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DE2358483B2 - 2-Amino-4- [2-(l- alkyl-5-nitro-2-imidazolyI)-vinyl] -pyrimidin-Verbindungen und Arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents

2-Amino-4- [2-(l- alkyl-5-nitro-2-imidazolyI)-vinyl] -pyrimidin-Verbindungen und Arzneimittel, welche diese enthalten

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Publication number
DE2358483B2
DE2358483B2 DE2358483A DE2358483A DE2358483B2 DE 2358483 B2 DE2358483 B2 DE 2358483B2 DE 2358483 A DE2358483 A DE 2358483A DE 2358483 A DE2358483 A DE 2358483A DE 2358483 B2 DE2358483 B2 DE 2358483B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
nitro
amino
vinyl
pyrimidine
alkyl
Prior art date
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Granted
Application number
DE2358483A
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English (en)
Other versions
DE2358483C3 (de
DE2358483A1 (de
Inventor
Aldo Lodi Mailand Garzia (Italien)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Schwarz Pharma SpA
Original Assignee
Istituto Chemioterapico Italiano SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Istituto Chemioterapico Italiano SpA filed Critical Istituto Chemioterapico Italiano SpA
Publication of DE2358483A1 publication Critical patent/DE2358483A1/de
Publication of DE2358483B2 publication Critical patent/DE2358483B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2358483C3 publication Critical patent/DE2358483C3/de
Expired legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i
R
worin R Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Imidazolverbindung der allgemeinen Formel
O2N
-R'
I
R
und
b) eine Pyrimidinverbindung der Formel
NH2
N N
worin R Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
Il
und einer der Reste R' und R" —CH bedeutet und andere —CH3 darstellt, unter dehydratisierenden Mengen eines Dehydratisie-
rungsmittels zur Reaktion der —C-Gruppe und der —CH3-Gruppe unter Wasserbildung umsetzt.
Die Erfindung betrifft 2-Amino-4-[2-(l-aIkyl-5-nitro-2-imidazoIyI)-vinyrjpyrimidm-Verbindungen und Arzneimittel, welche diese enthalten und zur Behandlung von Protozoen- und Bakterieninfektionen geeignet sind. Antitrichomonale Mittel gegen Trichomonas vaginalis sollen die normalen Vaginalmikroflora einschließlich Bacillus doderlsin (Lactobacillus acidophilus), nicht nachteilig beeinflussen. Metronidazol, l-(2-Hydroxyäthy!)-2-methyl-5-nitro-iniidazol (US 2 94 061), ist ein
ίο bekanntes antitrichomonales Mittel und stellt ein handelsübliches Arzneimittel zur Behandlung der Vulvovaginitis dar. Obwohl Metronidazol zur Behandlung von Trichomoniasis häufig angewandt wird, wurde gefunden, daß es nicht vollständig zufriedenstellend ist, da gewisse Stämme von Trichomonas vaginalis eine Resistenz gegenüber dem Arzneimittel entwickelt haben. Aus US 35 49 626 ist die Verwendung gewisser 1 - N iedrigalkyI-2-(2-substituiertes vinyl)-5- jitro-imidazole als ein Zwischenprodukt für schwefelhaltige Antiprotozoenmittel, aus US 34 64 982 die Verwendung gewisser 2-(5-Nitro-2-furyl)-vinylpyrimidinderivate als antitrichomonale Mittel bekannt
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Verbindungen zur Behandlung von Protozoen- oder Bakterien-Infektionen zur Verfügung zu stellen, weiche niedrigere Toxizitäten als Metronidazol aufweisen und deshalb besonders geeignet zur Behandlung von Protozoenoder Bakterien-Infektionen beim Menschen und Tieren sind.
