DE2336560C2 - Arzneimittel, enthaltend l-(2-Hydroxy-2-indanyl)-propylamin - Google Patents
Arzneimittel, enthaltend l-(2-Hydroxy-2-indanyl)-propylaminInfo
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Description
OH
CH-NH2
C2H5
oder ein Salz dieser Verbindung enthält
1 - (2 - Hydroxy - 2 - indanyl) - propylamin ist eine bekannte chemische Verbindung (J. Maillard,
M. Vincent, M. Rap in, Vo Van Tri und G. Remond, Bull. Soc Chinx, 1967, 2110). Es
kann aus dem Cyanhydrin von 2-Indanon, dessen Hydroxylgruppe durch Pyranylierung geschützt ist,
durch Umsetzung mit einem Äthylmagnesiumhalogenid, Hydrolyse, anschließende Reduktion mit Lithiumaluminiumihydrid
und durch Entfernung der Schutzgruppe oder Depyranilierung durch saure Hydrolyse
gemäß dem folgenden Schema hergestellt werden:
Es wurde gefunden, daß l-(2-Hydroxy-2-indanyl)-propyfamin
und seine therapeutisch unbedenklichen Salze wertvolle anorexigene and lipolytische Eigenschaften
aufweisen.
S Die am häufigsten in der Therapie verwendeten Anorexigene sind die Phenyläthylamine und hauptsächlich
die Amphetaminderivate, die zwei große Nachteile aufweisen: Sie wirken stark erregend auf
das Zentralnervensystem und bewirken eine Steigerung der Herzfrequenz. Da sie andererseits auf das
Zentralnervensystem einwirken, ist der Gewichtsverlust, den sie mit sich bringen, hauptsächlich mit
einer Herabsetzung des Appetits ohne eüv&n wesentlichen
direkten Einfluß auf das Fettgewebe verbunden.
is I-(2'-Hydroxy-2'-indanyl)-propylamin hat dagegen
gleichzeitig anorexigene und lipolytische Eigenschaften,
die an der Ratte und am Fettgewebe in vitro nachgewiesen werden können. Ferner sind seine Wirkungen
auf das Zentralnervensystem und das kardiovaskuläre System unbeachtlich und vernachlässigbar.
Es hat sich vielmehr gezeigt, daß diese Verbindung nicht erregend, sondern sedierend wirkt, und daß
die einzige offensichtliche Wirkung auf das Herz ein Schutz gegen gewisse Arten von experimentellen
r$ Arrhythmien beim Tier ist.
Die nachstehend beschriebenen pharmakologischen und toxikologischen Versuche wurden mit dem Hydrochlorid
von H2-Hydroxy-2-indanyl)-propylamin durchgeführt.
C2H5MgX
C=N-MgX
C2H5
C2H5
OH
1. H2O + ClNH4
2. LiAlH4
3. H2O + HCl
Die Base ist ein weißer kristalliner Feststoff, der einen Schmelzpunkt von 98 bis 99° C hat
1. Anorexigene Wirkung bei der Ratte
(s. R. C h a i 11 e t und Mitarbeiter, Arch. InL
Pharmaco., 1966, 144, 451)
Männliche Ratten von 140 bis 160 g werden in Gruppen von je 6 Tieren auf Einzelkäfige aufgeteilt
Die Tiere erhalten 48 Stunden kein Futter, jedoch Trinkwasser nach Belieben. Das Produkt wird 30 Minuten
vor dem Versuch oral verabreicht Das Futter, das den Tieren in Trögen gegeben wird, wird während
einer Zeit von 6 Stunden jede Stunde gewogen. Für jede Gruppe von Tieren wird die Futteraufhahme
zu 100 g Körpergewicht in Beziehung gebracht und jede Stunde mit dem Verbrauch einer Vergleichsgruppe verglichen.
Ergebnisse:
30 mg/kg: Verminderung der Futteraumahme
um 30%, Dauer 1 Stunde,
um 30%, Dauer 1 Stunde,
60 mg/kg: Verminderung der Futteraufnahme
um 25 bis 30%, Dauer 6 Stunden.
um 25 bis 30%, Dauer 6 Stunden.
Während der gesamten Versuchsdauer behalten SS die Tiere das gleiche Verhalten und die gleiche
Aktivität wie die Vergleichstiere.
