483A1

DE2358483A1 - Arzneimittel und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2358483A1
Application number: DE2358483A
Authority: DE
Inventors: Aldo Garzia
Original assignee: Istituto Chemioterapico Italiano SpA
Current assignee: Schwarz Pharma SpA
Priority date: 1972-11-24
Filing date: 1973-11-23
Publication date: 1974-06-27
Also published as: IE39445L; HK67480A; US3882105A; FI57947B; IL43974A; NL7316046A; CH590268A5; FR2207716B1; SE402108B; IE39445B1; DE2358483B2; NO135420C; CA998048A; GB1419806A; PH10386A; JPS4993377A; NO135420B; FI57947C; DE2358483C3; IL43974A0

Description

DH. ING. H. HOFFMANN · OWL·. tSCt. W. ΚΙΤϊ.Κ · DH. KKH. NAT. Κ. JlOFFMANN

ι·λτ κ ντα ν U' a i/r κ

Ο-βΟΟΟ MDNCHEM 41 · AiABtUASfBASSi * ttltfOU (OSMl »HO«/ 2 3 S 8 ^ 8

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CHEMioTERAPico italiano s,ρ,Α., MaHand {jttailen;

Arzneimittel und Verfahren xu deren Jierstellung

Die Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die diese enthalten.

Die vorliegende /»nnieldung stellt eine "Continuationi η-part"-Anmeldung zu der US-Parent-antaeloang Serial TJo. 309,483, angemeldet am 24. November 1972, dar, wobei hienait ciuf diese Anmeldung Bezug genommen wird.

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Durch die Verbindungen bzw. die pharmazeutischen Zubereitungen, die diese enthalten, ist die therapeutische Behandlung vxyn Wirten, die durch Protozoenkrankheiten und bakterielle Infektionen befallen sind, möglich.

Die Erfindung ist insbesondere auf 2-Amino--4-,/~2-(1-hiedrigalky 1-5-ni tro-2-iinidazolyl) -vinyl_7-pyrimidine als neue Verbindungen gerichtet. Bei der Therapie wird von deren Anti-Protozoen-{z.B, Anti-Amöben) Aktivität gegen pathogene Protozoen Und deren antibakteriell«: Aktivität gegen pathogene Bakterien in lebenden warmblütigen Tierkörpern Gebrauch gemacht.

Die neuer, Verbinduntjen, die wirksame Anti-Protozoenland antlbakterieJ ic? Mittel darstellen, sind insbesondere in der therapeutischen Behandlung von Trichomoniasis, beisp eisweise bei durch Trlchomonas vaginalis hervorgerufener Vulvovaginitis, dadurch wirksam, daß sie öas Wachstum der Mikroorganismen {patho-Uene Protozoen), die die Krankheit hervorrufen, inhibieren oder (zerstören. Die· Verbindungen wer der ebenfalls zur therapeutischen behandlung bakterieller Infektionen bereitgestellt, die beispielsweise durch Mikroorganismen ipathoge·.·? Bakterien), wie Bruce! la hrochiseptica, Salmonella \ u_l Li*^r HJIIi ·'* reptococcus pyogenes , piplococcus pneumoni ae₍y j»-t .->ie I la pnoumoniae, und andere hervorgerufen werden, wobei di" Mikroorganismen im Wachstum inhibiert 0der durch diese Verbindungen zerstört werden.

Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird die Behandlung Von Vuivovagini t · s "t ..ν>·ι J ι .·;.· , w Ic. · hüufig d'i..rh o^e Protozoen ^Priciiomonas vaginal... hervor lvruffrn »-irrt, und sehr häufig bei der weiblichen BevöiK---run^ από Ot s 'vjnnern auftritt. Daher sind Versuche unternommen worden, _Gntitrichononale Mittel aufzufinden, die sehr wirksam und nicht toxisch sind und bei Verabreichung an schwangere Frauen, die normale Entwicklung des Fötus nicht beeinflussen. Das antitrichoinonale Mittel sollte wünschenswerterweise die normale Vaginalmikroflora einschließlich Bacillus

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doderlein (Lactobacillus acidophilus), nicht nachteilig beeinflussen. Metronidazol, 1- (2-Hydroxyäthyl) -2-methyl-5^-nitroimidazol, ist als antitrichomonales Mittel durch Jacob et al in- der US-PS 2,944,061 vorgeschlagen worden und stellt gegenwärtig ein häufig verschriebenes handelsübliches Arzneimittel zur Behandlung der Vulvovar;ii,itis dar» Obwohl Metronidazol zur Behandlung von Trichowoniasis häufig angewandt wird, wurde gefunden, daß es nicht vollständig zufriedenstellend ist, da gewisse Stämme von Trichomonas vaginalis eine Resistenz gegenüber dem Arzneimittel entwickelt haben. Andere Vorschläge sehen nach Miller et al in der US-PS 3,549,626 die Verwendung gewisser i-Nipdrigalkyl-2-(2-substituiertes vinyD-S-nitröifnidazole als ein Zwischenprodukt für schwefelnaltige Anfciprotosso^ninittel, und nach Minamt et al in der US-PS 3/464,982 öle Verwendung gewisser 2-(5-Mitro~2-furyl)-vinylpyrimidinderivate als antitrichomonalc Mittel vor.

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, 2-Amino-4-/f* 2-(1-niedrigalkyi-5-njtro-2-imidazolyl)-vinyl_7-pyrimidine (nachstehend als "P-Verbindungen" bezeichnet), die durch die Strukturformel

NH,

HC = CH

dargestellt v/erden können, worin R Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 6, vorzugsweise 1 bis etwa 3, Kohlenstoffatomen bedeutet, zur Bereitstellung einer antiprotozoen- und antibakteriellen Aktivität zu schaffen und insbesondere diese P-Vemindungen zur Behandlung der Vulvovaginitis bereitzustellen. Beispielhaft für diese P-Verbindungen sind 2-Amino-4-/~2-(l-nethyl~5-nitro-2-imidazolyl)-vmyl_/-pyrimidin, 2-Ämino—4-/~2- (l-äthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-vinyl_7-pyrimidin, 2-Amino-4-/~2-(l-propyl-5-nitro-2-imidazolyl)-

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vinyl__/-pyrimidin, 2-Amino-4-/ 2-(1-pentyl-5-nitro~2-imidazolyl)-vinyl_/-pyrimidin und dergleichen.

