DE2259517A1 - Verfahren zur herstellung von d-(-)-mepivacain-hydrochlorid - Google Patents
Verfahren zur herstellung von d-(-)-mepivacain-hydrochloridInfo
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Description
DR.-1NG. RICHARD GLAWE ·
MÜNCHEN
PATENTANWÄLTE '
DIPL-ING. KLAUS DELFS · DIPL-PHYS. DR. WALTER MOLL
HAMBURG' MÜNCHEN
| IHRE NACHRICHT VOM |
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UNSER ZEICHEN A 61 |
8 MÖNCHEN 26
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MÖNCHEN | |||
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Verfahren zur Herstellung von D-(-)-Mep i vac ain-Hydrο Chlorid
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
D- (-)-Mepivacain-Hydrochlorid♦
Es ist bisher sehr schwierig gewesen, die D-(-)-lsomeren
der Salze des Mepivacains herzustellen. Das D-(-)-Isomere des Mepivacain-Hydrochlorids ist bisher hergestellt worden, indem
man das Racemat mit Hilfe von optisch aktiver (~)-Wein-
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χ
säure trennte. Dieses Verfahren ist jedoch ziemlich schwierig in der Durchführung und ist außerordentlich unökonomisch, da das (-)-Isomere der Weinsäure sehr teuer ist. veiterhin ist bisher nicht bekannt geworden, daß dieses Isomere im Vergleich zu dem Racemat und dem anderen Isomeren unerwartete therapeutische Eigenschaften aufweist.
säure trennte. Dieses Verfahren ist jedoch ziemlich schwierig in der Durchführung und ist außerordentlich unökonomisch, da das (-)-Isomere der Weinsäure sehr teuer ist. veiterhin ist bisher nicht bekannt geworden, daß dieses Isomere im Vergleich zu dem Racemat und dem anderen Isomeren unerwartete therapeutische Eigenschaften aufweist.
Gemäß eines Merkmals der Erfindung umfaßt das Verfahren die Herstellung von D-i-J-Mepivacain-Hydrochlorid, indem man
das aktive Wasserst off atom der NH-Gruppe der D~(+)-i>ipecol~
säure durch eine Carbonylbenzoxy-Gruppe ersetzt, die Säure
mit Chlorameisensäureisobutylester und anschließend mit 2,6-Dimethylanilin umsetzt und anschließend mit Wasserstoff
zur Entfernung der Carbonylbenzoxy-Gruppe reduziert sowie ίΤ-methyliert und das erhaltene D-(+)-Mepivacain mit Salzsäure
behandelt.
Das Verfahren gemäß der Erfindung umfaßt insbesondere die folgenden Schritte:
(a) Reaktion der D-(+)-Pipecolsäure mit Chlorkohlensäurebenzylester
zum Ersatz dea aktiven Y/asserstoffatoms
der NH-Gruppe der D-(+)-Pipecolsäure durch eine Carbonylbenzoxy-Gruppe}
(b) Umsetzung des in Stufe (a) erhaltenen Produktes mit
Chlorameisensäureisobutylesterj
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; (c) . nachfolgende Umsetzung des. in Stufe (b) erhaltenen
Produktes mit 2,6-Dimethylanilin;
(d) Reduktion mit Wasserstoff zur Entfernung der
" ' ; Carbonylbenzoxy-Gruppe und zum Ersatz derselben mit
einem Wasserstoffatom, .wobei D-(-)-Pipecölsäure-21
,6'-xylidid erhalten wird; .-,·
(e) Hethylierung des D-(-)-Pipecolsäure-2',6'-xylidids
zum Ersatz des aktiven Wasserstoffs der ΪΙΗ-Gruppe
des Pipecolsäureteils des Xylidids durch eine Methyl-Gruppe und
(f) Reaktion des in Stufe (e) erhaltenen Produktes mit
HCl und Isolierung des D-(-)-Methylpipecölsäure-2·,6'-xylidid-Hydrochlorids.
