DE2128525C3 - Verfahren zur Herstellung von 2-Benzoylalkylbenzomorphanen und ihren Salzen - Google Patents

Description

(I)

sämtliche genannten Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioreste 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten und η den Wert 2 bis 4 besitzt, dadi'rchgekennzeichnet, daß man eine Grignardverbindun.! der allgemeinen Formel 11

CH₂MgZ

(H)

in der Z ein Halogenatom und R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem Pyridiniumderivat der allgemeinen Formel III

in der R ein WasserstolTatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Alkanoyloxyrest, R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, eine Phenylgruppe, eine Halogenphenylgruppe, eine Alkylphenylgruppe. eine Alkoxyphenylgruppe. eine Hydroxyphenylgruppe, eine Trifiuormethylphenylgruppe. eine Nitrophenylgruppe. eine Aminophenylgruppe. eine Alkylthiophenylgruppe oder eine Alkanoyloxyf henylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, R₃ ein Wasserstoff- oder Halogenatom. einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest, eine Ni-Iro-. Trifluormethyl-. Amino- oder Hydroxylgruppe und R₄ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest bedeutet und wobei

R₁

R, R₁

R4

(III)

Y'

in der X ein Halogenatom und Y' eine Äthylendioxygruppe darstellt und R₁, R₂, R₃. R₄ und 11 die vorstehende Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IVj

C₁₁H_2n-C-

-R'

(V)

Y'

in der R'. R₁. R₂, R₃, R₄. /1 und Y' die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt, die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise zu einer Vorbindung der allgemeinen Formel

55

60

in der R', R₁, R₂, R₃, R₄, Y' und η die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz reduziert und, gegebenenfalls nach Spaltung der Ketalgruppierung, diese Verbindung mit 48%igcr Bromwasserstoffsäure, 85%iger Phosphorsäure oder Polyphosphorsiiure bei 100 bis 250 C. oder mit Aluminiumchlorid oder -bromid in Gegenwart von Schwefelkohlenstoff. Tetrachlorkohlenstoff.

Dichloi methan, Dichlorüthan oder Nitrobenzol bei 20 bis 100 C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein WasserstolTatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, umsetzt, und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Alkancarbonsüureanhydrid oder -halogenid entsprechend acyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Benzoylalkylbenzomorphanen und ihren Salzen. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind auf Grund ihrer anulgetischen und beruhigenden Wirkung wertvolle Arzneimittel.

Fs sind bereits einige Verfahren zur Herstellung vor 6.7-Bcnzomorphanen bekannt. Beispielsweise ist ir der Zeitschrift Journal of Organic Chemistry, Bd. 24 (1950). S. 1435,ein Verfahren beschrieben, das durer: folgendes Reaklionsschema A wiedergegeben wird:

Reaktionssehema A:

CH,

CH,

^ A-CH₃

CH₃J W ^J

CH₃O -f

CH,

OCH₃

CH₃

NaBH₄

CH, <f V- OCH,

N-CM.,

48",. HBr

Ac₂O

BrCN

6% HCI

-N

-CH,

N-CH₂CH₂Q₁H₅

CH₃

OH

OH

Ferner ist in der belgischen Patentschrift 743 733 ein Verfahren zur Herstellung von 2-Benzoylalkylbenzoinorphanen beschrieben, das durch folgendes Reaktionsscliema B wiedergegeben wird:

Reaktionsscluma B:

	N	+	X	-(CH2),-	C Il	'■—χ
/	^- >				Il Y
χπ7
R	1

_N__(CHi)ii_c

>-R₂ ) ' Ii

r- O R₃

R,

In diesen Formeln bedeutet R ein Wasscrstoffatom. eine Hydroxylgruppe oder einen Alkoxyrest. R₁ und R₂ bedeuten Alkylrcste, R₃ ein Wasserstoff- oder Ha-U-genalom. einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthioiest. eine Nitro-, Trifluormethyl-, Amino- oder Hydroxylgruppe und R₄ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest, und wobei sämtliche genannten Alkyl-, Alkoxy- und Alkyllliiorcsls I bis 3 Kohlensloffatome enthalten. Y bedeutet ein Sauerstoffatom oder eine Äthylendioxygruppe.