Eine oder eine Kombination der P-Verbindungen kann in Mengen, die das Mikroorganismuswachs'cum inhibieren, an lebende warmblütige Tiere, die an einer Protozoenkrankheit oder einer bakteriellen Infektion, die durch ein Mikroorganismus hervorgerufen ist, leiden, therapeutisch verabreicht werden. Sie können dem Subjekt in jeder bequemen Weise, beispielsweise in einem pharmazeutischen Mittel, da^ einen pharmazeutisch annehmbaren Träger "nd eine oder mehrere der P-Verbindungen umfaßt, verabreicht werden und weisen eine Aktivität in dem Urin und in dem Serum auf.

Die P-Vex^-bindungen sind gegen Trichomonas vaginalis selbst bei niedrigen Konzentrationen, beispielsweise bei einer Konzentration von otwa 1 bis 2 Mikrogramm pro Milliliter in in y11ro Versuchen äußerst v/irksam. Die Menge einer einem menschlichen Patienten, der an Trichomoniasis leidet, verabreichten P-Verbindung kann häufig etwa 50 bis etv/a 2000 mg pro Tag, insbesondere bei einer Person, die etv/a 50 bis 7O kg wiegt, betragen .

Die Protozoen-Krankheiten und bakteriellen Infektionen,

die durch die Mittel gemäß der Erfindung behandelt v/erden können,

als
schließen Protozoen-Krankheiten, Trichomoniasis, Enterohepat^is, Amoebi.isis, Trypanosomiasis und enteritische Protozoen-Krankheiten und als bakterielle Infektionen, wichtige Gram positive und i.lram negative Rassen bzw. Stämme pathogener Bakterien, insoesondere Mitglieder der Coccus-Form von Bakterien unter Einschluß der Spezies von Diplococcus, Streptococcus und dergleichen und beispielsweise Spezies von Salmonella, Bruceila, Klebsieila und pleuropneumonia-ähniiche Organismen (PPLO) ein, deren Wachstum tiurch die P-Verbindunqen inhibiert wird. Diese Verbindungen

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lie normale VaginalmikrofIora, eir.sch ließlicn

>£. ^actooaci 11 js aciäopiu lus j nicht.

■ruindunccn k^;'r.r.ori dura. <.·::.·_· Za^l von Syr.tr.-.^: .: ■:. c : :.L· ΙΧ.·;ιν Jra;. ι s ierungsr-.-a-: t ι or. zwiscr.or.

.»n

¹ und R

v/orin R Niedrigal>.y i darstellt, wie vcrstcner.d bezeichnet, und

sines unter R¹ unu R"

- CH

andere —CH, dar

stellt, erzeugt worden. Die h- --3k ti or. wird ι ' Gt-q^rwart von dehydratisierenden Mengen eines Dehydratisierung:;!!-, ttc; is unter !jehyuratisierungsbedingur. jf.-r: unter Eir.schl-iß von lVr;.er t* iren durchgeführt, v/ei ehe die IV'hyJ rat \ .-·■ ; .■run'jyreaKt i~r: ur.tor i-(--v.r son Si*r ^rup^ro und der M* ^jt^r ."rj'-'i/;* un t.^"? Ir*"^'* ** * ^f ■ t-r ^* die gewünschte P-Vor i-; ndung ergeben. L·:*-· ;;c:.y.:r it t si er unqsU'dingungen schließen ιτ>. a> iqeinei n»-ri At Dosf ■ ιrenar ^ - -nci R^uxnterr.pera türen ir. Bereich ν η >twa λ '·. ms *'.,<■ ;. , ν ;rz ui,.-. -<·; f;«.· v >n etwa 3Γ bis yO°t', ein.

!>as Ii- h /J: dt is ι» r unosmi tt t_· 1 r.ici', · vnr?ii j iwt· ι ^.t» »· starke M.nerals.rjr·· dar und wird mit Vcrt·.*! m einem Über gegenüber der ^t'·-·· ioi"etrisch erforder 1. eher. Menge zum vm. ständigen Ablauf der Reaktion verwendet. Beispielhaft für starke Mineralsäuren, die für die Verwendung als Dehydratisierungsmittel ge-

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eignet sind, s t <_-11 ■
Phosphorsäure j:u: J
sche SuiLons.I^r· ·:.,
wie para-iolu· :.■■::·

r.iedr:,;·.· Γ» tu; . :- .:
<jev;anüt w<_-rii·.·· . Li.i

- ο - A J 3 : ύ Ο 3

f-er.we fei säure, Chlorwasserstoff säure , :l<_ichen dar. Andere Säuren, z.B. aroraati-

o tv.-a 6 bis 11 Kohlenstoff atome enthalten, .. :ur<_-, können auch angewandt werden. Auch i.ylride, z.B. Essigsäureanhydrid, können an-Lnv.yärat i siorungsmi ttel kann auch genauso gu'_ als Lösungsmittel in Lüsungsmi tte !-ergebenden Mengen angewandt werden. Im allgemeiner, betragt die Menge des angewandten Dehydratisierungsmitcels zumindest etwa die 1.1-fache stöchiometrische Menge, die für den vollständigen Ablauf der Reaktion erforderlich ist, und kann das 2O- oder 30- oder mehrfache als für den vollständigen Umsatz der Reaktion erforderlich ist, betragen, wenn das Dehydratisierungsmittel auch als Lösungsmittelmedium für die Reaktion dient. Es können auch größere Mengen verwendet v/erden, wenngleich derartige Mengen unpraktisch erscheinen.

Geeignete Lösungsmittel werden normalerweise ancewandi, vorzugsweise eine organische Carbonsäure, z^.B. eine acyclische gesättigte Monosaure, die von 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen enthält, wie beispielsweise Essig- oder Prop ι ons'lure η , wobei unter diesen Eisessig bevorzugt ist. Las Lösungsmittel ^ :rd häuf ic; in einem Gewicht^verhaitrii ? qciTcni.ier dem Reaktanten i.'iter Einschluß des Dehydrat isicruriqsirt * * ■■ I ■ vor: .'arind-iSt etwa 2:1, vorzugsweise etw.i j : ι bi« ¹O: 1, :.. ι, ι tq ;t e " ; τ , wenngleich auch größere Monger. ·»; wen · r ,.rn,.

