CH522622A

CH522622A - Verfahren zur Herstellung eines neuen 6a-Methyl-19-nor-progesterons

Info

Publication number: CH522622A
Application number: CH1611971A
Authority: CH
Inventors: Georg Dr Anner; Jaroslav Dr Kalvoda
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-10-10
Filing date: 1969-10-10
Publication date: 1972-06-30
Also published as: US3759962A; CS152372B2; NL7014871A; PL71109B1; AT311571B; GB1296159A; SU440829A3; DE2048812A1; BE757286A; CH522621A; FR2070118B1; DK128737B; CH526527A; AT311565B; CH526526A; CS152374B2; US3716638A; AT311570B; FR2070118A1; SE364043B

Description

Verfahren zur Herstellung eines neuen 6a-Methyl-19-nor-progesterons
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines neuen 6a-Methyl-19-nor-progesterons der Formel
EMI1.1

Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weist sie insbesondere eine hohe progestative und antiovulatorische Wirksamkeit auf. Sie ist somit in erster Linie zur Verwendung als Gestagen und für die Regelung der Fertilität geeignet.

Die hohe Wirksamkeit der neuen Verbindungen lässt sich am Tierversuch belegen; so zeigt das 3,20-Dioxo-6a-methyl 17a-caproyloxy- 1 9-nor- A4-pregnen z.B. im Clauberg Dauertest am Kaninchen subcutan gegeben bei einmaliger Gabe von 0,1-1 mg/kg eine volle progestative Wirkung. Die antiovulatorische Wirksamkeit kann z.B. mittels der Hemmung der spontanen Ovulation der Ratte bewiesen werden, die bei subcutaner Applikation bereits bei Dosen von 0,003 bis 0,03 mg/kg/Tag und bei peroraler Applikation bei Dosen von 0,001-0,3 mg/kg/Tag eintritt.

Die neue Verbindung wird erfindungsgemäss erhalten, indem man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R1 eine freie oder ketalisierte Oxogruppe, R2 eine freie oder eine mit Capronsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet, Wasser abspaltet, und anschliessend eine in erhal tenen Verbindungen gegebenenfalls vorhandene Ketalgruppierung zur entsprechenden Ketogruppe spaltet und erhaltene Verbindungen, in denen R2 eine freie Hydroxygruppe ist, mit
Capronsäure verestert und auf beliebiger Stufe aus dem erhaltenen Epimerengemisch, die 6a-Methylyerbindung isoliert.

Diese Reaktion wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Die Wasserabspaltung in einer Verbindung der Formel II zur Bildung der Doppelbindung kann mit anorganischen oder organischen Basen, wie Kalium-t-butylat, Kaliumt-amylat, Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder Kollidin oder mit anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure oder organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure oder Trifluoressigsäure erfolgen. Dabei kann gleichzeitig, z.B. bei Behandlung mit starker Säure eine veresterte Hydroxygruppe in 17-Stellung zur freien Hydroxygruppe hydrolytisch gespalten werden oder wenn in einem entsprechenden organisch sauren Milieu gearbeitet wird, z.B. in einem Säureanhydrid, insbesondere einem gemischten Säureanhydrid eine gegebenenfalls vorhandene freie 17
Hydroxygruppe verestert werden.

Eine in den erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls vorhandene Ketalgruppierung z. B. die Äthylendioxygruppierung wird in üblicher Weise z.B. mittels Säuren vorzugsweise anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure oder organischen starken Säure, z.B. Trifluoressigsäure, oder einer Sulfonsäure z.B. p.Toluolsulfonsäure, hydrolysiert.

In erhaltenen Verbindungen kann je nach dem gewählten Ausgangsstoff die 17-Hydroxygruppe caproyliert sein. Eine vorhandene freie Hydroxylgruppe wird dann mit Capronsäure oder deren funktionelle Derivate, wie deren Halogenide oder Anhydride in üblicher Weise verestert.

Eine erhaltene Verbindung liegt meist im Gemisch der 6a- und 6ss-Epimeren vor. Dieses Gemisch lässt sich schlecht trennen, jedoch kann man durch Behandlung mit einer Säure, die auch im Rahmen des Haupt- oder eines Zusatzverfahrens vorgenommen werden kann, eine Anreicherung der 6Form bewirken, wobei man die angereicherte Form durch Chromatographie und Kristallisation leichter isolieren kann.

Die obgenannten Reaktionen werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, bei niederer oder höherer Temperatur durchgeführt.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich in an sich bekannter Weise, erhalten.