In den US-PS 3 320 265, 3 417 094. 3 13X603. 3 093 650 2 959 594 und OH-PS 261 126 isl beschrieben, daß für die säurekatalysierte Ringschlußreaktion im allgemeinen nur solche Verbindungen eiiiücsct/t

werden, bei denen nicht zu befürchten ist. daß der Substituent am N-Atom der Tclrahydropyridingruppe an der Reaktion teilnimmt, nämlich durch niedere Alkylrestc oder Phenyl-nicdcr-alkylreste. insbesondere durch die Methyl-, Benzyl- und Phenäthylgruppe N-substituierte Tetrahydropyridinderivatc. Wenn das N-Atom des gebildeten Benzomorphans durch andere Reste, z. B. Alkenyl-. Alkinyl- oder Alkoxyalkylrcste. substituiert sein soll, werden vorzugsweise die N-Methyltetrahydropyridinderivalc (oder andere N-Alkylderivate) eingesetzt, da sie nach der Ringschlußreaktion sehr leicht durch von Braunschen Abbau demethylierl werden können.
Aus der DT-OS 1 927 724 ist es bekannt, daß man

»nter beslimmten Reaktionsbedingungen auch Tetrafcydropyridinderivate der allgemeinen Formel

CH,-

I "

CH, - C = C

I " I

N R,

R,

unmittelbar zu den entsprechenden 6.7-Benzomorphanen ringsehließen kann.

Die in der NL-OS 6 900 (ISl beschriebene Erfindung beruht auf dem Befund, daß man bei Verwendung von Tetrahydropyridinderivaten mit elckironenan/iehenden Gruppen am N-Atom die Ringachlußreaktion unter wesentlich milderen Bedingungen $0 bis 160 C: vorzugsweise 50 bis 100 C) durchführen kann. Aus dem Cyclisierungsprodukt wird die elektronenanziehende Gruppe wieder abgespalten.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues, einfaches Verfahren zur Herstellung mmi 6,7-Benzomorphanen und ihren Salzen in höherer Ausbeute zu schaffen, die in der 2-Slellung einen Benzoylalkylrest enthalten, der nicht durch eine übliche nachträgliche Einführung in das Molekül eingebaut worden ist. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 2-Bcnzo\Ialkylbenzomorphanen und ihren Salzen der allgemeinen Formel I

—-N C_nH_2n-C -,

R,

R,

(1)

R'

CH₂MgZ

(111

bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem Pyridiniumderivat der allgemeinen Formel III

in der Z ein Halogenatom und R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxvrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen R,

■"•Ν'' Χ
C_nH₂-C

R₄

(III)

Y'

in der X ein Halogenatom unü V eine Äthylendioxygruppe darstellt und R₁. R₂, R₃, R₄ und η die vorstehende Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

N-

R,

CH, -;

(IV)

Y'

R.,

ir. der R'. R₁. R₂. R₃. R₄. η und Y' die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt, die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der allgemeinen l'ormei V

- R'

in der R ein Wasserstoffatom. eine Hydroxylgruppe oder einen Alkanoyloxyrcsl. R, ein Wasseisloffaloin. einen Alkylrcst. eine Phenylgruppc. eine Halogcnphenylgriippc. eine Alkvlphcnylgruppc. cmc Alko\\phenylgruppc. eine Hvdro\yphenylgrup|\ eine Triiluoimcthylphciuluruppc. eine Nitrophen.»!gruppe, eine Aminophcnylgruppe. cine Alky It hiophcnylgruppe oder eine Alkanoyloxyphenylgruppe. R, ein Wassersloffutom oder einen Alkylrest. R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl-, Alkow- oder A!k\lthiorest. eine Nitro-, Trifluormethyl-. Amino- oder H\- droxylgruppe und R₄ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxvrest bedeutet und wobei sämtliche genannten Alkyl-. Alkoxy- und Alk\llhioreste I bis 3 Kohlerstoffatome enthalten und /1 den Wert 2 bis 4 besitzt, das dadurch gcKcnnzcichnct ist. daß man eine Grignard-Vcrbindung der allgemeinen Formel 11

in der R', R₁. R₂. R₃. R₄. Y' und /1 die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz reduziert und. gegebenenfalls nach Spaltung der Kelalgruppierung. diese Verbindung mit 48%igcr Bromwasserstoffsäurc. 85%iger Phosphorsäure oder Polyphosphorsäuie bei 100 bis 250 C. oder mit Aluminiumchlorid oder -bromid in Gegenwart von Schwefelkohlenstoff, Tetrachlorkohlenstoff. Dichlormethan, Dichloräthan oder Nitrobenzol bei 20 bis KX) C zu einer Verbindung der allgemeinen Formell, in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, umsetzt, und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe bedeutet mit einem Alkancarbonsäureanhydrid oder -halogenid entsprechend acylicrl und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 in ein Salz mit einer anorganischen oder omanischen Säure überführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht im wesentlichen aus vier Verfahrensstufen, die glatt und in hoher Ausbeule verlaufen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III. IV und V sind neue Verbindungen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden durch Umsetzung eines Pyridindcrivats der allgemeinen Formel VI

(VI)

in der R, und R, die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formc! Vü

C_nH_2nX

(VII)

R₁

Y'

in der X. Y . n, R, und R₄ die vorstehende angegebene Bedeutung haben, hergestellt.