Ein bt-.soncer·-» vort··i Ir.af - s Ver^fa.'iren ?\r Herstellung der P-Verbindunqf'n υτ«.ι.· .;.· ·■ i'r'ii)n von 5-Nitro-1-niedrigälky 1-2-formy 1 imidazo] , vjot,c ι u· u ι t-.ir n:.3 Iky 1 qruppt.· der NiedngalKy ι -gruppe in "!-Stellung ar. den I.· idazol ν lkern entspricht. Beispielsweise umraist '·ιη v«.?rr <ir:i"n /..n ϊκ·ΐ -.^llariq von 2 /jr.inc-i-/^ 2-1-methyl -^r»-nitro-2- iir.; da zo Iy ] ; -vinyl _7pyrimidin (die; "P¹ -Verbindung" ) die Uir.setzun 3 vor '--!ii ι r.·- \ -met hy : -Z- f orrnyliniidazol mit 2-Am:no-4-methylpyrimidin unter Bildung der P'-Verbindung. Das 2~Amino-

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4-methyipyrimidin kann in einem geringfügigen stochiometrischen u:-orscrruß, z.B. etwa 1 bis 50 Guv;. - \ irr: "Jberschnß r.u der zur Reakt:on mit dem Imidazolreaktanten erforderlichen Menge angewandt .-.orden und die Reaktion wird mit Vorteil m Gegenwart eines Der./drat isierunusmittels , vorzugsweise of.-i Temperaturen von etwa ;■" c:s 9D⁰C₁ mit Vorteil von etwa 35 bis 7^r>°C, durchgeführt. ..as resultierende Reaktionsgemisch kann nut Wasser verdünnt und rr.it einer geeigneten Base, beispie lsv;eü ι- -inur gesattigen Natrium- :. icarbonat lösung unter Bildung eines N: cdi. rscniages der neuen Verbindung neutralisiert werden.

5-Nitro-1-niedrigalkyl-2-formylir.idazol wird durch Henry et al, US-PS 3,472,864, beschrieben, wcLu i mehrere Verfahren zu dessen Herstellung dort angegeben sind. Beispielsweise kann 5-Ii L tro-1 -methy 1-2-formylimi dazoi dadurch erzeugt werdon, daß man ; -Nit ro-1 ,2-dimethylimidazol n.it Selendioxid ^n Berührung bringt i/ui das Gem is ei bis zu deir Beginn der Reaktion erhitzt, was durch d '-■ Wärmeentwicklung anqozriqt wird. Nad: Beendigung der exotherme :: Reaktion wird d-.s Γ,·· isch abgekü'.u. und die Imidazole werce.i durch Extraktion in inrjm c;rgani 3ch<-n Lösungsmittel abgetrennt. Line letzte Rcir-igun·; kai^<ri «i-irch Rj Idt-iiv? eines unlöslichen Aldet /dderivates, wie «iines ίίχ:ΐτ,ι·ί, eines Hydrazones oder eines ,'-emi-Liroazones erleichtert v/erdfii. K>n w-.f.crts Vc-rfahron zur Herstellung von 5-Nitro-1-methy 1-2-forr-y 1 imlclö'iul st«-·; It eli■ .· Reaktion von 1 -Mofhy 1-5-ni rroiniLdazol r.it Tr loxymet hy Ien in ifirii-r Dltnetr.yl- ; :i t :x idlösunq ,n einem ve rs eh loSocner. :<onr unter i^J; ldung von ι -Methy l-2-hydroxymethyl-5~ni troimidazcl lar, wt?lcKc.-s mit einem Oxidationsmittel, wie Bit-itetraacetat, Mangandioxid, Stickstolfretroxid, DimethylauLfoxid-dicyclohexylcarbodiimid, Salpetersäure oder Pyr idm-Chromtrioxid-Komplex oder mit anderen Reagent ien oxidieit weiuc-n kann, welche zur Univ/ar.dljng de»κ 2-Hydroxymethylsubstituenten unter Bildung einer 2-Formylgruppe fah.g sind.

2-Amino-4-methylpyrimidin kann durch Reaktion von

Guanidinhydrochlorid und Chlorvinylmethylketon in bekannter Weise erhalten v/erden und die Verbindung wird beispielsweise als Verbin-

—■ R —

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dung P-2100 in The Handbook of Chemistry and Physics, 4f. Auflage, Seite C-523, beschrieben. Andere Herstellungen des Pyrindins ---ind beispielsweise in Gillman, Organic Chemistry Λη Advanced ■_reatise. Band 4, Seite 866 et seq. (1953) beschrieben.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der P-Verbindungen \-: \1t die Reaktion von c-Amino-4-(dialkoxymethy1)-pyrimidin , ei- v.*r Vorläufer von 2-Amino-4-formy 1-pyrimidin, worin die Alkoxycrr'ippen gleich ~d^r unterschiedlich sein und Niedrigalkoxy-Gruppen mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Äthoxy , bedeuten können, mit 1-Niedrigalkyl-Z-methyl-S-nitroimidazol, worin die Niedrigalkylgruppe dem Niedrigalkylsubsituenten der Verbindung entspricht. Die Acetalstruktur ergibt in Gegen.art von Aldehyd-bildenden Mengen an Wasser den entsprechenden Aldehyd und Alkohol. Die Umwandlung des Acetals zu dem Aldehyd kann in der gleichen Reaktion gleichzeitig mit der Dehydratisierungsreaktion unter Erzeugung der P-Verbindungen erfolgen oder der Aldehyd kann vor der Durchführung der Reaktion mit der ImidazolverbinHung zu Erzeugung der P-Verbindungen erzeugt werden.