jo Gegenstand der Erfindung sind 2-Amino-4-[2-(i-alkyl-5-nitro-2-imidazolyl)-vinyI]-pyrimidin-Verbindungen der allgemeinen Formel
NH,
O2N
N N
HC = CH
.i. ti
N
worin R Alkyl mit I bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet Erfindungsgemäße Verbindungen sind somit 2-Ammo-4-[2-(l-meihyi-5-niiro-2-iniidazoiyi)-
vinyl]-pyrimidin,
2-Aniino-4-[2-( 1 -äthyI-5-nitro-2-imidazolyl)-
vinyFJ-pyrimidin und
2-Amino-4-[2-( 1 -p ropyl-5-nitro-2-imidazolyl)-
vinyl]-pyriniidin
Einacdereine Kombination dieserVerbindüngen kann in Mengen, die das Mikroorganismuswachstum inhibieren, an lebende warmblütige Tiere, die an einer Protozoenkrankheit oder einer bakteriellen Infektion, die durch ein Mikroorganismus hervorgerufen ist,
Γ I \Jl\J£.Xjn-
oder Bakterien-InfektiGnen, bestehend aus wenigstens einer der Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff und «jinern pharmazeutisch geeigneten Träger.
4. Arzneimittel gemäß Anspruch 3 zur Behandlung von Protozon- oder Bakterien-Infektionen durch Kokken, Bruceila, Salmonella, Klebsieila oder Pleuropneumoniaartigen Organismen beim Tw.
iciucii, am uum-iic ytcisc tnci αμ>ηΐιπ>ιπΐ veräDreicni
werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen
to Trichomonas vaginalis selbst bei niedrigen Konzentrationen, beispielsweise bei einer Konzentration von etwa 1 bis 2 Mikrogramm pro Milliliter in in vitro Versuchen äußerst wirksam.
Die Protozoen-Krankheiten und bateriellen Infektio-
e,5 nen, die durch die Mittel gemäß der Erfindung behandelt werden können, schließen als Protozoen-Krankheiten, Trichomoniasis, Enteroheptatitis, Amoebiasis, Trypanosomiasis und enteritische Protozoen-Krankheiten und
als bakterielle Infektionen, wichtige Gram positive und Gram negative Rassen bzw. T.tämme pathogener Bakterien, insbesondere Mitglieder der Coccus-Form von Bakterien unter Einschluß der Spezies von Diplococcus, Streptococcus und dergle'chen und beispielsweise Spezies von Salmonella, Brucella, Klebsieila und pleuropneumonia-ähaliche Organismen (PPLO) ein. Die neuen Verbindungen beeinträchtigen die normale Vaginalmikroflora, einschließlich Bacillus doderlein (Lactobacillus acidophilus) nicht
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können erfindungsgemäß hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise
a) eine Imidazolverbindung der Formel
O2N
und
N
I
R
b) eine Pyrimidinverbindung der Formel
NH2
R"
N N
15
20
25
30
worin R Alkyl .nit I bis 3 Kohlenstoffatomen und
einer der Reste R' und R" - CH bedeutet und der andere —CH3 darstellt, un4cr dehydratisierenden Bedingungen in Gegenwart von dehydratisierenden Mengen eines Dehydratisierung.-
Il
mittels zur Reaktion der —C-Gruppe und der —CH3-Gruppe unter Wasserbildung umsetzt.
Die Dehydratisierungsbedingungen sind im allgemeinen Atmosphärendruck und der Temperaturbereich liegt im Bereich von 25 bis 1500C, vorzugsweise 30 bis 900C.