Zusätzlich zu dem vorstehend genannten Verfahren wurde jetzt gefunden, daß D-(-)-Mepivacain-Hydrochlorid unerwartet
gute therapeutische Eigenschaften insoweit aufweist, als es die Behandlung von arrhythmischen Herzstörungen bei Tieren
betrifft. D-(-)-Mepivacain-Hydrochlorid kann gemäß einer Vielzahl von verschiedenen Wegen verabreicht werden. Es wird
vorzugsweise als wässrige Formulierung intravenös verabreicht. Es kann in Wasser, in Glucose-Injektionslösungen, Natriumchlorid-Injektionslösungen,
Dextran-Injektionslösungen od. dgl. aufgelöst werden. Es kann auch mit einem anderen pharmazeutisch
verträglichen Träger vermischt und in Form von Tabletten, Pulvern oder Kapseln verabreicht werden. Die Konzentration des
309824/1150 , .;
M 22ÜÜJ517
D-i-J-Llepivacain-Hydrochlorids in einer wässrigen Lösung
liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 12 Gew.-^.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung
anhand von verschiedenen Ausführungsformen der Erfindung.
Die Beispiele sind nicht im Sinne einer Einschränkung zu verstehen. Die angegebenen Teile und Prozentzahlen beziehen
sich auf das Gewicht, die Temperatur ist die Raumtemperatur und der Druck ist Normaldruck, wenn nichts anderes angegeben
wird.
Herstellung von D-C-j-Mepivacain-Hydrochlorid
(A) Herstellung von D-(+)-Carbobenzoxy-pipecolsäure
Zu einer Losung von 11,5 Teilen D-(+)-Pipecolsäure in
25 Teilen einer 4-molaren wässrigen Hatriumhydroxidlösung
werden tropfenweise 15,3 Teile Chlorkohlensäurebenzylester zugegeben. Der pH-Wert wird durch die Zugabe einer 4-molaren
wässrigen Natriumhydroxidlö'sung auf 11 eingestellt. Nach
1 Stunde wird die Mischung mit Äther extrahiert. Der iixtrakt
wird einmal mit Wasser gewaschen. Das Waschwasser wird mit
3 0 9 8?/;/ I ϊ b i?
der Mutterlauge aus der Extraktion vereinigt, und dazu wird
2-molare Salzsäure gegeben, um einen pH-Wert von etwa 2 zu Λ
erhalten. Die wässrige Phase wird dann mit Essigsäureäthylester extrahiert. Dieser Extrakt wird zu dem Ätherextrakt
gegeben. Der kombinierte Extrakt bzw. die organische Phase wird mit einer 1-molaren wässrigen Salzsäurelösung gewaschen.
Die organische Phase wird dann getrocknet und ihr Volumen im Vakuum vermindert. Nach der Zugabe von Petroläther wird
D-(+)-Carbobenzoxy-pipecolsäure erhalten. Die Säure wird aus einer Essigsäureäthylester/Petroläther-Lösung umkristallisiert
und weist einen Schmelzpunkt von 110 bis 1120C auf.
\cO: £4 = +41,9° (C = 0,8; 96 a/° (Äthanol))
(B) Herstellung von D-(+)-Carbobenzoxy-pipecolsäure-2',6'-XyIJdJd
5,5 Teile Chlorameisensäureisobutylester werden bei -7°C
zu einer Lösung von 10,5 Seilen D-(+)-Carbobenzoxy-pipecolsäure und 4,0 -Teilen Triäthylamin in Tetrahydrofuran gegeben.
Die Lösung läßt man bei -70C 15 Minuten lang stehen. Dann·
werden 4,8 Teile 2,6-Dimethy!anilin zugegeben. Man läßt die
Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das
gebildete Triäthylamin-HydroChlorid wird abfiltriert und das
FiItrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird dann in
Essigsäureäthylester gelöst. Die Lösung wird dann mit V/asser,
309824/1158
einer Kaliumbicarbonat-Lösung und einer verdünnten öalzsäurelösung
sowie schließlich wieder mit v/asser gewaschen. IIach
dem Trocknen wird die Lösung konzentriert und mit Petrolather versetzt. Es wird ein kristallines Produkt erhalten, das aus
einer Essigsäureäthylester/Petroläther-Lösung umkristallisiert wird. Die Umkristallisation ergibt 5,3 Teile D-(+)-Garbobenzoxy-pipecolsäure-2·,6'-xylidid.