Bei der Cyclisation der 1,2,5,6-Tctrahydropyridinderivate oder deren Salzen der allgemeinen Formel V mit 48%iger Bromwasserstoffsäure, 85%iger Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure wird die Umsetzung bei Temperaturen von 1(XJ bis 250 C. vorzugsweise von 120 bis 220 C. durchgerührt. Bei Vcr-Wendung von Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid wird die Umsetzung in Gegenwart von Schwefelkohlenstoff, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormcthan. Dichloräthan oder Nitrobenzol und bei Temperaturen von 20 bis 100 C durchgeführt.

Sofern der R.^sl R, in der 9-Stellung des Moleküls einen Alkylrest bedeutet, kommen die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen in zwei Stereoisomeren vor. nämlich einer eis-Verbindung (R₂ in der Ί-Stellung) und eine trans-Verbindung (R₂ in der ,.-Stellung). Außerdem besitzt jedes dieser Isomeren ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und dementsprechend können vier optisch aktive Isomere, nämlich die ( + (-eis-, (-(-eis-. (4-Krans- und (- Hrans-Form. durch übliche Spaltung erhallen werden.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich von organischen oder anorganischen Säuren ableiten, wie Ameisensäure, Essigsäure, Buttersäure. Apfelsäure. Fumarsäure, Bernsteinsäure, Glutaminsäure. Weinsäure, Oxalsäure. Citronensäure. Milchsäure. Glykolsäure. Gluconsäure, Glucuronsäure, Zuckersäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure. Phthalsäure, Salicylsäure, Glycennsäure. Anthranilsäure. Cholsäuire, Picolinsäure, Picrinsäure, Tropasäure. Indolessigsäure, Barbilursäure. Sulfaminsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure. Benzolsulfonsäuren p-Toluc'lsulfonsäure, Salzsäure, Brotnwasserstoffsäure, Jodiwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.

Beispiele für erfindungsgemäß herstellbare 2-Benzoylalkylbenzomorphane der allgemeinen Formel I

2-Hydroxy-2-(3-p-fluorbenzoyl-l-propyl)-

5.9-ditnethyl-6.7~benzoinorphan,
2-Hydro;iy-2'-(3-p-fluorbeTizoyl-l-propyl>-

S^-diaJhyl-oJ-benzomorphan,
2-Hydroxy-2-( 3-m-ftuorbenzoyl)-1 -propyl h

5.9-dimethyI-6.7-benzomorp!ian.

25

30

35

40

45

50

65 2'-Hydroxy-2-(4-p-fluorbenzoyl-l-butyl)-

5.9-dimethyl-6.7-bcnzomorphan. 2'-Hydroxy-2-{3-p-trifluormcthylbenzoyl-

l-propyi)-5,9-dimelhyl-6,7-benzomorphan. 2'-Hydroxy-2-(3-in-lrifiuormethylbenzoyl-

l-pi'opyl)-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan. 2-Hydroxy-2-(3-p-chlorbenzoyl-l-propyl)-

5,9-dimcthyl-6.7-bcnzomorphari, 2-(3-p-l luorbenzoyl-l-propyl)-5.9-dimelhyl-

6.7-benzomorphan,
2'-Hydro.xy-2-(3-p-mcthylbenzoyl-l-propyl)-

5.9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2'-Hydroxy-2-|3-(2.5-dimethylbenzoyl)-

l-propyl]-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan 2'-Hydroxy-2-(3-benzo>1-!-propyl)-5,9-dimethyl-

fi.7-benzomorphan,
2-H\droxy-2-(3-p-meth\lthiobcnzoyl-l-piOpyl)-

5,9-dimethyl-6.7-ben/omorphan. 2-H\dro\y-2-[3-(3-fluor-4-methyl)-benzoyl-

l-propyl]-5.9-dimelhyl-6,7-benzomorphan. 2'- Methox> -2-( 3-p-fluorben/oyl-1 -propyl)-