Das Dehydratisierungsmittel ist vorzugsweise eine starke Mineralsäure und wird mit Vorteil m einem Überschuß gegenüber der stöchiometrisch erforderlichen Menge zum vollständigen Ablauf der Reaktion verwendet. Beispiele für starke Mineralsäuren sind Schwefelsäure, Chlorwassarstoffsäure und Phosphorsäure. Andere Säuren, z. B. aromatische Sulfonsäuren, die etwa 6 bis 11 Kohlenstoffatome enthalten, wie para-ToluoIsulfonsäure, können auch angewandt werden. Auch niedrige Peitsäureanhydride, z. B. Essigsäureanhydrid, können angewandt werden. Das Dehydratisierungsmittel kann auch genauso gut als Lösungsmittel in Lösungsmittel-ergebenden Mengen angewandt werden, bo Im allgemeinen beträgt die Menge des angewandten Dehydratisierungsmittels zumindest etwa die 1.1-fache stöchiometrische Menge, die für den vollsfändigen Ablauf der Reaktion erforderlich ist, und kann das 20- oder 30- oder mehrfache, als für den vollständigen Umsatz der Reaktion erforderlich ist, betragen, wenn das Dehydratisierungsmittel auch als Lösüngsmättelmedium für die Reaktion dient Es können auch größere Mengen verwendet werden, wenngleich derartige Mengen unpraktisch erscheinen.
Geeignete Lösungsmittel werden normalerweise angewandt, vorzugsweise eine organische Carbonsäure, ζ. B. ein acyclische gesättigte Monosäure, die von 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen enthält, wie beispielsweise Essig- oder Propionsäuren, wobei unter diesen Eisessig bevorzugt ist. Die Menge an Lösungsmittel beträgt im Gewichtsverhältnis gegenüber dem Reaktanten unter Einschluß des Dehydratisienirgsmittels zumindest etwa 2 : !,vorzugsweiseetwa3 :1 bis 10 :1.
Ein besonders vorteilhaftes Verfahren ist die Reaktion von S-Nitro-l-niedrigalkyl^-formyl-imidazoI, wobei die Niedrigalkylgnippt der Niedrigalkylgruppe in 1-Stellung an dem Imidazolylkern entspricht
Zur Herstellung von 2-Amino-4-[2-(l-methyI-5-nitro-2-imidazolyl)-vinyl]-pyrimidin wird 5-Nitro-l-methyl-2-formyl-imidazo! mit 2-Amino-4-methyIpyrirnidin umgesetzt. Das 2-Amino-4-meinyi-pyrimidm kann in eirem geringfügigen siöchiometrischen Oberschuß, ζ. Β. etwa 1 bis 50 Gew.-% im Überschuß zu der zur Reaktion mit dem Imidazolreaktanten erforderlichen Menge angewandt werden und die Reaktion wird mit Vorteil in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 30 bis 900C, vorzugsweise etwa 35 bis 750C, durchgeführt Das resultierende Reaktionsgemisch kann mit Wasser verdünnt und mit einer geeigneten Base, beispielsweise einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung unter Bildung eines Niederschlages der neuen Verbindung neutralisiert werden.
Die Ausgangsverbindung 5-Nitro-l-niedrigaIkyl-2-formyl-imidazol kann gemäß US 34 72 864 hergestellt werden. 5-Nitrü-l,2-dinicihyumidazci wird mit Seiendioxid zu dem Beginn der Reaktion erhitzt was durch die Wärmeentwicklung angezeigt wird. Nach Beendigung der exothermen Reaktion wird das Gemisch abgekühlt und die Imidazole werden durch Extraktion in einem organischen Lösungsmittel abgetrennt Eine letzte Reinigung kann durch Bildung ein^s unlöslichen Aldehydderivates, wie eines Oximes, eines Hydrazones oder eines Semicarbazones erleichtert werden. Ein ■weiteres Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-l-methyI-2-formyI-imidazol stellt die Reaktion von 1 -Methyl-5-nitro-imidazoI mit Trioxymethylen in einer Dimethylsulfoxidlösung in einem verschlossenen Rohr unter Bildung von l-Metnyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazoI dar, welches mit einem Oxidationsmittel, wie Bleitetraacetat, Mangandioxid, Stickstofftetraoxid, Dimethylsulfoxid-dicyclohexylcarbodiLnid, Salpetersäure oder Pyridin-Chromtrioxid-KompIex oder mit anderen Reagentien oxidiert werden kann, welche zur Umwandlung des 2-HyJroxymethyIsubstituenten unter Bildung einer 2-Formylgruppe fähig sind.