2. Lipolytische Wirkung
In vivo
Das Produkt wird subkutan männlichen und weiblichen Ratten von 170 bis 180 g (5 bis 15 Tiere pro
Dosis) injiziert. Das Blut wird 60 Minuten nach der Injektion und nach Dekapitation entnommen. Die
durch Lipolyse freigesetzten Fettsäuren werden im Heparinplasma nach der klassischen Methode von
Duncombe quantitativ bestimmt
Peas
(mg/kg)
Konzentration der freien Fettsäuren, μΜοΙ/ml
behandelle Tiere
284 ±56
262 ± 30,7
354 ± 21,7
262 ± 30,7
354 ± 21,7
325 ± 27
192 ± 14 232 ± 24
%, bezogen
auf die Vergleicbstiere
-12,6 +36
+54
Die lipolytische Wirkung beläuft sich somit auf
30 mg/kg.
In vitro
200 pig Nebenhodenfett einer männlichen nüchternen
Ratte von 200g werden bei 37° C unter Rühren mit einer Krebs-Ringer-Pufferlösung, die 4% Albumin
enthält, inkubiert. Der Versuch umfaßt a) eine Vergleichsprobe,
die mit der Pufferlösung inkubiert wird, b) eine Vergleichsprobe, die Noradrenalin in
einer Konzentration von 10~s Mol enthält, c) den
Test mit dem untersuchten Produkt in verschiedenen Konzentrationen.
Die freigesetzten Fettsäuren werden an 0,5 ml nach der Methode von Duncombe quantitativ bestimmt.
| Konzentration | Freie Fettsäuren | |
| Zugesetzte Verbindung | (μ Mol/g Gewebe | |
| pro Stunde) | ||
| _ | 10~5 Mol | 2,63 |
| Noradrenalin | 10 "8 Mol | 9,43 |
| Testverbindung | 10"7 Mol | 2,03 |
| Testverbindung | 10"6 Mol | 3,97 |
| Testverbindung | IQ-5MoI | 4,26 |
| Testverbindung | 4,70 | |
Das Produkt hat somit ab 10 7 Mol eine sehr
starke lipolytische Wirkung.
3. Wirkungen auf das Zentralnervensystem
Die Spontanmotalität von Mäusen, die in Gruppen von je 12 Tieren eingeteilt sind, wird 25 bis 35 Minuten
nach der Verabreichung des Produkts gemessen.
| Orale Verabreichung |
Veränderung gegenüber den
Vergleichstieren |
| 25 mg/kg 50 mg/kg 100 mg/kg |
-6,7% -29% -44% |
|
Intraperitoneale
Verabreichung |
Veränderung gegenüber den
Vergleichstieren |
| 25 mg/kg 50 mg/kg 100 mg/kg |
-20% -46% -75% |
Drehstabtest: Keine Wirkung bei 60 mg/kg.
Wirkung als Antikonvulsiva (Maus): Kein Schutz gegen Elektroschock bei 25 mg/kg L p.
Schutz gegen künstliche Ulzer (Ratte): 0 bei
S 60 mg/kg Lp. Verstärkung des durch Barbiturate
hervorgerufenen Schlafs bei der Maus, die eine
nicht hypnotische Dosis von Nembutal (25 mg/kg i. p.) erhalten hat: Im wesentlichen 0 bei 50 mg/kg Lp.
Analgesie (Maus): Tests nach d'A m ο u r und
ίο Smith (J. Pharmacol, Exp. Then, 1941, 72, 74)
und Koster (E.Koster und M.Anderson, Fed. Proc, 1959,18,412): Keine Wirkung bei 60 mg/kg
L p. oder oraL
•5 4. Kardiovaskuläre Wirkungen
Schutz gegen Extrasystolen und ventrikuläre Tachykardie
bei der Ratte, hervorgerufen durch Injektion von Aconitinnitrat: Bei 30 mg/kg bei duodenaler
Verabreichung schützt die Testverbindung die Tiere fast vollständig gegen diese Symptome.
Schutz gegen Herzflimmern, das bei der Maus durch Einsetzen in eine mit Chloroform gesättigte
Atmosphäre hervorgerufen wird: Null.
Elektrosystolische Schrittmacherwirkung beim Kaninchen: Eine elektrische Doppelsonde wird in
die Herzkranzader des rechten Ventrikels eingeführt. Die elektrische Schrittmachung des Herzens wird
auf eine Frequenz, die um 5% über der normalen Frequenz liegt, eingestellt. Durch allmähliche Steigerung
der Frequenz wird der maximale Wert, dem das Herz folgen kann, alle 5 Minuten ermittelt und auf
dem Oszilloskop nachgeprüft. Die Testverbindung vermindert bei einer Dosis von 60mg/kg (Duodenal)
die darauf folgende Maximalfrequenz um 50% gegenüber der normalen Frequenz (Verminderung der
Herzerregbarkeit).