Die zur Reaktion mit dem Acetal verfügbare Wassermenge sollte vorzugsweise im Überschuß zu der stöchiometrischen Menge vorliegen, die zur Erzeugung der gewünschten Menge der Pyrimidinverbindung für die Reaktion zur Erzeugung der P-Verbindungen erforderlich ist. Beispielsweise wenn das Acetal in Gegenwart der Imidazolverbindung umgesetzt und somit das 2-Amino-4-formylpyrimidin in situ erzeugt wird, kann das durch die Dehydratisierungsreaktion freigesetzte Wasser zur Reaktion mit dem Acetal an der Pyrimidingruppe dienen. Es kann wünschenswert sein, nur katalytisch wirksame Mengen an Wasser zur Ir.itiicrur.g der Reaktionen. beispielsweise etwa 0.01 oder 1 bis 50 % der Wassermenge, die zur Erzeugung der gewünschten Menge des A.'.dehydes erforderlich ist, zu verwenden. Übermäßige bzw. überschüssige Mengen an Wasser können die Wirksamkeit des Dehydratisierungsmittels verringern. Da das Acetal und der Aldehyd in eirer Gleichgewichtsbeziehung befindlich sind, ist es häufig bevorzuge, das Acetal in einer Menge_r die die für die Reaktion mit der Imidazolverbindung

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stöchiometr ι .Ten erforderliche übertrifft, zur Begünstigung der Erzeugung des Aldehydes, beispielsweise etwa die "i . 1 bis 5-fache erfoi i'.'-r L icrio Menqe, vorzusehen. Wenn das Acetal in den Aldehyd vor der Durchführung der Reaktion zwischen den Pyriwidin- und Imi- -'. iv.olkomponenten zur Krzeuqung der P-Verbindungen gemäß der ErCin-• hi.iq üjjeriji'f'ihrt w-rO, kann das Wasser im Ubcrachuii zu der staehiometrischen Menge .angewandt werden, die für den gewimsch'.;-.■·. -Grad; der Umwandlung erforderlich ist, z.B. der etwa 1.1 bis 10, vorzugsweise 1.5 bis 5-fachen erforderlichen Menge. Im allgeinclnen >i.ann eine Temperatur im Bereich von etwa 25 bis 1SO⁰C angewandt werden. Beispielsweise kann die P'-Verbindung (worin H Methyl darstellt) durch Reaktion von 2-AMt no-4- tdi.ithoiiymothy. 1) welches in J . Atn.Ch^m .hoc. , Band 69, Kalte JO72 (1947i ist, mit 1 ,2-Dirae .''. yl-O-nitroimidazol, weichas ir> £^_ Band 127, Seite 1d.«2 (i92S) beschrieben Jst, erzeugt

Die DehydratisieruncjsreaKtioK urtf er B: lrJunsj dex P-Verbindungen kann in i'wei Stufen durchgeführt werden. Zuerst fc*>tm*jn die Aldehyd- und Methy!gruppe in Gegenwart einer starken Base im Überschuß zu de.· λ"*· die ^eak* ion stöchiomc·*. r iscr» erforderlichen Menge, z.B, etv/a der 1.1 oder 1.5 bis IO ois ΐΊ-fachen Menge, unter Bildung eines sekundären Alkoholes umgesetzt werden, und sodann kann der sekundäre Alkohol in der vorstehend beschriebenen Weise mit einem Dahydratisierungsmittel dehydratisiert verden.

Die P-Verbindung&n können zu therapeutischen Zwecken einem Wirt in jedT bequemen Weise verabreicht werden. Beispielsweise <.ann urin·.» ier P-Verbindungen auf dem betroffenen Gebiet. topisch ar iewandt werden, crai verabreicht oder parenteral beispielsweise durch cutane, subcutane, intravenöse und dergleichen Jr.jektior.en verabreicht werden. Infolge der Leichtigkeit der Aufbringung bzw. Verabreich ung ist die orale und topische Behandlung im allgemeinen bei der Vulvovaginiti^ bevorzugt. Im allgemeinen beträgt die Menge einer P-Verbindung, die eineni

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Henschichen Patienten zur Erzielung einer antitrlchomonalen Hfjfkung verabreicht wird, etwa 50 bis 2000 mc/ pro Tag, wobei dleaoc Wert insbesondere für Personen eines Gewichts von etwa 50 bis 70 kg gilt. Bei Frauen ba-trilgt die verabreichte Menge Vorzugsweise ptwii 2OO bts 100Ö mq tilgt ich, wobei bei Männern •twn 1OO bin H(X) mq t^jltrh bevorzugt sind* Normalerweise betrügt tiie Dostnm«'n«je» bei dor Behandlung lebender warmblütiger tierkörper, die eine Pr«tozoenkrankheit oder bakterielle Infektion aufweisen, weiche therapeutisch auf eine P-Verbindung anspricht, etwa ι bis 40, vorzugsweise etwa 4 bis 20, mg der Verbindung pro kq Körpergewicht pro Tag. Eine P-Verbindung kann einmal tfigllch oder über periodische Zeitintervalle verteilt wahrend dsp Tagest verabreicht v/erden. Bei oraler Verabreichung •»erden 2 oder ί oder mehr Teildosen pro Tag bevorzugt.

2ur oralen Verabreichung v/ird ein«. P-Verbindjng normalerweise in eine pharmazeutisehe Einheitsdosisform, wie eine Piile, Pastille, Tablelfe oder Kapsel mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger eingebracht. Derartige Einheitsdosisformen, die beispielsweise etwa SO bis etwa ^r<00 mq der P-Verbindung enthalten, sind befriedigend und werden nacn bekannten Verfahren erzeugt« Somit können diese l·. irhei t s^io-, is formen normale Verdünnungsmittel, Arsneiroitteltraqer , ?<:fiml"rmi ttel und Füllstoffe bzw. Streifungsmittel eit'-h.ilttin, die reeje mäßiq beim Verbund derartiger Formen; angewandt verien. B^iS''le«lhafte Träger sind Feststoffe, wie Lactose, Magres ium? tearat , CaIz ι jjnstearat, Stärke, Terra-alba, Dicalziumphocp'-.at , Saccharose, Talkum, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pectin oder Acacia.