2-Amino-4-methyl-pyrimidin kann durch Reaktion von Guanidinhydrochlorid und Chlorvinvlmethylketon in bekannter Weise erhalten werden und die Verbindung wird beispielsweise als Verbindung P-2100 in The Handbook of Chemistry and Physics, 46. Auflage, Seite C-523, beschrieben. Andere Herstellungen des Pyrimi- dins sind beispielsweise in Gi/Iman, Organic Chemistry An Advanced Treatise, Band 4, Seite 866 et seq. (1953) beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu therapeutischen Zwecken einem Wirt in jeder bequemen Weise verabreicht werden. Beispielsweise kann man sie topisch, oral oder parenteral beispielsweise durch cutane, subeutane oder intravenöse Injektionen
verabreichen. Infolge der Leichtigkeit der Aufbringung bzw. Verabreichung ist die orale und topische Behandlung im allgemeinen bei der Vulvovaginitis bevorzugt Im allgemeinen beträgt die Menge der üblichen Verbindung, etwa 50 bis 2000 mg pro Tag, wobei dieser Wert insbesondere für Personen von etwa 50 bis 70 kg gilt Bei Frauen beträgt die verabreichte Menge vorzugsweise etwa 200 bis 1000 mg täglich, wobei bei Männern etwa 100 bis 800 mg täglich bevorzuge sind. Normalerweise beträgt die Dosismenge bei der Behandlung von Warmblütern, die eine Protozoenkrankheit oder bakterielle Infektion aufweisen, etwa 1 bis 40, vorzugsweise etwa 4 bis 20, mg der Verbindung pro kg Körpermasse pro Tasi.
Die erfindungsgemäßen Verbindunge '. ,inen auch in der Veterinärmedizin bei der Be^andi^i-g bakterieller und von Protozoen-Infektionen, insbesondere Trichomona-Infektionen, angewandt τ erden. Beispielsweise können sie zur Behandlung v·.., Frichomonas fetus bei Vieh, angewandt werd-rn. Trichomonas fetus ruft bei Vieh bzw. Kühen einen Abc- ius und Sterilität hervor.
In den folgenden Beispielen und Versuchsberichten beziehen sich alle Teile und Prozentsätze, sofern nicht anders angegeben, auf die Masse.
Beispiel 1
In ein Gemisch von 1,6 g 2-Amino-4-methyl-pyrimidin mit 10 ml Eisessig werden langsam 1,13 g konzentrierter Schwefelsäure eingegeben. Ein Gemisch von 2,4 g 2-Formyl-l-methyl-5-nitro-irnidazol in 20 ml Eisessig wird zu dem Gemisch des Pyrimidine unter Rühren langsam hinzugefügt Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden bei einer Temperatur von etwa 55° C gehalten. Das resultierende Gemisch wird dann mit 20OmI destilliertem Wasser verdünnt und mit wäßriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert Ej bildet sich ein braun-gelber Niederschlag, der isoliert wird. Das Produkt wird durch Infrarotspektroskopie analysiert und es wird ermittelt daß es 2-Arnino-4-[2-(l-methyl-5-nitro-2-irnidazo!yl)-vinyl]-pyrimidin entspricht
Beispiel 2
Beispiel 1 wird mit Ausnahme, daß als Reaktanten !^-Diniethyl-5-nitro-iri.idazo! und 2-Arnino-4-(diäthoxymethyl)-pyrimidin verwendet werden, wiederholt. Die konzentrierte Schwefelsäure (98%) liefert ausreichend Wasser, um die Umwandlung der Diäthoxymethylgruppe an dem Pyrimidin zu einer Formylgruppe
UIIU J-llliaitiri £,U IllIUIGldl UIIU £Λ1 UIILCI IICZILCI1 UIlU C» WIIU
2-Amino-4-[2-( 1 -methyl-5-nitro-2-imidazloIyI)-vinyl]-pyrimidin in situ gebildet
Beispiel 3
Das Beispiel 1 wird mit Ausnahme, daß als Reaktanten 2-Amino-4-methyIpyrimidin und 2-Formyll-äthyl-5-nitro-imidazoi verwendet werden, wiederholt.