Dieses Material weist einen Schmelzpunkt von 125,5 bis 126,5°C auf.
L·*-] p4 = + 60,86° (C = 0,3; 96 $ Äthanol)
Die Kaliumbicarbonat-Lösung aus der obigen V;aschoperation
wird mit verdünnter wässriger Salzsäure angesäuert, wobei man 3,7 Teile D-(+)-Carbobenzoxy-pipecolsäure mit einem Schmelzpunkt
von 112 bis 112,50C erhält,
fet] 24 = + 4ijg0 ^0 _ n 96 oja £thanol)
fet] 24 = + 4ijg0 ^0 _ n 96 oja £thanol)
(C) Herstellung von D-(-)-Pipecolsäure-2'^6'-xylidid
Zu einer Lösung von 5,1 Teilen D-(+)-Carbobenzoxy-pipecolsäure-21,6'-xylidid
in Äthanol wird eine Suspension von 0,6 Teilen Palladium (5 °ß>
auf Kohle) in 10 Volumenteilen Essigsäure gegeben. Die berechnete Menge an Wasserstoffgas wird
bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck in die Lösung eingeführt. Der Palladiumkatalysator wird abfiltriert und das
Piltrat konzentriert sowie mit Petrolather versetzt. 3,7 Teile D-(-)-Pipecolsäure-2 ' ,6 '-xylidid-Acetat mit einem Schmelzpunkt
von 174 bis 175°C werden erhalten. Das Acetat wird in
30982Λ/115Π
Vfasser gelöst. Mit 15 /iiger wässriger-Ammoniaklösung werden
Z;7 !'eile D-(-)-Pipecolsäure-2',6'-xylidid freigesetzt. Das
Produkt weist einen Schmelzpunkt von 130 bis 13O,5°C auf.
i.cij-^4='.- 9,4° (C =.1; 96 ^ Äthanol).
(D) Herstellung von D-( + )-1-Liethylpipecolsäure-2' ,6'-xylidid
■ , .·."■"
Eine Lösung vpn 0,65 Teilen D-(-)-Pipecolsäure-2',6'-xylidid
und 0,7 Volumenteilen Formalin in Benzol wird gekocht, bis die Abscheidung von V/asser beendet ist. Die
Reaktionsmischung wird dann im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand werden 0,8 Volumenteile Ameisensäure gegeben. Die
Mischung wird dann über N ac lit auf einem Wasserbad stehengelassen.
Die Reaktionsmischung, die dunkelbraun ist, wird dann in 200 Teilen Wasser suspendiert und mit 2 Teilen konzentrierter
Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird mit Äther extrahiert und die wässrige Phase mit 15 ^iger wässriger
Ammoniaklösung behandelt. Man erhält 0,5 Teile D-(+)-1-Methylpipecolsäure-2',6'-xylidid.
Dieses Produkt weist einen Schmelzpunkt von 150,5 bis 1510C auf.
LH £4 = + 60,46° (C = 0,5; 96 # Äthanol)
(E) Herstellung von D-(-).-.1-Methylp"ipecolsäure-2 ', 6 ' -xylidid-Hydrochlorid
-
0,3 Teile D-(-)-1-Methylpipecolsäure-2',6'-xylidid-Hydro-
30982 W1158
BAD ORIGINAL
— 7 —
^ 22Ü9517
chlorid wurden ausgefällt, indem man trockenen Chlorwasser
stoff in eine Lösung von 0,35 Teilen D-(+)-1-Methylpipecol
säure-2' ,6 '-xylidid in Äthanol einleitet, um einen pH-\ert
von etwa 3,5 zu erhalten. Das Produkt weist einen Schmelzpunkt
von 276 bis 2780C auf.