In alternativer v,·-. se kann eine P-Verbindung in flüssigen Vehikeln bzw, Tr.iqern, i31 ο für die orale Verabreichung geeignet sind, suspendiert oder a_f i>»iost werden. Die Endzubereitung kann in Form einer Ir'.iunq, Er.alsion, Suspension, Sirup oder dergleichen vorliegen. Flüssige Träger, die angewandt werden können, schließen beispieiswfti<_·_■· Erdnuftol, Sesamöl, Olivenöl, Wasser

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und dergleichen Gin. Die flüssige Zubereitung kann auch Netzmit- | toi und andere herkömmliche Zusätze f!ür flüssige pharmazeutische | Dosisformen umfassen. |

Dei topischer Verabreichung werden normalerweise topi- I

sehe Geleess, Cxcmos, Salben oder Suppos L tori en angewandt. Vaginal- |

einsätze, die als inaktive Bestandteile Lactose, Stärke, hydrier- |

tes Castoröl, Polyvinylalkohol oder andere wasserlösliche, nicht- |

toxische Polymere enthalten und dergleichen, werden gewöhnlich an- )

gewandt, Vaginaleinsätze werden normalerweise einmal täglich aus I

-»runden der Bequemlichkeit verwendet und häufig durch beispielswei- "

se orale Verabreichung einer P-Verbindung ergänzt. »

Eine P-^Verbindung kann in einer geeigneten, steri/len Lö- j sung oder Suspension in einem phartna/Out isch annehmbaren Träger ;

für parenteral·? Injektionen enthalten sein. Darüberhinaus können
die verwendeten P-Verbindungen gemäß der Erfindung zur Inhibie- }

rung des Wachstums oder zur Zerstörun« der Mikroorganismen, di«¹
Protozoenkrankheit.cn oder bakterielle Infektionen hervorrufen,
oder Mittel die diese enthalten, entweder in Mengen verabreicht
v/erden, die ausreichen, um die gewünschten anti-Protozoen- oder j

antibakteriellen Wirkungen nach Verabreichung einer Einheitsdosis- \

form einer oder mehrerer P-Verbmdungen zu erzielen zusammen \

rit oder inter Einschluß weiterer physiologisch wirksamer Mate- |

riaiien und/oder Medikamente, z.B. Puffermittel, Mittel gegen ]

Saure- bzw. Magensäure, Sedative. Beruhigungsmittel, Analgetika \ oder dergleichen, verabreicht werden.

Die P-Verbindungen können auch in der Veterinärmedizin
bPi der Behandlung bakterieller und von Protozoen-Infektionen,
insbesondere Trichomona-Infektionen, angewandt werden. Beispielsweise können sie zur Behandlung von Trichomonas fetus bei Vieh,
angewandt werden. Trichomonas fetus ruft bei Vieh bzw. Kühen einen
Abortus und Sterilität hervor.

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Es wird darauf hingewiesen, daß die P-Vorbindungen gcr iß der Erfinduncf, die zur Behandlung von Protozoen- und bakteriellen Infektionen verwendbar sind, in eine Einhei tsdos-iS form durch jegliche geeignete bekannte Technik übergeführt werden können .

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Teile und Prozentsätze sind in Gewichten, sofern nicht anders angegeben, bezeichnet-

Beispiel I

In ein Gemisch von 1.6 g 2-Ämino-4-methyl-pyrimidin mit 10 ml Eisessig werden langsam 2.13 g konzentrierter Schwefelsäure eingegeben. Ein Gemisch von 2,4 g 2-Formyl-i-methyl-S-nitroirnidazol in 20 ml Eisersig wird zu dem Gemisch des Pyrimidins unter Rührung langsam hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden bei einer Temperatur von etwa 55 C gehalten. Das resultierende Gemisch wird sodann mit 200 ml destilliertem Wasser verdünnt und mit v/äßriger gesättigter Hatriumbicarbonatlösung neutralisiert. Es bildet sich ein braun-gelber Niederschlag, der isoliert wird. Das Produkt wird durch Infrarotspoktroskopie analysiert und es wird ermittelt, daß es 2-Amino-4-/ 2- (1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-vinyl_/pyrimidin entspricht.

Seispiel II

Zur Bestimmung der /iktivxtät von 2-7ünino-4-/~2- (1 -methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-vinyi_/pyrimidin gegen Trichomonas vaginalis v.orden in vitro Versuche unter Verwendung von 3 Rassen bzw. Stummen der Protozoen durchgeführt: Serafino Selfonti-Rasse bzw. -Stamm, nachstehend als S bezeichnet, >;elcne ir) von deir Institute of Serum Therapy, Mailand erhalten wurde, und Rassen bzw. Stämme CI und C2, die von Prof. Cantoni des Institute of Inspection of Focdb of Animal Origin dc-r Universität Mailand erhalten wurden.

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■■ · -: : r'-.jituna dor Passen bze. Starune ist: von der Art,

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Cii drei St^iirjiu wcrdor zur Ber.t ιπτυη«·! : r Wi rksanikei t von 2-/·ρ-.ιηο-4-/ j-Π-wethy I-"»-- it η — J- iwi'. ι? ■·_:. , i ·-viny I_7~pyr i midin dadurch angev.»andt , daP nan ein '>.2^r. i.is Inoculum zu einer neuen ^ ml iir-ihe brinat , d.«· <.- oder 2.C Yikrogranm der Vert-ind.'nq ;,r'- r:l · rs? :, > * ·

." i-Standard- \.i :. 4 8 bis

72 Stunde*: ν. ι rd d.·. Γϊ-Jr." v:su< i:
ir. den Kj it -r run r».-r und siirit ;ior i.r.t w ι ζ tersucht . '. u- " r.ii'jr.i; durc:. !: '· Ko.iquljt Ser'-OTS :s* von der Lntw.cr. lur... ier ''r ·* / dos Medium« ur.tors^hf- i-li. ir , ^:.- i . ·- Fr.tw: Verringerung bzw. Reduktiv, -j*-'-, Μ<·'.^·/!:.|· br i no u. C ; t BrvJ.'i'" wiri.* aur:. /..: iif'i* i.—f-j· oder de_T Γ·ν ■ lcr.n dor Μ'·ί ι· ·*■=' v^f "τ.'·\, Verwendung eines Pruisenkcr.t ra.-.-.r * kr-'S' .: « kopischen Lr.terr ,huitgc-n ;t ; ·|> r, ■%-„■;' d>>·

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. mi ItMS-el U?n,

wobei jung^ Zellen eine birnenförmicja Struktur autwPtsen,- wahrend ältere Zellen mehr gerundet sind, '-ur· Vergleich werden identische Testversuche unter Verwendung v-.r. m< t r >r»inazol als Wirkstoff durchgeführt. Auch Konf-r -i» lv&?% s · « r r.· ".'erwendung von wirkstoffen werden dur< 'sgefti-r' . Imp -^tr£<r ;,<?.-» ^md ir den

409826/1 UO ^M"

- ,4 - If

2 3 b ^Γ/, 8 3

Tabellen 1 bis 6 zusammengefaßt, worin die folgenden Symbole angewandt werden: 2-Amino-4-/~2- (1-methyl-S-nitro^-irnidazolyl )-vinyl_/-pyrimidin (P'-Verbindung) wird als F bezeichnet; Metronidazol, MET; sehr mobile Zellen, ""'; mobile Zellen, M; wenig bzw. schwach mobile Zellen, SM;imnobile oder nicht vorliegende Zellen, I; scr τ tr" be Kultur, VT; trübe Kultu^T; schwach trübe Kultur, ST; klare Kultur, ".