Es wird 2-Amino-4-[2-(l-äthyl-5-nitro-2-imidazoIyl)-vinyl]-vinyl]-pyrimidin gebildet
Versuchsberichte
I. Zur Bestimmung der Aktivität von 2-Amino-4-[2-(l methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-vinyrj-pyrimidin gegen Trichomonas vaginalis werden in vitro Versuche unter Verwendung von 3 Stämmen der Protozoen durchgeführt: Serafino Belfonti-Stamm, nachstehend als S bezeichnet sowie Stämme Cl und CZ
Das Medium zur Erhaltung der Stämme ist von der Art, die als vereinfachtes Tripticase Serum durch Kupferberg et al in Proceedings of the Society of Experimental Biological Medicine, Band 67, Seite 304, 1948 beschrieben ist wozu 0,1% Chloramphenicol hinzugegeben worden sind. Das Chloramphenicol dient zur Hinderung der Entwicklung von kontarminierenden Bakterien, ist es jedoch bei dieser niedrigen K onzentration gegenüber Trichomonas vaginalis inaktiv. Vor dem Gebrauch wird das Medium während etwa 2 bis 3 Minuten zur Entfernung einer er' .suchen Sauerstoffmenge aus dem Medium auf eine Temperatur von 100°C gebracht Nach Abkühlung auf etwa 37° C werden 0,5% menschliches Serum unter sterilen Bedingungen zugefügt. Z'i etwa 9 ml dieses Mediums werden etwa 0,25 bis 030 rrl der zuvor beschriebenen Brühe hinzugegeben, und Überführungen zu neuen Brühen für die Haltung der Stämme werden jeweils alle 48 bis 72 Stunden durchgeführt Die Inkubation der Stämme erfolgt bei 37° C
Die drei Stämme werden zur Bestimmung der Wirksamkeit von 2-Amino-4-[2-(l-methyl-5-nitro-2-irnidHzolvn-vinvP-nyriniidin dadurch angewandt, daß man em 0,25- bis 030-ml-Standard-Inoculum zu einer neuen 9 ml Brühe bringt die 0,5, 1,0, 1,5 oder 2,0 Mikrogramm der Verbindung pro ml enthält Nach 48 bis 72 Stunden wird die Brühe visuell bezüglich des Trübungsausmaßes in den Kulturröhron und somit der Entwicklung der Protozoen untersucht Die Trübung durch die Koagulation des Proteines des Serums ist von der Entwicklung der Protozoen durch die Entfärbung des Mediums unterscheidbar, da die Entwicklung der Protozoen eine Verringerung bzw. Reduktion des Methylblaus in dem Medium mit sich bringt Die Brühe wird auch zur Bestimmung des Mobiiitätsgrades oder des Fehlens der Mobilität von Trichomonas vaginalis unter Verwendung eines Phasenkontrastmikroskops untersucht. Die mikroskopischen Untersuchungen zeigen auch die Morphologie der Zellen, wobei junge Zellen eine birnenförmige Struktur aufweisen, während ältere Zellen mehr gerundet sind. Zürn Vergleich werden identische Testversuche unter Verwendung von Metronidazol als Wirkstoff durchgeführt Auch Kontrollversuche ohne Verwendung von Wirkstoffen werden durchgeführt. Die Ergebnisse sind in den Taüciicii 1 via G riraminiiciigeiaSi, wurm die ibigerrien
Symbole angewandt werden:
2-Amino-4-[2-(l-methy]-5-nitro-2-imidazolyl)-
vinylj-pyrimic'ln wird als F bezeichnet; Metronidazo!, MET; rehr mobile Zellen, VM; mobile Zellen, M; wenig bzw. schwach mobile Zellen, SM; immobile oder nicht vorliegende Zellen, I; sehr trübe Kultur, VT; trübe Kultur, T; schwach trübe Kultur, ST; klar" Kultur, C.
