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DE2343843C2 - Verfahren zur Herstellung von 3-Vicianosyl-quercetin und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-Vicianosyl-quercetin und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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Publication number
DE2343843C2
DE2343843C2 DE2343843A DE2343843A DE2343843C2 DE 2343843 C2 DE2343843 C2 DE 2343843C2 DE 2343843 A DE2343843 A DE 2343843A DE 2343843 A DE2343843 A DE 2343843A DE 2343843 C2 DE2343843 C2 DE 2343843C2
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DE
Germany
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quercetin
vicianosyl
acetyl
mercury
udf54
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DE2343843A
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DE2343843A1 (de
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Michel Pessac Cazaux
Jean Ramonville Cros
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Société Cortial S.A., Paris
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Priority claimed from FR7324835A external-priority patent/FR2244535A1/fr
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Vicianosyl-quercetin und dieses als Wirkstoff, zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln, enthaltende Arzneimittel.
  • Das 3-Vicianosyl-quercetin wird gemäß dem Verfahren der Erfindung dadurch hergestellt, daß man
    • A) 7,4&min;-Dibenzylquercetin in Aceton/Nitromethan in Gegenwart von Quecksilber-(II)-cyanid und Quecksilber-(II)- bromid mit Acetobromvicianose umsetzt und aus dem so erhaltenen Glykosid die Acetyl- und Benzylgruppen jeweils in an sich bekannter Weise abspaltet oder
    • B) Quercetin in Äthanol mit Kaliumacetat-Kaliumhydroxid bei einem in der Nähe von 8 gehaltenen pH-Wert der Lösung umsetzt, das so erhaltene Kaliumsalz gewinnt und in flüssigem Ammoniak mit Acetobromvicianose umsetzt oder
    • C) 7,3&min;,4&min;-Tribenzylisoquercitrin
      • C&sub1;) in Pyridin nacheinander mit Triphenylchlormethan bei 80°C und mit Essigsäureanhydrid bei Umgebungstemperatur umsetzt,
      • C&sub2;) aus dem gemäß Verfahrensstufe C&sub1;) erhaltenen 7,4&min;,3&min;- Tribenzyl-5-acetyl-β-D-(0-6-trityl-2,3,4-triacetyl)- glucosyl-3-quercetin die Tritylgruppe in Essigsäure mit Bromwasserstoff abspaltet, danach in Nitromethan in Gegenwart von Quecksilber-(II)-cyanid mit 1-Brom- 2,3,4-tribenzoyl-β-L-arabinopyranose umsetzt und
      • C&sub3;) aus der gemäß Verfahrensstufe C&sub2;) erhaltenen Verbindung die Acetyl- und Benzylgruppen jeweils in an sich bekannter Weise abspaltet.

  • Die Arzneimittel der Erfindung, die 3-Vicianosyl-quercetin als Wirkstoff enthalten, weisen im Vergleich zu bekannten Mitteln gleicher Wirkungsrichtung zahlreiche Vorteile auf. Sie zeichnen sich insbesondere durch eine geringere Toxizität sowie durch um ein Vielfaches stärkere pharmakologische Wirkung aus. Sie weisen wichtige pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere auf dem Gebiet der kapillaren Permeabilität und des kapillaren Widerstandes.
  • Zum besseren Verständnis des Erfindungsgegenstandes sind im folgenden die Strukturformeln des Rutins, des Isoquercitrins sowie des Quercetins wiedergegeben, wobei aus Gründen der Übersichtlichkeit in den Zuckerresten einige C-H-Bindungen weggelassen worden sind. &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz13&udf54; &udf53;vu10&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz24&udf54; &udf53;vu10&udf54;
  • Ein bevorzugtes Ausgangsmaterial zur Herstellung des Wirkstoffes der Erfindung ist Isoquercitrin oder β-D-Glucopyranosyl- 3-quercetin. Diese Verbindung wurde bisher auf zwei verschiedenen Wegen hergestellt, und zwar ausgehend entweder von Rutin oder von Quercetin. Der Rutinabbau ist aus C.A. 49, 3954 i (1955) (enzymatische Hydrolyse), C.A. 49, 6243 g (1955) (Ausbeute 10%), C.A. 66, 112414 g (1967) (enzymatische Hydrolyse) sowie aus C.A. 72, 52048 c (1970) bekannt. Die andere, von Quercetin ausgehende Synthese ist aus C.A. 47, 9966 d (1953) (Ausbeute 9%), C.A. 50, P 12117 a (1956) (Ausbeute 9%) und C.A. 64, 14258 h (1966) (Ausbeute 40%) bekannt.