5.9-dimethyl-6,7-ben7.omorphan, 2'-H ydroxy-2-(3-ben/oyl-l -propyl )-5-methyl-

9-äthyl-6.7-ben/omorphan. 2-(3-Benzoy 1-1-propyl )-5.9-dimet hy 1-

6.7-ben/omorphan.
2-(4-p-Fluorbcnzo\ 1-1 -butyl)- 5.9-diäthyl-

6.7-benzomorphan.
2'- Methoxy-2-(3-p-methoxybenzoyl-l -propyl )-

5-meth\l-9-älhyl-6.7-benzornorphan, 2'-Hydrox)-2-(3-p-methylbenzoyl-l-propyl)-

5-propyl-9-methyl-6,7-benzomorphan. 2'-Methoxy-2-[3-(3-fluor-4-methyl)-benzoyl-

1-propyl ]-5.9-dimethyl-6.7-benzomorphan. 2-f3-(2,5-Dimethylbenzoyl)-l-propyl]-5-methyI-

9-älhyl-6.7-benzomorphan, 2'-Melhoxy-2-(3-p-methyHhiobenzoy]-l -propyl)

5.9-dimethyl-6.7-benzomorphan. 2-(3-Bcn/oyl-l-prop\l)-5-methyl-9-äthyl-

6.7-benzomorphan.
2'-Hydrox\-2-|4-p-chlorben/o\l-l-butyI)-

5-propyl-9-methy!-6.7-benzomorphan. 2'-Methox\-2-( 3-p-chlorbenzoy 1-1-propyl )-

S^-dimethyl-o^-benzomorphan, 2-(3-p-Trifluormethyibenzoyl-l-propyl)-

5-meth\1-9-äthyl-6.7-benzomorphan. 2-Hydroxy-2-(4-p-trif1uormethylbenzoyl-

1-butyl )-5.9-dimethyl-6.7-benzomorphan, 2-H\drii\y-2-(3-p-fiuorbenzoyl-1-propyl )-

6.7-benzomorphan.
2'-Methox\-2-l3-p-r1uorbcn/Oyl-1-propyl )-

6.7-benzomorphan.
2-(3-p-F luorbenzoyl-l -propyl)-6.7-benzomor-

phan.
2-Hydroxy-2-(/i-p-fluorbenzoyläthyl)-

6.7-benzomorphan.
2'-Hydroxy-2-(3-p-fluorbenzoyl-l -propyl >-

5-methy^-6,7-benzomoφhan. 2-Hydroxy-2-(3-p-fluorbenzoyl-l-propyl)-

5-phenyl-6.7-benzomoφhan, 2-Hydroxy-2-(4-p-fluorben2oyl-l-butyl)-

6,7-benzomorphan,
2'-Hydroxy-2-(/<-p-floorbenzoyläthyl)-5-meihyl·

6.7-ben7omorphaiK
2-Hydroxy-2-(/i-p-f1uorbenzoyläthylh5.9-di-

methyl-6.7-ben7omorphan. 2-Hydroxy-2-(/^-p-fluorbenzoyläthyl)-5-phenyl-6.7-benzomorphan.

509 628/1

1515

Z I Zo ΟΖΟ

-Hydroxy-2-(3-m-fluorbenzoyl-1 -propyl)-6,7-benzomorphan,
-Hydroxy-2-[3-(2,5-dimethylbenzoyl)-l-propyl]-5-phenyl-6.7-benzomorphan, ■P-p-Fluorbenzoyl-l-propyll-S-methyl-6,7-benzoinorphan,

•(3-p-Fluorbenzoyl-l-propyl)-5-phcnyl-6.7-benzomorphan.

- Hydroxy-2-(3-benzoy 1-1-propy I )-5-met hy I-6,7-benzoiT.orphan.

- Hydroxy-2-(3-benzoy 1-1-propy l)-6,7-bcnzomorphan.

•(3-p-Methoxybenzoy 1-1-propy l)-6,7-bcnzomorphan,

■(3-Bcnzoyl-l-propyl)-6,7-benzomorphan, •(3-p-Mctnoxybenzoyl-l-propylj-5,9-dimethyl-6.7-benzomorphan, (3-p-Methoxyben/oyl-l -propy l)-5-met hy I-6.7-ben/omorphan,
•(3-Ben/«)yl-l-propyl)-5-methyl-6.7-benzomorphan.
(3-p-Methoxybenzoyl-l-propyl)-9-methyl-6.7-benzomorphan,
(3-p-Fluorbenzoyl-l-propyl)-9-methyl-6.7-benzomorphan.