Die Toxizität der Verbindung gemäß Beispiel 1 beträgt bei Albinomäusen etwa 5 g/kg Körpermasse (oral) und entspricht somit größenordnungsmäßig etwa der von Metronidazol.
7 8
Tabelle I
Trichomonas vaginalis — Stamm S - Mikroskopische Untersuchung
Versuch Kontrolle Mikrogramm aktive Verbindung pro ml Brühe
0,5 1,0 U 2,0
MET
II IH
η in
Aussehen der Kultur I
Il
HI
VM VM VM
VM VM VM
VT VT VT
VM VM VM
VM VM VM
T T T
SM SM
SM
M M M
ST ST
ST
.MET
Tabelle 2
Trichomonas vagsnaüs - Stamm S — Mikroskopische Untersuchung
I 1 I
SM SM SM
C C C
Versuch
Kontrolle
MET
IH
Il HI
Aussehen der Kullu?
in
MET
H IH VM VM VM
VM VM VM
VT VT VT
VT VT VT
Tabelle 3
Trichomonas vaginalis — Slamm S — Mikroskopische Untersuchung
Versuch
C C C
1 VT VT T ST C
II VT VT T ST C
Hl VT VT T ST C
Mikrogramm aktive Verbindung pro m! £ »rS'-ΐ 2,0
0.5 1,0 U J
SM I I I
SM I I I
SM I Ϊ I
M M SM I
M M SM I
M M SM C
ST ST C C
ST C C C
ST C C ST
T
M 		T T ST
T T T , ST
T r T
HI
Kontroiw Mifcrogramm aktive Verbindung pro mJ Brühe 1,0 I 2,0 030109/197
0,5 I I r
VM SM I I I
VM SM I I
VM SM
f 9 23 58 483 10 1,5 ml Brühe 2,0
MET \ M I
Fortsetzung I aktive Verbindung pro M I
Versuch Aussehen der Kontrolle Mikrogramm 1,0 M M
f I 0,5 M
F i II VM M M C C
1 III VM M M C C
( Kultur VM M C C
MET \ Ϊ C ST C
II VT ST C ST C
III VT T C ST ST
I VT T T
II VT T T
IH VT T T
VT T
Tabelle 4
Trichomonzt, vaginaüs - Stamm S - Mikroskopische Untersuchung
Versuch [ I Kontrolle Mikrogramm aktive Verbindung 5 pro ml Brühe 2,0
0,5 1,0 1,5 I
I in VM I I I
F ί ι VM I I I
n VM I Ϊ I
I III VM VM I I
MET der Kultur VM M SM I
[ ι VM M SM
Aussehen C
I III VT C C C C
F ί ι VT C C -* C
11 VT ST C r* C
III VT T C C C
MET VT T ST C C
VT T ST C
Tabelle 5
Trichomonas vaginalis - Stamm C I - Mikroskopische Untersuchung
Versuch I F I Kontrolle Mikrogramm aktive Verbindung pro ml Brühe U 2,0
II 0,5 1,0 I I
IH VM SM I I I
MET I VM I I I I
II VM SM I SM I
IH VM M M SM I
VM M M SM I
VM M M
12
Fortsetzung
Versuch Kontrolle Mikrogramm aktive Verbindung pro ml Brühe
0,5 1,0 1,5 2,0
Aussehen der Kultur
1 I VT ST C C C
im VT ST C C C
j ι VT ST C C C
11 VT T T ST C
III VT T T ST C
VT T T ST C
MET
Tabelle 6
Trichomonas vaginalis - Stamm C 2 - Mikroskopische Untersuchung
Versuch ί ι Kontrolle Mikrogramm aktive Verbindung pro 1,5 ml Brühe 2,0
0,5 1,0 I
im VM SM I I
F f '< VM I I I
VM SM I SM
Im VM VM M SM
MET der Kultur VM VM M SM
( ι VM M M
Aussehen H C
Im VT ST C C
F [ ι VT C C C
II VT T C T
III VT VT T T
MET VT VT T T
VT VT T C
C
C
C
C
C
Die in Versuchsbericht I zusammengefaßten Ergebnisse veranschaulichen, daß die Verbindung gemäß Beispiel 1 (F) Trichomonas vaginalis einschließlich der resistenten Stämme des Mikroorganismus, bei einer erheblich geringeren Konzentration in dem in vitro Tesiversuch als Metronidazol inhibiert