,It.

lh '::u0

_ ₁₅ -

Tabelle 1

Trichononas vaginaliK - Stamm S- IAi kroskop i sch<_- Untersuchung

Mik.rocjra.Tim aktive Verbindung pro

	( /	/ersuch	Kontrolle	O. b	ml	1 .O	Brühe	1 .5	2.0
T \	\ F (	I	VM	VM	SM	I	I
\ (	II	VM	VM	SM	I	I
( I	III	VM	VM	SM	I	I
MET ( /	I	VM	VM	M	SM	I
\ (	II	VM	VM	M	SM	I
	III	VM	VM	M	SM	I

	( !	I	VT
mi:"·	/	II	VT
	III	VT

Aussehen der Kultur

I	VT	T	ST	C	C
II	VT	T	ST	C	C
III	VT	T	PT	C	C

VT T ST C

409826/1 1

-16-

- 16 -

23b8483

Tabelle II

Triehomonas vaginalis - Stamm S -Mikroskopische Untersuchung

Mikrogramm aktive Verbindung pro ml Brühe

Versuch

II

( III

IT

( III

Kontrolle	0.5	1 .0
VM	SM	I
VM	SM	I
VM	SM	I
VM	M	M
VM	M	M
VM	M	M

1 .5

2.0

I	I
I	I
I	I
SM	I
SM	I
SM	I

Aussehen der Kultur

Il

( III

II

( III

VT	ST	ST	C	C
VT	ST	C	C	C
VT	ST	C	C	C
VT	T	T	T	ST
VT	T	T	T	ST
VT	T	T	T	CT¹

-17-

409826/ 1

Tabelle

Trichomonnsyaginalis - Stamm S -

se he Vn11 ers uch u mj

MiV.rocjramm aktive Verbindung pro

ml

	(	Versuch	Kontrolle	0.5	t.o	I	2.0
	( (	I	VM	SM	£	ΐ	I
F	ι (	I t		StA	I	ί	ϊ
	(	III	VH	SM	I	M	ϊ
	ί	I	ViA		M		I
	ί					M
MET	ί	II	VM	M	ί-ί		I
	I					M
	III	VM	Π	54	η

Aussehen ά<~r Kultur

ι τ ντ st C C C

C II VT TCC C

(III VT T C C C

VT	ST	C	C
VT	T	C	C
VT	T	C	C
	τ» i	T	ST
VT	T	T	ST
VT	T	T	ST

{ ι V"⁷" T T ST C

MET (II VT T T ST C

(
( III

-18-

409826/T140

- 18 -

Tabelle 4

Tflchomonas vaglnalis - Stamm S -Ml krosKopische Untersuchung

Mikrogramm aktive Verbindung pro ml Brühe

Versuch	Kontrolle	0.5	1.0	1 .5	2.0
I	VM	I	I	I	I
ti	VM	I	I	I	I
ΙΤΪ	VM	I	I	I	I
I	VM	VM	• ι	I	I
II	VM	M	SM	I	I
III	VM	M	SM	I	I

Aussehen der Kultur

I	VT	C	C	C	C
II	VT	C	C	C	C
III	VT	ST	C	C	C
T	VT	T	C	C	C
II	VT	T	ST	C	C
III	VT	T	ST	C	C

-19-

40S826/1 140

Tabelle 5

Tf icftSflionas vaqinalis - Stamm C1 - Mikroskopische Untersuchung

Mikrogramm aktive Verbindung pro ml Brühe

Versuch Kontrolle 0.5 1,0 1.5

( T VM

F ( JI VK

( Hi VM

( I VM

MET ( II VM

( III VM

/aussehen der Kultur

( I VT ST c CC

F ( II VT ST C C C

C III VT ST C C C

( I VT T T ST C

MET ( II VT T T ST C

( III VT T T ST C

SM	I	I	I
I	Ϊ	I	I
SM	I	I	I
M	M	SM	I
M	M	SM	I
M		SM	I

-2O-

A09826/1140

- 20 -

Tabelle 6

yriehomonas vaginalis - Stamm C2 -Mikroskopische Untersuchung

Mikrogramm aktive Verbindung pro ml Brühe

Versuch	Kontrolle	0.5	1 .0	1 .5	2.0
I	VM	SM	I	I	I
II	VM	I	I	I	I
III	VM	SM	I	I	I
I	VM	VM	M	SM	I
II	VM	VM	M	SM	I
TTT	VM	M	M	SM	I

Aussehen der Kultur

II

III

II

III

VT	ST	C	C	C
VT	C	C	C	C
VT	T	C	C	C
VT	VT	T	T	C
VT	VT	T	T	C
VT	VT	T	T	C

-21-

409826/1 1AO

: :·■ in Bei.: ι^·1 IT zusai"jner.;^ f aßtcn Ergebnisse veran ·■-., cli·'³ dir- P'-V'-τ: lndunq Trichomonas vaqinalis ein- ''. : ·':. ■: r r'.'s lnt^n-.· r. ft.imr^ des Mi kroorgar. isrus , bei r: · : i . ch geringeren Konzentration in dem ir. vitro Testals '■".· ■: mn idazol in:.ibiert.

Ηοί.-,;>Η.·1 I IT

2-Aminc-4-/~2- (t-methyl-5-n it ro-2- imidazo IyI) -v xn\' i_7~ in v/ird zur Bestimmung seiner Wirkung in vitro auf reife Kulturen von Trichononas vaginal is geprüft. 9 ml Proben der Stämne S, CI und C2 von Trichomonas vaqinalis werden gemäß Beispiel II hergestellt und während 48 Stunden inkubiert. Die Kulturen v/erden sodann in sterile Rö! ren überge f Irrt, die das gleiche Konzentrat der aktiven Verbindung, wie ι η Beispiel II, enthalten. Die mikroskopischen Best imir-ingen der Mobilität werden nach 24 und 48 St,tiii€i£.*n n^ers JnKuI =it i^fä nech fj«?** Zyaahe der aktiven Verbindung durchgeführt. Die Fr-iclnisse sind in den Tabellen 7 und 8 unter Vervendung dor gleichen Syr>t^le wie in den Tabellen 1 bis 6 zusammengefaßt. Tnfolgt· der Natur des Testversuches wurde die visuelle Beobachtung Af*τ Br-I^r- nicht in Betracht gezogen.