ί_*·] lA = - 17,3° (O = 0,6; H2(
jialspiel 2
Dieses Beispiel zeigt ein Verfahren, gemäß welchem
L-( + )-Äiepivacain-Kvd ro chlorid erhalten wird, und zwar zusammen mit einer zu dem Verfahren der Erfindung alternativen Methode zur Herstellung des D-(-)-Ljepivacain-Hydrochlorids.
L-( + )-Äiepivacain-Kvd ro chlorid erhalten wird, und zwar zusammen mit einer zu dem Verfahren der Erfindung alternativen Methode zur Herstellung des D-(-)-Ljepivacain-Hydrochlorids.
Herstellung von L-(+)-1-Methylpipecolsäure-2',6'-xylidid-Hydrochlorid
Eine Mischung von 346,8 Teilen DL-1-Methylpipecolsüure-21,6'-XyIiCJd
und 272,0 Teilen l)-(-)-Chininsäure wird in 1400 Teilen kochenden absoluten Äthanols gelöst. Diese Lösung
läßt man zur Kristallisation über Nacht bei Raumtemperatur
stehen. 292 Teile kristallisiertes L-1-Methylpipecolsäure-2',6'-xylidid-D-ühinat
werden abfiltriert. Dieses Material weist Drehvermögen von I0^J-Tj = - 8,4 (C = 2; H?0) auf. Nach
zwei Umkristailisierungen aus absolutem Äthanol wird ein
maximales Drehvermögen von 0*] d = - 7,1° (C = 2,8; HpO) erhalten.
3 0 9 8 2 4/ 1 15 {]
3 . 2253517 .
Das Chinat wird dann in Wasser gelöst und die Base mit 15 feiger wässriger Ammoniaklösung freigesetzt. 110,3 Teile
Il_(_)_1_Methylpipecolsäure-2l ,'6f-xylidid werden erhalten.
Dieses Material weist einen Drehsinn von jocj j. = - 64,8
(C = 1,8; 96 # Äthanol) auf.
Diese Base wurde dann in Äther gelöst. 122,4 Teile L-(+)-1-]iethylpipecolsäure-2',6r-xylidid-Hydrochlorid werden
ausgefällt, indem" man mit Chlorwasserstoff gesättigten Äther
tropfenweise zugibt. Dieses Produkt zeigt einen Schmelzpunkt von 281 bis 2820C sowie ein Drehvermögen von |oC| "ψ = + 18,7°
(C'= 2,1; H2O).
(B) Herstellung von D-(-)-1-MethylpipecOlsäure-2',6'-xylidid-Hydrochlorid
Die nach dem obigen Jibfiltrieren des L-1-Methylpipecolsäure-21
,G'-xylidid-D-Chinats erhaltene Iviutterlauge wird im
Yakuum eingedampft. Die Base wird aus dem Rückstand mit 10 ^iger wässriger Ammoniaklösung freigesetzt. 156,2 Teile
rohes D-(+)-1-Methylpipecolsäure7-2l,6'-xylidid werden erhalten.
Dieses Material weist ein Drehvermögen von joe] Zf = + 58,2°
(C = 2} 96 i* Äthanol) auf. Da.s Rohprodukt wird zweimal aus
Methanol/Wasser (5:3) umkristallisiert, wobei man 124,2 Teile
Base erhält. Dieses Produkt weist ein Drehvermögen von ■ ] £-5 = + 64>5o ^c = 2^4, 96 ^ Ethanol) auf.
309824/1158
- 9 -
- 9 -
D_(_)_1_Methylpipecolsäure-2l,6'-xylidid-Hydrochlorid
wird hergestellt, indem man mit Chlorwasserstoff gesättigten
Äther tropfenweise zu einer Lösung der Base in Äther gibt.
139,3 Teile des Produktes werden erhalten. Dieses Produkt
weist einen Schmelzpunkt von 280 bis 2810C und ein Drehver
wird hergestellt, indem man mit Chlorwasserstoff gesättigten
Äther tropfenweise zu einer Lösung der Base in Äther gibt.