'-Acetoxy-2-(3-p-fluorbenzoyl-l-propyl)-5.9-dimethyl-6.7-benzomorphan, '-Hydroxy-2-(3-p-fluorbenzoyI-l-propyl)-

9-methyi-6.7-benzomorphan. '-Hydroxy-2-(/i-p-f1uorbenzoylathyl)-9-mcthyl-6,7-benzomorphan,

-(/<-p-Fluorbenzoylathyl)-6,7-benzomorphan, -(f<-p-Fluorbenzoyläthyl)-5-methyl-

6.7-benzomorphan.
-(//-p-Fluorben/oyläthyll-S^-dimethyl-6.7-beii/omorphan,

-(/{-p-Methoxybenzoyläthyl)-6,7-benzomorphan, '-Hydroxy-2-(3-benzoyl-l-piOpyl)-9-methyl-

6.7-benzomorphan.
-(3-Benzoyl-l-propyl)-9-methyl-6,7-bcnzomorphan.
'-Methoxy-2-(/;-p-melhoxybenzoyiäthyl)-

6,7-ben/omorphan,
'-Hydroxy-2-i//-benzoyläthyl)-5,9-dimcthyl-6.7-benzomorphan.

'-Hydroxy-2-(/i-benzoyliithyl)-5-methyl-6,7-benzomorphan.
'-Hydroxy-2-(/i-benzoyläthyl)-9-metl.yl-6.7-benzomorphan und
'-Hydroxy-2-(,i-benzoyläthyl)-6.7-bcnzomorphan.

l-(4'-p-Fluorphcnyl-4',4'-üthylendioxy-l'-butyl)-

3.4-dimelhylpyridiniumchlorid, l-(4'-p-Methoxyphenyl-4',4'-äthylcndioxy-

r-butyl)-3,4-dimcthylpyridiniumchlorid, l-(4'-Phcnyl-4'.4'-äthy'lcndioxy-r-bulyl)-

3,4-dimelhylpyridiniumchlorid. l-(4'-p-lluorphcnyl-4',4'-iilhylcndioxy-r-butyl)-

4-mcthylpyridiniumbromid, l-(4'-Phenyl-4',4'-iithylcndioxy-l'-butyl)-

4-melhylpyridiniumchlorid,
l-(4'-p-Methoxyphcnyl-4',4'-iithylcndioxy-

r-butyl)-4-melhylpyridiniumchlorid, l-(4'-p-nuorphenyl-4',4'-äthylcndioxy-

1 '-biitylj-pyridiniumchlorid, l-(4'-p-Methoxyphcnyl-4',4'-;'ithylcndioxy-

l'-butyl)-pyridiniumchloricl. l-(4'-Phenyl-4'.4'-;ithylcndio\y-l'-butyl)-

pyridiniumchlorid,
!-(S'-p-Fluorphenyl-i'.i'-iilhylendioxy-

1 -penlyl)-3-athyl-4-mclh>lpyridiniumchlorid, I-(4'-p-Fluorphenyl-4'.4'-äthylcndioxy-r-butyl)-

4-phenylpyridiniunichlorid.
l-(3'-p-Fluorphenyl-3'.3'-äthylendioxy-

I '-propy l)-3,4-dimet hy lpyridiniumchlorid. l-(3'-p-Melhoxyphenyl-3',3 -äthylendioxy-

r-propyl|-4-methylp\ridiniumchlorid, l-(3'-p-Fluorphenyl-3'.3 -iithylendioxy-

r-propyl)-4-methylpyridiniumchlorid, l-(3'-p-Fluorphenyl-3',3'-iithylendioxy-

1 -propylj-pyridiniuinchlorid. l-(3'-Phenyl-3',3'-äthylendioxy-r-propyl)-

4-phenylpyridiniumchlorid,
l-[3'-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3'.3'-äthylendioxy-

r-propyl]-3.4-dimethylpyridiniumchlorid, l-(4'-p-Methylphenyl-4',4'-;ilhylendioxy-

l'-butyl)-3,4-dimet hy lpyridiniumchlorid, l-[4'-(3-JFluor-4-methylphenyl)-4',4'-äthylendioxy-r-butyl]-3.4-dimethylpyridiniumchlorid

und
l-(4'-p-Trifluormethylphenyl-4\4'-äthylendioxyr-butyl)-4-mclhylpyridiniumchlorid.