Die Verbindungen der Formel II können z.B. aus den entsprechenden 5,6-Epoxy-6-desmethylverbindungen durch Umsetzung mit einer Methylgrignardverbindung gewonnen werden.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche die neuen Wirkstoffe zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale z.B. orale oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B.

als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, insbesondere Mikrosuspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder erhaltene Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die neuen Präparate enthalten z.B. für die orale Anwendung, zweckmässig in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln, vorzugsweise 1-100 mg der aktiven Substanz pro Dosierungseinheit, zweckmässig 5-50 mg. Die Dosierung der neuen Präparate richtet sich nach den Bedürfnissen des einzelnen Patienten.

Die Präparate werden nach an sich bekannten Methoden der Arzneimittelformulierung gewonnen.

Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel näher erläutert. Die Temperraturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
2,0 g 3,20-Dioxo-6a-methyl-17a-hydroxy- a 4-19 -norpreg- nen werden unter Überleiten von Stickstoff in 5 ml Capronsäure suspendiert und innert 30 Minuten unter Rühren tropfenweise mit 2,5 ml Trifluoracetanhydrid versetzt. Die Reaktionslösung rührt man anschliessend weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur, giesst dann auf etwa 10 g Eis und unterwirft das Gemisch, zwecks Abtrennung überschüssiger Capronsäure, der Wasserdampfdestillation. Den nichtflüchtigen festen Rückstand nimmt man in Äther auf, wäscht die ätherische Lösung erschöpfend mit eiskalter verdünnter Natronlauge und Wasser, extrahiert die Waschwasser mit Äther nach, trocknet die organischen Lösungen und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein.

Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel und anschliessende mehrmalige Umkristallisation aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther gereinigt und liefert das bei 112-115 schmelzende 3,20-Dioxo-6o-methyl-17a- caproyloxy- A-1 9-norpregnen. Das als Ausgangsmaterial verwendete 3 ,20-Dioxo-6-methyl- 17a-hydroxy- a4-19-norpreg- nen kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 8,6 g 3 -Oxo-5ci,17a-dihydroxy-6ss-me- thyl-20,20-äthylendioxy- 1 9-norpregnen (erhalten aus 17a Acetoxy-19-norprogesteron durch nacheinanderfolgende Enolacetylierung, Natriumborhydridreduktion, Hydrolyse der 17a-Acetoxygruppe, selektive Acetylierung in Stellung 3, Epoxidierung der As-Doppelbindung mit m-Chlor-perbenzoesäure und Grignard-Reaktion mit Methylmagnesiumjodid) in 125 ml Chloroform und 860 ml Methanol wird unter Rühren innert 1 Minute mit 300 ml ln-Natronlauge versetzt und 40 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt.

Das Reaktionsgemisch giesst man auf Wasser, extrahiert zweimal mit Chloroform, wäscht die Extrakte mit Wasser neutral, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein.

Das erhaltene Rohprodukt wird in 500 ml Aceton und 250 ml Chloroform gelöst, mit 12,5 ml einer durch Verdünnen von 4,60 ml konzentrierten Schwefelsäure auf 20 ml hergestellten Lösung versetzt und 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann auf etwa 2 Liter Wasser gegossen und wie üblich aufgearbeitet. Da das anfallende Rohprodukt zur Hauptsache aus der 6ss-Methyl-Verbindung besteht, wird es zwecks Isomerisierung in salzsäurehaltigem Chloroform gelöst, und zwei Stunden stehengelassen. Die Aufarbeitung liefert ein an 3,20 Dioxo-6a-methyl- 17a-hydroxy- t4- I 9-norpregnen angereichertes (über 80 %) Isomerengemisch, das direkt oder nach vorangehender Kristallisation der Veresterung unterworfen werden kann.

Claims

worin R1 eine freie oder ketalisierte Oxogruppe, R2 eine

freie oder eine mit Capronsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet, Wasser abspaltet, und anschliessend eine in erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls vorhandene Ketalgruppierung zur entsprechenden Ketogruppe spaltet und erhaltene Verbindungen, in denen R2 eine freie Hydroxygruppe ist, mit Capronsäure verestert und auf beliebiger Stufe aus dem erhaltenen Epimerengemisch die 6a-Methylverbindung isoliert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Wasserabspaltung mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren vornimmt.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man im erhaltenen Epimerengemisch das 6a- Epimere anreichert und dann die 6a-Methylverbindung isoliert.

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines neuen 6a-Methyl-19-norprogesteron der allgemeinen Formel EMI3.1 dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.2