  • Es wurde nun gefunden, daß verschiedene Derivate des Isoquercitrins sich mit hochüberlegenen Ausbeuten bilden, wenn man nicht das Rutin selbst, sondern einfache oder gemischte Decaester des Rutins mit wasserfreien Mineralsäuren oder Lewis-Säuren, letztere insbesondere in Form ihrer Ätherate, behandelt.
  • Man erhält dann ein teilweise entestertes, freie Hydroxylgruppen aufweisendes Derivat, an das man den L-Arabinopyranosylrest anknüpfen kann. Dieses Derivat liegt dem Verfahren C) gemäß Anspruch 1 zugrunde. Bei diesem Verfahren gestattet die Wahl des Katalysators und der Reaktionsbedingungen, daß nach vorübergehender Blockierung der OH-Gruppen außer in 3-Stellung und Spaltung des Isoquercitrinderivats der L-Arabinopyranosylrest in 3-Stellung angelagert wird.
  • Die nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1 erhaltene Verbindung weist wichtige pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere auf dem Gebiet der kapillaren Permeabilität und des kapillaren Widerstandes.
  • Die Erfindung wird durch Ausführungsbeispiele näher erläutert.
    • Beispiel 1
  • Das 7,4&min;-Dibenzylquercetin wird wie folgt hergestellt:
  • Eine Mischung von Quercetin (30 g), Propionsäureanhydrid (100 ml) und Pyridin (50 ml) wird 6 Stunden lang bei 80 bis 90°C gehalten. Dabei kann das Propionsäureanhydrid auch durch 50 ml Propionylchlorid ersetzt werden.
  • Man gibt das Gemisch in 2 bis 3 l Eiswasser, wobei man den rohen Pentaester erhält (54 g, Smp. 124°C). Das Produkt wird aus Alkohol, Aceton oder einer Mischung derselben umkristallisiert. Man erhält 47 g (Smp. 128°C) Pentaester in analytischer Reinheit.
  • Zu 12 g Quercetin-pentapropionat in 150 ml Methyläthylketon fügt man 9 ml Benzylbromid, 20 g Kaliumcarbonat und 0,5 g Kaliumjodid. Man kocht 15 Stunden lang am Rückfluß, filtriert, verdampft das Lösungsmittel, fällt mit einem Heptan/Toluol-Gemisch aus und verseift mit methanolischer Natronlauge. Nach dem Umkristallisieren erhält man 4,3 g 7,4&min;-Dibenzylquercetin als einziges Produkt (Smp. 182°C).
  • Eine Mischung von 4,8 g 7,4&min;-Dibenzylquercetin, 7 g Acetobromvicianose, 2 g Quecksilber-(II)-cyanid und 1 g Quecksilber-(II)-bromid wird 12 Stunden gerührt und danach 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Als Lösungsmittel wird eine Mischung aus gleichen Volumenanteilen Aceton und Nitromethan verwendet. Man filtriert, verdampft, verseift mit einem leichten Überschuß an 5%iger methanolischer Kalilauge in einer Inertgasatmosphäre und säuert mit 10%iger Essigsäure an. Man verdampft im Vakuum und filtriert. Der gebildete Feststoff wird in Methanollösung der Hydrogenolyse unterworfen, und zwar mittels Wasserstoff unter atmosphärischem Druck, einer Temperatur zwischen 20 und 40°C sowie in Gegenwart von 5 bis 10% Palladium/Kohlenstoff. Man erhält so 3,5 g Rohprodukt, das man mehrmals aus einem Wasser/Methanol-Gemisch umkristallisiert, wobei man 2,5 g reines 3-Vicianosylquercetin (Smp. 203°C) erhält.
  • Eine gereinigte Probe des 3-Vicianosylquercetins kann ebenfalls durch Chromatographie des Rohproduktes in Methanollösung an einer über reinem Benzol hergestellten Polyamidkolonne erhalten werden.