55

60

Zur Herstellung der im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten "Pyridiniumderivate der allgemeinen Formel III wird das Pyridinderivat der allgemeinen Formel VI mit der Verbindung der allgemeinen For inel VII in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 30 bis 200 C, besonders günstig von 50 bis 150 C, umgesetzt. Beispiele fur bevorzugt verwendete Lösungsmittel sind Benzol. Toluol. Xylol. Äther. Tetrahydrofuran. Dioxan, Aceton. Äthylacetat. η-Hexan. Cydohexan. Chloroform, Dichlormethan, Methanol, Äthanol und Isopropanol. Die Umsetzung wird besonders vorteilhaft in einem verschlossenen Reaktionsgefäß durchgeJShrt.

Beispiele für die nach diesem Verfahren herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel HI sind:

Die Umsetzung der Grignardverbindung der allgemeinen Formel II mit dem Pyridiniumderivat der allgemeinen Formel III wird in üblicher Weise in einem wasserfreien Lösungsmittel, z. B. einem wasserfreien Äther, wie Duithylather oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die Gngnardverbindung der allgemeinen Formell! kann in üblicher Weise durch Umsetzung des entsprechenden Benzylhalogenids in Diäthylathcr mit Magnesium erhalten werden.

Nach diesem Verfahren können z. B. folgende 1,2-Dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel IV hergestellt werden:

H4'-p-Fluorphenyl-4 .4-äthylendioxy-l'-butyl)-2-(p-methoxybenzyl)-3,4-dimethyI-1.2-dihydropyridin.

l-(4'-p-Methoxyphenyl-4',4'-äthylendioxyl'-butyI)-2-(p-methoxybenzyI)-3,4-dimethyll,2-dihydrop>ridin.

H4'-Phenyl-4'.4'-äthylendioxy-r-butyI)-2-(p-methoxybenzyl)-3.4-dimethyl-1,2-dihydropyridtn,

-^'-p-FluorphenyW^'-äihylendioxy-1 '-butyl)-2-(p-methoxybenzyl)-4-nie!hy1-1,2-dihydropyridin.

l-|4'-Phenyl-4',4'-;ithylendioxy-r-bulyl)-2-benzyl-4-mcthyl-l,2-dihydropyridin, l-(4'-Methoxyphenyl-4',4'-äthylcndioxy-1'-butyl )-2-(p-melhox ybenzyl)-4-mct hy I-1,2-dihydropyridin,

l-(4'-p-Fluorphenyl-4'.4'-athy1endioxy-r-bulyl)-2-(p-methoxybenzy1)-l,2-dihydropyridin, l-(4'-p-Methoxyphenyl-4',4'-alhylendioxyr-tvjtyl)-2-(p-methoxybcnzyl)-1,2-dihydropyridin,

t-(4'-Phenyl-4',4'-athylcndioxy-l'-bulyl)-2-(p-methoxybenzyl)-l,2-dihydropyridin, HS'-p-Fluorphenyl-S'.S'-äthylendioxy-r-pcntyl)-2-benzyl-3-älhyl-4-methyl-1,2-dihydropyridin, '5

l-(4'-p-Fluorphenyl-4',4'-äthylendioxy-l'-butyl)-2-(p-methoxybenzyl)-4-phenyl-1,2-dihydro- pyridin,

l-(3'-p-Fluorphenyl-3'.3'-äthylendioxy-I '-propyD^-lp-methoxybenzyD-S^-dimethyl-1,2-dihydropyridin.

l-(3'-p-Methoxyphenyl-3',3'-athylendioxyr-propyl)-2-(p-melhoxyben/yl)-4-methyl-1,2-dihydropyridin.

l-(3'-p-Fluorphcnyl-3',3'-äthylendioxyr-propyI)-2-(p-methoxybenzyl)-4-methyl-1,2-dihydropyridin,
1-(3'-p-Fluorphenyl-3'.3'-äthylendioxy-

l'-propyl)-2-(p-methoxybenzyl)-l,2-dihydropyridin, l-(3'-Phenyl-3',3'-äthylendioxy-l'-propyl)-2-benzyl-4-phenyl-l, 2-dihydropyridin, l-[3'-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3',3'-äthylendioxyl'-propyl]-2-henzyl-3.4-dimethyl- 1.2-dihydropyridin,

l-(4-p-Methylphenyl-4',4'-äthylendioxyr-bulyI)-2-benzyl-3.4-dimethyl-l,2-dihydropyridin,

H4'-(3-Fluor-4-methylphenyl)-4',4'-äthylendioxy-l'-butyl]-2-(p-methoxybenzyl)-3,4-di- methyl-1,2-dihydropyridin und l-(4'-p-Trifluormethylphenyl-4'.4'-äthylcndioxy-1 '-butyl)- 2-(p-methoxybenzyl)-4-methyl-1.2-dihydropyridin.