409826/1 UO

- 22 -

Tabelle

Mikroskopische Bestimmung 24 Stunden nach Zugabe der aktiven Verbindung

Stämme

( S

{ C1

( C2

Kontrolle

VM VM

VM

Mikrogramm aktive Verbindung pro ml Brühe

0.5

-O

SM SM SM

SM

2.O

SM SM

SM

MET ( CI
(
( C2

VM VM VM

VM
M
M

M M M

M SM M SM M SM

Tabelle 8

Mikroskopische Bestimmung 4·> Stunden nach Zugabe

der aktxyen Verbindung .—

Mikrogramm aktive Verbindung pro τη! Brühe

Stämme
( S

«ET (

C1
Cl

CI

C2

Kontrolle

M M

?■'

M M

1 SM SM SM

M M M

2.0

SM	I
I	I
SM	I
M	I
SM	I
M	I

-2 3-

U P 9 b 2 6 / 1 1 4 0

Vr-

Die in Beispiel III zusammengefaßten Ergebnisse veranschaulichen, daß die P-Verbindungen Trichomonas vaginalis, einschließlich der resistenten Stämme des Mikroorganismus, bei erheblich niedrigeren Konzentrationen in in vitro Versuchen als Metronidazol inhibieren.

Beispiel I^v

Die Aktivität von 2-iminu-i-/_ 2- (1 -nethyl-5-nitro~2-imidazolyl)-ν\nyl_7-pyrimidin gegen gewisse andere Mikroorganismen v/ird unter Anwendung der bekannten sogenannten "Streak Plate"-Methode bestimmt. Die Mikroorganismen werden von einer 24-Stunden Schrägkultur vom "Difco Brain Heari Infusion Agar" erhalten, welcher bei 37°C inkubiert wird. Die Striche werden mit einer Suspension der Mikroorganismen in 5 bis 6 ml steriler physiologischer Lösung erzeugt. Im Fall der zu der Gruppe Mycetes gehörenden Stämme wurde "Difco Malt Agar Brüho" verwendet und die Inkubation bei 30⁰C durchgeführt, bis derart erzeugten Striche wurden während 24 Stunden inkubiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefaßt .

-24-

409826/ 1 UO

- 24 -

2 3 h « Λ 3 3

Tabelle 9

Minimale Inhibitor/.onzcritration (Mi k roar arm (!or aktiven Verbindung pro Milliliter Brühe)

Γikroorganismus

MET

Aero! acter aerogenes "⁵O (1)	> 100	> 1 00
Bacillus cereus var. iuycoides
ATCC 96 3 4 Bacillus subtilis ATCC 6633	<_ 12.5-25 < 12.5	y ίσο y loo
Brucella bronchiseptica	< 12.5	y> 100
Escherichia coli 46 (1)	) 100	> 100
Micrococcus flavus ATCC 10240	y loo	y loo
Proteus mirabilis 61 (1)	y loo	^>'i00
F'rot-cus vulgaris ATCC 6897	>100	y'ioo
Psrudomonas aoruginosa 77 (1)	>100	>100
Salmonella pullorum ATCC 9120	\ 12.5	>100
Salmonella typhimurium	>100	y> loo
Shigella dissenteriae Madsen (1)	^)IOO	>100
Staphylococcus aureus 168 (1) (2)	> 100	y 100
Streptococcus faecalis	>100	^100
Streptococcus pyogenes	<; 12.5	^TOO
Diplococcus pneumoniae	< 12.5	J 1GO
Klebsiella pneumoniae	\ 12.5	y 100
Candida albicans	Ρ>100	^> 100
Schizosaccaromyces pombe	>100	MOO
Aspergillus niger	>100	>100
Aspcrgilius flavus	;>ioo	^>100

(1) Im Krankenhaus isolierter virulenter Stamm

(2) Penicillin-resistenter Stamm

-25-

409826/¹UO

7Λ

23S8/183

Durch Beispiel IV wird gezeigt, daß die P-Verbindungen als nntibakterielles Mittel mit begrenz tem Spektrum kläs v/orden können, da Ciaw-posit ive Mikroorganismen sowie ainiqe* we nige Gran-negative Typen bei 12*5 ,uc$/inl ader weniger in

Beispiel V

Vier an Vulvovaginitis leidenden weiblichen Patienten wurde 2-Ainino-4~/~*2- (1-inethy i-5-ni tro-2-imidazoly 1) -viny i__7~p*/ri~ midin in einer Monc**? von 5OO mg pro Tag oral verabreicht- Xwei der Patienten setzen die Behandlung während eines TagfeS fort , während die anderer zwei die? Behandlung während dr*.-i Timen for*. setzen, Es wurden trinproben genommen und üvsr P^stimmune d^^r Kon zentration der aktiven Verbindung hierin untersucht, m Fällen wird die Konzentration der aktiven Verbindung im auf zunindest der d;-^ifachen durchschnittlichen Konzentratios', auf rechte rb.i It cn , dir- zur Tfttunq von Tr ichomonas yag j nal is in vitro erforderlich l?>' .

Be i sp te. 1 VI

Sechs v/eiblivine Patienten, die einer Kolpohysterectomie unterzogen v/erden sollen, werden zwei Kapseln, die 250 ml 2-Araino- 4-■ /~2~ {1-methyl-!>-riitro-2-imidazolyl}-vinyl_7-pyriinidin jeweils enthalten, täglich während einigen wenigen Tagen vor der Operation ora'. vf-i ahrcM cht . ',,\ⁿ Konzentration der aktiven Verbindung wird - ; krobir ϊ .-><·. isrh .--fr Vervjendung von Platten von Vaginalhomogenutsn :jcst ini"it. 'ac Ko'..-'Τ ration v/ird zu etv/a 8 MÜTogranap pro Gramm t ernutt'i:..