139,3 Teile des Produktes werden erhalten. Dieses Produkt
weist einen Schmelzpunkt von 280 bis 2810C und ein Drehver
von j}*.] ^5 = - 18,8° (C = 2,4; H2O) auf.
Anwendung von D-(-)-i,Iepivacain-Hydrochlorid zur Behandlung
von arrhythmischen Herzstörungen '
Zur Behandlung von arrhythmischen Herzstörungen bei Tieren sind zahlreiche verschiedene Substanzen verwendet worden. Zu
diesen Substanzen zählt das bekannte lokale Analgetikum
Lidocain, bei dem gezeigt werden konnte, daß es sehr gute Ergebnisse bei der Behandlung von menschlichen Herzen ergibt.
Die neuartige pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung wurde mit Lidocain verglichen.
diesen Substanzen zählt das bekannte lokale Analgetikum
Lidocain, bei dem gezeigt werden konnte, daß es sehr gute Ergebnisse bei der Behandlung von menschlichen Herzen ergibt.
Die neuartige pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung wurde mit Lidocain verglichen.
Bei Hunden (Geschlecht männlich oder weiblich, Alter 7 bis 12 Monate, Gewicht 14 bis 18 kg) wurde eine ventriculäre
Tachycardie induziert, indem man anfänglich 40 ^ig/kg
g-Strophantin und danach 10 jug/kg in Abständen von 15 Minuten intravenös verabreichte, bis sich eine ventriculäre Arrhythmie entwickelte. Danach wurden die verschiedenen Isomeren des
Mepivacain-Hydrochlorids und Lidocain in Form einer wässrigen
Tachycardie induziert, indem man anfänglich 40 ^ig/kg
g-Strophantin und danach 10 jug/kg in Abständen von 15 Minuten intravenös verabreichte, bis sich eine ventriculäre Arrhythmie entwickelte. Danach wurden die verschiedenen Isomeren des
Mepivacain-Hydrochlorids und Lidocain in Form einer wässrigen
309824/115 8
- 10 -
- 10 -
Lösung (2 %) verabreicht, und zwar in den in der folgenden
Tabelle angegebenen Gesamtdosen. Die Zeit in Sekunden von eiern vollständigen "Verschwinden der YES (ventriculäre Extrasystolen)
bis zum Erscheinen von drei aufeinanderfolgenden
"VES wurde gemessen und ist in Tabelle -1 gezeigt. Die Zahl
der Versuche mit den jeweiligen Substanzen ist in Klammern angegeben.
| Tabelle 1 | 2 mg/kg | 4 mg/kg | |
| 191 * 24 (n=2T) |
624 ± 125 (n=15) |
||
| Dosierung | 1 mg/kg | 96 ± 15 (n=15) |
485 ί 98 (n=7) |
| I) (-) -Mepivae ain- Hydroehlorid |
115 - 22 ■(21=21) |
97 ± 13 (n-25) |
445 ± 103 (n=7) |
| L(+)-Mepivaeain- Hydrochlorid |
45 ± 10
(n=7) |
88 - 8 (n=2i) |
243 - 43 (21=10) |
| DL-Mepivacain- Hydroclilorid |
48 ± 15 Cn=7) |
||
| Lidocain | 49 i 8 (n=21)· |
||
Die intravenösen Toxizitätswerte der verschiedenen Subsind wie folgt:
n, mg/kg)
| Mäuse | 3 | Satten | |
| D(-)-kepivac ain · HCl | 35 - | 4 | 35 J- |
| L (+) -Mepivacain«IiCl | 34 - | 3 | 37 - |
| D L-Me pi vac ain« IiCl | 32 ± | 3 | 36 - |
| Lidocain | 29 ± | 3:1 - | |
| - 4 | |||
| - 3 | |||
| - 4 | |||
| - 3 . |
3 0 9 8 2 W 1 1 5
- 11
Tabelle 1 zeigt, daß D-(-)-LIepivucain-Hydrochlorid antiarrhythmische
Eigenschaften aufweist, die mehr als zweimal so gut wie die des Racemats, des anderen Isomeren und des
Lidocains sind. Diese Erkenntnis ist unerwartet und überraschend.