II, 2-Amino-4-[2-(l-methyl-5-nitro-2-imidazoIyI)-vinylj-pynmidin (F) wird zur Bestimmung seiner Wirkung in vitro auf reffe Kulturen von Trichomonas vaginalis geprüft 9 ml Proben der Stämme S, Cl und C2 von Trichomonas vaginaüs werden gemäß Beispiel II hergestellt und während 48 Stunden inkubiert Die Kulturen werden sodann in sterile Röhren übergeführt, die das gleiche Konzentrat der aktiven Verbindung, wie in Beispiel II, enthalten. Die mikroskopischen Bestimmungen der Mobilität werden nach 24 und 48 Stunden
so nach Inkubation nach der Zugabe der aktiven Verbindung durchgeführt Die Ergebnisse sind in den Tabellen 7 und 8' unter Verwendung der gleichen Symbole wie in den Tabellen I bis 6 zusammengefaßt Infolge der Natur des Testversuches wurde die visuelle Beobachtung der Brühe nicht in Beträcht gezogen.
Tabelle 7
Mikroskopische Bestimmung 24 Stunden nach Zugabe der aktiven Verbindung
Versuch Kontrolle Mikrogramm aktive Verbindung pro ml Brühe
1,0 IJS 2,0
VM M SM SM SM
Cl VM SM SM SM SM
C2 VM M SM SM SM
13 23 58 483 aktive 14 ml Brühe
1,0 Verbindung pro 2,0
Versuch Kontrolle Mikrogramm M 1,5 SM
is 0,5 M M SM
1 C1 VM VM M M SM
MET C2 VM M M
VM M
Tabelle 8
Mikroskopische Bestimmung 48 Stunden nach Zugabe der aktiven Verbindung
Stämme Kontrolle Mikrogramm aktive Verbindung pro ml Brühe
0,5 1,0 1,5 2,0
M
M
M
S M
Cl M
C2 M
MET
Die im Versuchsbericht L zusammengefaßten Ergebnisse veranschaulichen, daß die erfindungsgemäße Verbindung gemäß Beispiel 1 (F) Frichomonas vaginalis, einschließlich der resistenten Stämme des Mikroorganismus, bei erheblich niedrigeren Konzentrationen in in vitro Versuchen als Metronidazol (MET) inhibieren.
III. Die Aktivität von 2-Amino-4-[2-(l-methyI-5-nitro-2-imidazolyl)-vinyl]-pyrimidin gegen gewisse andere Mikroorganismen wird unter Anwendung der bekannten sogenannten »Streak Plate«-Methode bestimmt Die Mikroorganismen werden von einer 24-Stunden Schrägkultur vom »Difco Brain Heart Infusion Agar« erhalten, welcher bei 37" C inkubiert wird. Die Striche werden mit einer Suspension der Mikroorganismen in 5 bis 6 ml steriler physiologischer Lösung erzeugt Im Fall der zu der Gruppe Mycetes gehörenden Stämme wurde »Difco Malt Agar Brühe« verwendet und die Inkubation bei 300C durchgeführt Die derart erzeugten Striche wurden während 24 Stunden inkubiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefaßt
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als antibakterielles Mittel mit gebrenztem Spektrum klassifiziert werden können, da Grampositive Mikroorganismen sowie einige wenige Gramnegative Typen bei 12,5μg/mI oder weniger inhibiert werden.