Aufzeichnung des Blutdrucks, des Elektrokardiogramms, der Herzfrequenz und der aus dem Herzen
ausgetriebenen Blutmenge und der Durchflußmenge der Femoralarterie beim Hund, der mit Nembutal
narkotisiert ist: Bis 5 mg/kg (i. v.) der Testverbindung wird keinerlei Veränderung dieser Parameter festgestellt.
Ab 5 mg/kg i. v. wird eine leichte Verminderung
des an der Karotis gemessenen Blutdrucks beobachtet. Keine choleretische Wirkung (bei der Ratte), keine
diuretische Wirkung (bei der Ratte) und keine Antihistaminwirkung (beim Meerschweinchen).
Toxizität
Akute Toxizität (i. p.)
Maus 185 mg/kg
Ratte 165 mg/kg
Akute Toxizität (oral)
Maus 450 mg/kg
Ratte 540 mg/kg
Chronische Toxizität
Zugtest (s. S. C ο u r ν ο i s i e r, J. CHn. Exp.
Psychopath. 1956, 17, 25), bei dem die Gewandheit und die Koordination der Bewegungen bei Mäusen,
die mit den Vorderpfoten an einem Faden aufgehängt suid, ermittelt wird: Keine Wirkung bei 60 mg/kg i. p.
Männliche Ratten von 80 bis 100 g erhalten die Verbindung in Mischung mit dem Futter in Mengen
von 100, 30 und 10 mg Verbindung pro Tag. Für jede Dosis werden 10 Ratten verwendet. Mäuse werden
in der gleichen Weise behandelt. Pro Dosis werden IG Tiere verwendet.
Nach 4, 8 und 12 Wochen werden das Blut und die Organe entnommen. Die Untersuchungsergeb-
nisse werden mit den Ergebnissen bei Vergleichstieren verglichen. Die Untersuchungen auf Glykämie,
Urämie, Cholesterinämie, Calcämie, Phosphorämie, ·
Proteinämie und Albuminämie sowie die histologischen Untersuchungen von Nieren, Nebennieren,
Leber, Pankreas, Milz, Herz, Lungen, Tbymus und
Hoden ergeben bei allen behandelten Tieren im wesentlichen keine AnomalitäL
Dagegen hat die Konzentration an freien Fettsäuren im Blutplasma selbst bei 10 mg/kg eine
starke Steigerung erfahren. Der Futterverbrauch der behandelten Tiere ist wesentlich geringer als bei den
Vergleichstieren. Außerdem zeigen die Ratten, die fünfmal wöchentlich über einen Zeitraum von
6 Wochen 60 mg/kg Produkt als Suspension in Carboxymethylcellulose
mit der Magensonde erhalten haben, nor**Mle biologische Konstanten und Organe.
Die klinischen Versuche bestätigten die Ergebnisse der pharmakologischen Versuche. Das Produkt wurde
Patienten in Form von Tabletten mit 50 oder 100 mg Wirkstoff in einer Dosis von 100 bis 500 mg Tag
verabreicht Nach einer Behandlungsdauer von 2 bis 6 Tagen mit 150 mg/Tag wurde bei allen Patienten
ein Widerwillen gegen Nahrungsaufnahme und eine Gewichtsabnahme um 1 bis 3 kg festgestellt. Bei
Dosen bis 500 mg/Tag wurde keinerlei Unverträglichkeitserscheinung
beobachtet
Das untersuchte Produkt hat einen gewissen therapeutischen
Wert für die Behandlung von Fettleibigkeit, ohne daß nervöse Erscheinungen oder kardiovaskuläre
Störungen zu befürchten sind.
Das Arzneimittel gemäß der Erfindung kann vorteilhaft oral insbesondere in Kapseln oder Tabletten
mit 20 bis 200 mg Wirkstoff verabreicht werden.
Claims (1)
- Patentanspruch:Arzneimittel mit anorexigener und lipolytischer Wirkung, enthaltend i-f2-Hydroxy-2-indanyl}-propylamin oder ein Salz dieser Verbindung und einen Träger.Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel, das eine anorerigene und lipolytische Wirkung hat und dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Wirkstoff 1-(2-Hydroxy-2-indanyl)-propylamin der Formel
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