  • Die Spektral- und Analysebestimmungen zeigen die Reinheit des erhaltenen Produktes. Die NMR- und UV-Spektren im DMSO-d&sub6; bzw. Äthanol stehen im Einklang mit der behaupteten Struktur.
  • Bei der Benzylierung ist es wichtig, daß die Reaktionsbedingungen eingehalten werden. Wenn man z. B. länger erhitzt, erhält man ein tribenzyliertes Derivat des Quercetins.
    • Beispiel 2
  • Man löst 7 g Quercetin in 250 ml Alkohol und fügt 140 ml Alkohol mit einem Gehalt an 8,4 g Kaliumacetat hinzu, wobei man den pH-Wert der Lösung durch Zugabe einer alkoholischen Kalilauge in der Nähe von 8 hält. Man filtriert das erhaltene Kaliumsalz und wäscht mit Alkohol.
  • Zu 300 ml flüssigem Ammoniak fügt man 3 g des vorstehend erhaltenen Kaliumsalzes des Quercetins und 8,3 g Acetobromvicianose. Nach dem Verdampfen des Ammoniaks und einer Behandlung mit trockenem Methanol extrahiert man gemäß der üblichen Verfahrensweise. Nach Umkristallisationen und chromatographischen Reinigungsverfahren isoliert man 2,6 g reines 3-Vicianosylquercetin, das mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
    • Beispiel 3
  • 10 g Rutindecaacetat werden in 50 ml Chloroform gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur mit gasförmigem Bromwasserstoff, welcher langsam Blase für Blase in die Lösung eingeführt wird, behandelt.
  • Im Verlauf der Reaktion fällt nach Spaltung des Rutindecaesters das Quercetin aus.
  • Man filtriert die Chloroformlösung und erhält nach dem Verdampfen des Chloroforms 3 g eines partiell entacetylierten Isoquercitrinderivats.
  • Diese 3 g werden mit 2,1 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 2 ml Benzylchlorid gemischt und 48 Stunden in 100 ml trockenem Aceton am Rückfluß erhitzt.
  • Nach der Verseifung der verbleibenden Esterfunktionen erhält man 7,3&min;,4&min;-Tribenzylisoquercitrin.
  • 5 g 7,3&min;,4&min;-Tribenzylisoquercitrin werden in 6 ml Pyridin gelöst und nacheinander mit 2,4 g Triphenylchlormethan (Tritylchlorid) 2 Stunden bei 80°C und 12 Stunden bei Umgebungstemperatur mit 6 ml Essigsäureanhydrid behandelt. Man erhält 7 g 7,4&min;,3&min;-Tribenzyl-5-acetyl-β-D-(O-6-trityl, 2,3,4-triacetyl)-glucosyl-3-quercetin, das in 40 ml Essigsäure mit 1,2 ml Bromwasserstoff in 33%iger Essigsäure detrityliert wird und danach in 10 ml Nitromethan mit 0,8 g Quecksilber-(II)-cyanid und 1 g 1-Brom-2,3,4- tribenzoyl-β-L-arabinopyranose 6 Stunden bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht wird.
  • Nach der Verseifung der Esterfunktionen und der Hydrogenolyse der Benzylfunktion erhält man 1&min;-α-L-Arabinosido (1→6)-β-D-glucopyranosyl-3-quercetin oder 3-Vicianosylquercetin. Die Ausbeute beträgt 80%, bezogen auf 7,3&min;,4&min;-Tribenzylisoquercitrin.
  • Die pharmakologische Untersuchung der vorstehenden Verbindungen wurde durchgeführt, indem diese auf oralem und intraperitonealem Wege verabreicht wurden.
  • Die Messung der Kapillarfragilität wurde gemäß der Technik von Charlier et al. (Arch. int. physiol. biol. 1963, 71, 1) durchgeführt. Die Verringerung des Kapillarwiderstandes, eine Folge von Mangelbedingungen bezüglich Vitamin-P-Faktoren bei der Ratte, wurde durch die Wirkstoffe der Erfindung stark reduziert. Die DE&sub5;&sub0;-Werte z. B. des 3- Monovicianosylquercetins im Falle einer einmaligen intraperitonealen Verabreichung liegen unterhalb von 1 mg/kg, während die entsprechenden Werte des Rutins in der Größenordnung von 220 mg/kg liegen.