Obwohl die vorstehenden Ausführungen weitgehend Bezug auf D_(_)_Mepivacain-Hydrochlorid nehmen, sind die das Verfahren
der Erfindung bildenden neuen Schritte in gleichem Maße auf die Herstellung von anderen Säureadditionssalzen anwendbar.
Beispielsweise ist möglich, anstelle von Salzsäure andere anorganische Säuren, z.B. Schwefelsäure, oder organische
Säuren, z.B. Essigsäure, Zitronensäure, Oxalsäure od. dgl., zu verwenden. Das gleiche gilt für therapeutische Zusammensetzungen
des D-(-J-Mepivacain-Hydrochlorids sowie das Verfahren
zur Anwendung derartiger Zusammensetzungen.
3 η 9 l·, ■ ■ ■ / i i'.,
I i ..
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von D-(-)-Mepivacain-Hydrοohlorid,
gekennzeichnet durch die Schritte ,
(a) Reaktion.von B-(+)-Pipecolsäure mit Chlorkohlensäurebenzylester
zum Ersatz.des aktiven Wasserstoffatoms
der EH-G-ruppe der P-(+)-Pipecolsäure durch eine Carbony ibenzoxy-G-ruppe \
(b) Umsetzung des in Stufe (a) erhaltenen Produktes mit Chlorameisensäureisobutylesterj
(c) Umsetzung des in Stufe (b) erhaltenen Produktes mit
2,6-Dimethylanilinj
(d) Reduktion mit Wasserstoff zur Entfernung der OarbonylbenzQxy-Gruppe und zum Ersatz derselben durch
Wasserstoff, wobei D-(-)-Pipecolsäure-2',6'-ocylidid
erhalten wird;
(e) Methylierung des Xylidids zum Ersatz des aktiven
Wasserstoff atoms der NH-G-ruppe des Pipecolsäureteilg
des Xylidids durch eine Methyl-Gruppe und
(f) Umsetzung des Produktes nach Stufe (e) mit HCl und
Isolierung des D-(-)-Methylpipecolsäure-2f,6'-xylidid-Hydrochlorids*
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- 13 -
- 13 -
2. Arzneimittel, enthaltend D-(-)-Mepivacain-Hydrochlorid
als Wirkstoff.
3. Arzneimittel, enthaltend im wesentlichen 0,01 bis
etwa 12 Gew.-% D-(-)-Mepivacain-Hydrochlorid in wässriger
Lösung.
1-58
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|---|---|---|---|
| US00205307A US3810986A (en) | 1971-12-06 | 1971-12-06 | Novel method and composition |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| NL (1) | NL7216183A (de) |
| SE (1) | SE375306B (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4110331A (en) * | 1976-06-22 | 1978-08-29 | Ab Bofors | Method of producing the hydrochloride of N-methyl piperidine-2-carboxylic acid-2,6-xylidide |
| EP0155176A2 (de) * | 1984-03-13 | 1985-09-18 | Gunnar A.K. Aberg | Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von Herz-Arrythmie |
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- 1972-11-29 NL NL7216183A patent/NL7216183A/xx not_active Application Discontinuation
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-
1976
- 1976-07-19 AU AU16024/76A patent/AU493434B2/en not_active Expired
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4110331A (en) * | 1976-06-22 | 1978-08-29 | Ab Bofors | Method of producing the hydrochloride of N-methyl piperidine-2-carboxylic acid-2,6-xylidide |
| EP0155176A2 (de) * | 1984-03-13 | 1985-09-18 | Gunnar A.K. Aberg | Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von Herz-Arrythmie |
| EP0155176A3 (de) * | 1984-03-13 | 1987-05-27 | Gunnar A.K. Aberg | Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von Herz-Arrythmie |
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| FR2162450A1 (de) | 1973-07-20 |
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| AU1602476A (en) | 1976-10-07 |
| US3810986A (en) | 1974-05-14 |
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