-26-

4038 2 5/IUO

- 26 -

Beispiel VII

30 weiblichen Patienten, die an Vulvovaginitis leiden, in der Vaq Ina !absehe'duncj Trichomonas vaginalis aufweisen, '.:n oral 2 Kapseln, rlio }"woiis 250 mg 2-Amino-4-/~2-(1-•elhy ί -^fj-ni t ro-2- lrr.i'lazoly 1) -vi ny l_J7-pyrimidin aufweisen , verlibrejcht. Mach "> Ta/μ-η v/trd keine Anwesenheit von Trichomonas Vaginal is ermittelt und keinerlei Anzeichen von Leukoirhoa fest- ^jfMti'llt, was eine erfolgreiche Behandlung nachweist. Im Vergleich hierzu wird bei ora!er Verabreichung von Metronidazol Sn gleicher Mcnqf- eine 1f>-tägiq< "k'dikarnnntenverabreichung normalerwetsf f'.ir cüW νοί !ständige Behandlung erforderlich.

Wie bei anderen Tmidazol-haltigcn Arzneimitteln können in bestimmter Fcilieti Sekuna'arvirkunyen, wie fibolkext, Diarrhce, firnlechter Atem, urticaria, tiretheralcs und vaqinalrs Brennen, Schwindel, Kopfweh, Schlaflosigkeit, und in seltenen Fällen, (temporäre Leucopcr»ιe festgestellt werden.

Beispiel VIII

Beispiel I wird rrit Ausnahme, daß als Reaktanten 1,2-Dimethyl-5-ni troifstda/ol und 2-Airinc-4- (diäthoxymethy I l'-pyrimidin vesr^endet werden, wiederholt i-ie konzenfrierte SchwefRlsäu re {98 I) liefert ausreichend Wasser, um die Umwandlung der Diäthoxymethy!gruppe an dfci Pyrimidin zu einer Forir.ylgruppe und Ethanol zu initiieren und zu unterh?lten und es wird 2-Amino-4-/ 2-' * ir.ethy 1-5-n : tro-.'-i"· "· ι · 1 ·' - vin/i_/-pyr inidin in situ biIdet.

Das Beispiel I wird mit Ausnahme, daß als Reaktanten 2-Amino-4- methylpyrimidir. und 2-Fonnyi-l-äthyl-5-nitroimidazol verwendet werden, wiederholt. Es wird 2-Amino-4-/~2-(1-äthyl-5-nitro-2-imidazolyI)-viny l_7-pyrimjLdin gebildet- Es wird ge-

409826/IUO

- 27 - W 2358Ζ.83

wonncn und eine Probe zur in vitro Tnhibierung des Wachstums von Trichomonas vacjinalis gemäß Beispiel II verwendet. Eine weitere Probe wird zur Bildung einer Einheitsdosiskapsel von 250 mg angewandt und 2 Kapseln werden zur therapeutischen Behandlung eines Patienten, der an Trichomoniasis leidet, täglich oral verabreicht.

Beispiel X

Beispiel I wird mit Ausnahme, daß als P^eaktanten 2-Amino-4-methyl-pyrimidin und 2-Forrnyl-1 -pentyl-5-nitroimidazol verwendet werden, wiederholt. 2-Amino-4-y 2-(1-pentyl-5-nitro-2-imidazolyl)-vinyl__7-?yrimidin wird gebildet. Ks v/ird gewonnen und eint; Probe v/ird zur in vitro Tnhibierung des Wachstums von Trichomonas vaginal is bei in vitro Testversuchen gemäß !Beispiel il angewandt. Eine weitere Probe v/ird zur Bildung oiner Einheitsdosiskapsel von 2^0 mg verwendet und es werden einem an Trtchoinoniasis leidenden Patienten täglich 2 Kapseln oral zur therapeutischen Behandlung verabreicht.

-28-

403828/11AO

Claims

Pate ntansprüche

worin R Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen bedeutet .

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Methyl bedeutet.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindunn nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Imidazolverbindung der Formel

O₂N.

R'

und

b) eine Pyrimidinverbindung der Formel

-29-

409826/ 1 UO

!I
worin einer von R' und R" —CH bedeutet und der andere —CH₃ darstellt, unter dehydratisierenden Bedingungen in Gegenwart von dehydrat isierenden Mengen eines Dehydrati.sierurqsmittels

II

nur Reaktion der —C-Gruppe und der —CH₃-GrUpPe unter Wasserbildunu umsetzt.

^r). Vorfahren nach Anspruch 4, dadurc': gekennzeichn ο t, O

■ι

daß R¹ —CHund R" —CH₃ bedeutet und die Dehydratisierungsbedingungen T3mperaturen im Bereich von etwa 25 bis 150C einschließen.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dehydratisierungsmittel eine starke Mineralsäure in einer Menge von zumindest der 1.1-fachen stöchiometrischnn Menge verwendet, die zum vollständigen Umsatz der Reaktion erforderlich ist.

7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

daß R' —CH₃ darstellt und R" —CHbedeutet und die Dehydratisierungsbedingungen Temperaturen von etwa 25° bis 150⁰C einschließen,

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Pyrimidinverbindung durch Umsetzung von 2-Amino-4-Cdi-alkoxymethyl)-pyrimidin, worin die Alkoxygruppen gleich oder unterschiedlich sind und Niedrigalkoxygruppen mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen darstellen, mit Adelhyd-bildenden Mengen wasser c

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Pyrimidinverbindung in situ erzeugt.

10. Verfahren nach Anspruch 4, dar arch gekennzeich net, daß R Methyl darstellt.

-30-

409826/1 UO

- 30 -

11. Pharmazeutische Zubereitung zur therapeutischen Behandlung eines Wirtes, der von einer Protozoen-Krankheit oder bakteriellen Infektion befallen ist, die durch Mikroorganismen hervorgerufen ist, die gegenüber Verbindungen nach Anspruch 1 therapeutisch ansprechen, bestehend aus im wesentlichen zumindest einer der Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff und einem pharmazeutisch geeigneten Träger.

12. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung lebender warmblütiger Tierkörper, c-.o von einer Protozoen-Krankheit oder bakforloI len Infektion vor= Mitgliedern der Coccus-Form von Bakterien, Species Bruceila, Salmonella, Klebsiella oder Pleuropneumoniaartigen Organismen befallen sind, bestehend aus im wesentlichen zumindest einer der Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff und gegebenenfalls einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.

13. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Wirkstoff 2-Amino-4-/~2-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-vinyl_7-pyrimidin darstellt.

409 826/ 1 1 40