  • Diese Ergebnisse konnten bei der Anwendung der Methode von Levollay et al. (Pharmacology of Plant Phenolics - Symposium, Oxford, 1958, 103, 122), die bei scorbutogenen Bedingungen unterworfenen Meerschweinchen durchgeführt wird, bestätigt werden.
  • Es wurde gefunden, daß die gemäß Anspruch 1 hergestellte Verbindung auf die Kapillarpermeabilität wirkt. Die Messungen wurden bei normalen Ratten und bei Meerschweinchen mit Vitamin-C-Mangel durchgeführt, und zwar gemäß verschiedener Methoden: HALPERN et al. (Arch. int. pharm. 1959, 119, 56), LEFEVRE et al. (C.R. Soc. Biol. 1962, 156, 183) und CHARLIER et al. (Arch. int. physiol. biol., 1963, 71, 51). Die mit der synthetisierten Verbindung erhaltenen DE&sub5;&sub0;-Werte sind um ein Vielfaches kleiner als die mit Vergleichsverbindungen, z. B. Rutin und 1&min;-Äthyl-2-(4-hydroxybenzoyl)-3-benzofuran, erhaltenen.
  • Die Toxizitätsdaten wurden bestimmt, indem verschiedene Substanzen in einmaliger Dosierung (intraperitoneal und oral) verabreicht oder intravenös perfusioniert wurden. Es zeigte sich, daß sämtliche Versuchstiere (Mäuse, Ratten, Katzen) z. B. 3-Monovicianosylquercetin in Dosen ertragen, welche 100mal größer sind als die aktiven Dosen ohne daß irgendein Intoxikationssyndrom auftritt.
  • Infolge ihrer kapillarschützenden Eigenschaften können die Arzneimittel gemäß der Erfindung mit einem Gehalt an 3-Vicianosylquercetin in der menschlichen Therapie verwendet werden, und zwar in sämtlichen pathologischen Zuständen, die von einer Vergrößerung der Kapillarfragilität und der Kapillarpermeabilität begleitet werden.
  • Das 3-Vicianosyl-quercetin kann rektal oder parenteral verabreicht werden, und zwar beispielsweise in Form von Tabletten mit Dosen zwischen 1 und 10 mg oder von Suppositorien mit 5 bis 20 mg.
  • Die nachstehenden Versuche zeigen die therapeutische Fortschrittlichkeit. Bei "Trihydroxyethylrutin" handelt es sich um 3&min;,4&min;,7-Tri-(2-hydroxyethyl)-rutin.
    • Vergleichsversuche
  • 1. Test von Charlier (Arch. Int. Physiol. Biochem. 1963, 71, 51-63) Messung des Kapillarwiderstandes bei der Ratte mit Mangel an Vitamin P; Produkte wurden intraperitoneal verabfolgt. @I&udf53;zl10&udf54;&udf53;eb0&udf54;@3DE 50 mg/kg&udf53;zl5&udf54;@13-Monovicianosylquercetin@3¸0,52&udf50;@1Trihydroxyethylrutin@3¸0,37&udf50;@1Benzaron@3150&udf50;@1Rutin@3216&udf50;°=b:1&udf54;@1Produkte wurden oral verabfolgt:&udf53;zl&udf54;@3DE 50 mg/kg&udf53;zl5&udf54;@13-Monovicianosylquercetin@3Æ23&udf50;@1Trihydroxyethylrutin@3Æ13&udf50;@1Benzaron@3380&udf50;@1Rutin@3605&udf53;zl10&udf54;&udf53;eb0&udf54;
  • 2. Test von Parrot (J. Physiol. Paris 1972, 44, 143-160). Messung des Kapillarwiderstandes bei der Ratte mit Mangel an Vitamin P; Produkte wurden intraperitoneal verabfolgt.
    @3DE 50 mg/kg&udf53;zl5&udf54;@13-Monovicianosylquercetin@3¸¸0,55&udf50;@1Trihydroxyethylrutin@3¸¸0,70&udf50;@1Benzaron@3¸140&udf50;@1Rutin@3>200&udf53;zl10&udf54;&udf53;eb0&udf54;
  • 3. Bei der Ratte mit normaler Lebensweise ohne Mangel an Vitamin P werden die folgenden Ergebnisse erhalten.