45

Die Reduktion der 1,2-Dihydropyridinderivatc der allgemeinen Formel IV kann z. B. mit Borhydridkomplexen, wie Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid, oder durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium-auf-Bariumsulfat als Katalysator durchgeführt werden. Besonders bevorzugt ist die Reduktion mit einem Borhydridkomplex in neutraler oder alkalischer Alkohollösung unter Erwärmen und die katalytische Hydrierung in saurer Lösung in Gegenwart von Palladium-auf-Bariumsulfat.

Nach der Reduktion kann das erhaltene 1,2,5. 6-Tetrahydropyridinderivat der allgemeinen Formel V, in der Y' die Äthylendioxygnippe bedeutet, mit einer Säure, z.B. Salzsäure, gereinigt werden. Gleichzeitig wird durch diese Behandlung die Ketalgruppierung verseift und die Carbonylgruppe regeneriert (Y = Sauerstoffatom).

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 ⁶S

Ein Gemisch aus 5,4 g 3,4-Lutidiin, 25 ml Benzol und 5 ml Aceton wird mit 12,2 g 4-(p-Fluorphenyl)-4,4-äthylendioxy-l-chlorbulan versetzt und 12 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und aus einer Mischung von Aceton und Methanol umkristallisiert. Man erhält l-(4'-p-Fluorphenyl -4',4' - äthylendioxy -1' - butyl) - 3,4 - dimelhylpyridiniumchlorid vom F. 199 bis 2O2"C; Ausbeute «4,3%.

IR-Absorptionsspektrum:

1640, 1602, 1515,

1499, 1490. 1240, 1230, 1215, 1162, 1043, 865 cm""¹. Beispiel 2

Ein Gemisch aus 7 g y-Picolin, 12,2 g 4-(p-Fluorphenyl)-4,4-üthylendioxy-l-chlorbutan und 50 ml Isopropanol wird in einem 200 ml fassenden Autoklav 7 Stunden auf 90 bis 100" C erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch eingedampft. Der rotbraune ölige Rückstand kristallisiert beim Abkühlen. Dieser Rückstand wird mit Äther gewaschen, und die Kristalle werden aus einer Mischung von Aceton und Methanol (50: 1) umkristallisiert. Man erhält l-(4'-p-Fluorphenyl -4.4' -äthylendioxy- Γ -butyl)-4-methylpyridiniumchlorid vom F. 168 bis 171 C; Ausbeute 80,8%.

Auf die gleiche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: 1 - (5' - ρ - Methoxyphenyl - 5',5' - äthylendioxy- l'-pentyl)-3,4-dimelhylpyridiniumchlorid vom F. 166 bis !70 C: Ausbeute 88,0%. 1 -(4'-p-Fluorpheny 1 - 4',4' - äthylendioxy-1' - butyl)- pyridiniumchlorid, dessen sehr hygroskopische Kristalle bei 63 bis 73 C schmelzen; Ausbeute 72,6%.

IR-Absorptionsspektrum: C';'"¹" 3400. 1630. 1618. 1600, 1510, 1502. 1495, 1227, 1218, 1182,950,838,790. 690cm "'. l-(4'-p-Methylphenyl-4',4'-äthylendioxyr-butyl)-3-melhylpyridiniumchlorid, das als viskoses öl erhalten wird: Ausbeute 74.5%.

]R-Absorptionsspektrum: v_mix 3340, 1678. 1630. 1603, 1550. 1500. 1040.940. 800cm "'.

Beispiel 3

Line Suspension von 1,74 g Magnesiumspänen in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther wird tropfenweise mit einer Lösung von 2.7 g p-Methoxybenzylchlorid in 30 ml wasserfreiem Diäthyläther unter kräftigem Rühren versetzt. Danach wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und gerührt. Restliches Magnesium wird abfiltriert.

Die erhaltene Grignardlösung wird unter kräftigem Rühren zu einer Suspension von 4.2 g l-(4'-p-Fluorphenyl - 4'.4' - äthylendioxy -1' - butyl) - 3,4 - dimethylp\ridiniumchlorid in 20 ml wasserfreiem Diäthyläthei gegeben. Das Gemisch wird zunächst 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 4 Stunder unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wire die Ätherlösung in ein Gemisch aus 100 ml Eiswasser 10 g Ammoniumchlorid und 5 ml wäßrige Ammoniak lösung unter Rühren eingegossen. Die Ätherlösunj wird abgetrennt, mit gesättigter wäßriger Natrium chloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat ge trocknet und anschließend eingedampft. Man erhäl

1 - (4' - ρ - Fluorphenyl - 4',4' - äthylendioxy -1' - butyl)

2 - (ρ - methoxybenzyl) - 3,4 - dimethyl -1,2 - dihydropyri din als gelbes öl; Ausbeute 58,7%.