Tabelle 9
Mikroorganismus
Minimale Inhibüorkonzentration
(Mikrogramn der
aktiven Verbindung
pro Milliliter Brühe)
F MET
Aerobacter aerogenes 20 (1) >100 >100
Bacillus cereus var. mycoides < 12,5—25 >100
ATCC 9634
SM SM
SM SM
SM SM
M M
M M
M M
0
Mikroorganismus
SM
1
SM
SM
Minimale Inhibitorkonzentration
(Mikrogramm der aktiven Verbindung pro Milliliter Brühe)
F MET
Bacillus subtilis ATCC 0633 < 12,5 > 100
Bruceila bronchisepti-a < 12,5 >100
Escherichia coli 46 (1) . >100 >100
Micrococcus flavus > 100 >100 ATCC 10240
Proteus mirabilis 61 (1) >I00 >100
Proteus vulgaris ATCC 6897 > 100 > 100
Pseudomonas aeruginosa 77 (I) >100 >1CO
Salmonella pullorum < 12,5 >IÜO ATCC 9120
Salmonella typhimurium >100 >100
Shigella dissenteriae >100 >100 Madsen (1)
Staphylococcus aureus >100 >100 168 (1) (2)
Streptococcus faecalis >100 >100
Streptococcus pyogenes <12,5 >100
Diplococcus pneumoniae <12,5 >100
Klebsieila pneumoniae <12,5 >100
Candida albicans >100 >100
Schizosaccaromyces pombe >100 >100
Aspergillus niger >100 >100
Aspergillus flavus >100 >100
(1) Im Krankenhaus isolierter virulenter Stamm.
(2) Penicillin-resistenter Stamm.
IV. 30 weiblichen Patienten, die an Vulvovaginitis leiden, und in der Vaginalabscheidung Trichomonas vaginalis aufweisen, werden oral 2 Kapseln, die jeweils 250 mg 2-Amino-4-[2-{l-methyl-5-nitro-2-imidazolyI)-vinyl]-pyrimidin aufweisen, verabreicht Nach 5 Tagen wird keine Anwesenheit von Trichomonas vaginaüs ermittelt und keinerlei Anzeichen von Leukorrhea festgestellt was eine erfolgreiche Behandlung nachweist im Vergleich hierzu wird bei oraler Verabreichung von Metronidazol in gleicher Menge eine lOtägige Medikamentenverabreichung normalerweise für eine vollständige Behandlung erforderlich.
Wie bei anderen Imidazol-haltigen Arzneimitteln können in bestimmten Fällen Sekundärwirkungen, wie Übelkeit Diarrhöe, schlechter Atem Urticaria, uretheraies und vaginales Brennen, Schwindel, Kopfweh, Schlaflosigkeit und in seltenen Fällen, temporäre Leucopenie festgestellt werden.
V. Klinische Unte-. suchungen haben gezeigt daß man mit der Verbindung gemäß Beispiel 1 Trichomonaden bei Patienten bei Verabreichung einer Gesamtmenge von 1900 mg vollständig abtöten konnte, während man für den gleichen Effekt 6370 mg Metronidazol benötigte. Dabei war die Behandlungsdauer mit der Verbindung gemäß Beispiel 1 wesentlich kürzer als bei Metronidazol und betrug nur durchschnittlich 4,75 Tage gegenüber 9,45 Tage bei Metroindazol.
«30 109/197

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2-Anuno-4-[2-(I-aIkyi-5-nitro-2-imidazoIyr)-vmyTJ-pyriinidin-Verbindungen der allgemeinen Formel
NH,
Q2N
N NN
HC = CH-Il J
DE2358483A 1972-11-24 1973-11-23 2-Amino-4- [2-(l- alkyl-5-nitro-2-imidazolyl)-vinyl] -pyrimidin-Verbindungen und Arzneimittel, welche diese enthalten Expired DE2358483C3 (de)

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