  • Bei dem Test von Charlier, der die Wirkung von Produkten auf die Kapillardurchlässigkeit bei der Ratte mißt (Arch. Intern. Physiol. Biochem. 1963, 71, 51-63) erhält man bei intraperitonealer Verabfolgung die folgenden Ergebnisse: &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz7&udf54; &udf53;vu10&udf54;
  • Die Ergebnisse sind durch den Prozentwert der Änderung in der Durchlässigkeit ausgedrückt. Der Vermerk NS besagt, daß diese Änderung gemäß dem Test t von Student nicht signifikativ ist.
  • Wenn die Produkte oral verabfolgt werden, erhält man die folgenden Ergebnisse: &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz11&udf54; &udf53;vu10&udf54;
  • Die bei der normalen Ratte verwendeten Dosen sind höher als die bei der Ratte mit Mangel an Vitamin P, aber das 3-Monovicianosylquercetin ist stets aktiver als die Vergleichssubstanzen.
  • Außerdem wurde die Wirkung verschiedener Flavonoide auf die Kapillardurchlässigkeit von normalen Ratten nach der Methode von Charlier (Arch. Intern. Physiol. Biochem. 1963, 71, 51-63) verglichen. Alle Produkte wurden mit 200 mg/kg peroral verabfolgt und die prozentuale Verminderung der Kapillardurchlässigkeit durch die verabfolgten Produkte ergab sich zu
    @1Rutin@323%&udf50;@1Trihydroxyethylrutin@330%&udf50;@1Diosmin@328%&udf50;@1Hesperidin-methylchalkon@3Æ0%&udf50;@1Pyridinolcarbamat@326%&udf50;@13-Monovicianosylquercetin@340%&udf50;@0

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Vicianosyl-quercetin, dadurch gekennzeichnet, daß man
A) 7,4&min;-Dibenzylquercetin in Aceton/Nitromethan in Gegenwart von Quecksilber-(II)-cyanid und Quecksilber-(II)-bromid mit Acetobromvicianose umsetzt und aus dem so erhaltenen Glykosid die Acetyl- und Benzylgruppen jeweils in an sich bekannter Weise abspaltet oder
B) Quercetin in Äthanol mit Kaliumacetat-Kaliumhydroxid bei einem in der Nähe von 8 gehaltenen pH-Wert der Lösung umsetzt, das so erhaltene Kaliumsalz gewinnt und in flüssigem Ammoniak mit Acetobromvicianose umsetzt oder
C) 7,3&min;,4&min;-Tribenzylisoquercitrin
C&sub1;) in Pyridin nacheinander mit Triphenylchlormethan bei 80°C und mit Essigsäureanhydrid bei Umgebungstemperatur umsetzt
C&sub2;) aus dem gemäß Verfahrensstufe C&sub1;) erhaltenen 7,4&min;,3&min;-Tribenzyl-5-acetyl-β-D-(0-6-trityl-2,3,4- triacetyl)-glucosyl-3-quercetin die Tritylgruppe in Essigsäure mit Bromwasserstoff abspaltet, danach in Nitromethan in Gegenwart von Quecksilber-(II)-cyanid mit 1-Brom-2,3,4-tribenzoyl-β-L-arabinopyranose umsetzt und
C&sub3;) aus der gemäß Verfahrensstufe C&sub2;) erhaltenen Verbindung die Acetyl- und Benzylgruppen jeweils in an sich bekannter Weise abspaltet.

2. Arzneimittel, enthaltend 3-Vicianosyl-quercetin als Wirkstoff, zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
DE2343843A 1972-08-31 1973-08-30 Verfahren zur Herstellung von 3-Vicianosyl-quercetin und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2343843C2 (de)

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BE (1) BE803359A (de)
CH (1) CH578549A5 (de)
DE (1) DE2343843C2 (de)
ES (1) ES417985A1 (de)
GB (1) GB1409149A (de)
IT (1) IT1055535B (de)
NL (1) NL7311685A (de)

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