IR-Absorptionsspektrum: »_mnx 1650 (schwach), 16K 1580. 1510. 1440, 1300, 1248, 1175, 1030, 830 cm '.

Auf die gleiche Weise werden folgende Verbindunge als gelbe öle erhalten:

l-(4'-p-Fluorphenyl-4'.4'-äthylcndioxy- Γ-butyl )-2-(p-methoxybenzyl)-4-melhyl- 1,2-dihydropyridin; Ausbeute 55,2%.

IR-Absorptionsspeklrum: P_11111x 1640 (schwach), 1610, 1585, 1510, 1245, 1176, 1033,832,820cm '.

1 - (5' - ρ - Methoxyphenyl - 5',5' - äthylendioxy-I' - pentyl) - 2 - (p - mcthoxybenzyl) - 3.4 - dimethyl-1,2-dihydropyridin; Ausbeute 52,7%.

IR-Absorptionsspektrum: I_11111x 1640(schwach), 1608. 1580, 1505, 1240, 1175. 1029, 820 cm '.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 4,2 g 1 - (4' - ρ - Fluorphenyl-4',4' - äthylendioxy -1' - butyl) - 2 - (ρ - methoxyben/.yl)-3.4 - dimethyl - 1,2-dihydropyridin, 17 ml Methanol und 10 ml 1 η-Natronlauge wird mit 0,35 g Natriumborhydrid versetzt, 2 Stunden bei 50 bis 65 C gerührt, hierauf mit 30 ml Eiswasser verdünnt und mit 90 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherlösung wird abgetrennt und mit 10%iger Salzsäure extrahiert. Eine ölige Substanz, die weder in dem Äther noch in der 10%igen Salzsäure löslich ist, wird mit dem salzsauren Extrakt vereinigt. Das Gemisch wird mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und die alkalische Lösung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird zu einem gelben öligen Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält l-(3'-p-Fluorbenzoyl-r-propyl)-2 -(p - methoxybenzyl) - 3,4 - dimethyl -1,2,5.6 - tctrahydropyridin vom Kp. 196 bis 215 C'0.3 Torr; Ausbeute 80,1%.

IR-Absorptionsspektrum: v„_wx 1690. 1610, 1600. 1510cm '.

NMR-Spektrum (CDCl₃):
/H₃C

1,6 ppm

CH,

V=C₃

Singulett 6 H V 14

Beispiel 5

Eine Suspension von 2,2 g l-(3'-p-Fluorben/.oyl-1' - propyl) - 2 - (p - methoxybcn/yl) - 3,4 - dimcthyl-1.2.5.6 - tetnihydropyridin - hydrochlorid in 20 ml Schwefelkohlenstoff wird mit 4,0 g Aluminiurnbromid versct/l. Das Rcaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 50 C gerührt und danach stark eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 ml 48%iger Bromwassersloffsäure versetzt und das Gemisch 2\₂ Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird das Gemisch in Eiswasser eingegossen, die Lösung mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mil Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakl wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der gelbe ölige Rückstand wird mit wenig Aceton angerieben. Die erhaltenen Kristalle werden aus Äthylacetat umVristallisiert. Man erhält 2'-Hydroxy - 2 - (3 - ρ - fluorbenzoyl -1 - propyl)- 5.9-dimethy Ισο 6,7-benzomorphan vom F. 166 bis 169 C: Ausbeule 63.5%.

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 0,48 g l-(3'-p-Fluorbenzoyl-l'-propyl) - 2 - (ρ - methoxybenzyl) - 4 - methyl - 1,2.5.6 - tctrahydropyridin und 40 ml 48%iger Bromwasscrstoffsäure wird 16¹Z₂ Stunden im StickstofTstrom auf 125 bis 130 C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemiseh in Eiswasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und stark eingedampft. Der braune Rückstand wird an Silicagel Chromatographien. Die mit Aceton eluterte Fraktion wird zur Kristallisation gebracht, und die Kristalle werden aus Äthylacetat umkristallisicit. Man erhält das 2'-Hydroxy-2-(3-p-fiuorbenzoyl-l-propyl )-5-methy]-6.7-benzomorphan vom F. 169,5 bis 171.5 C: Ausbeule 67,9%.

3.6 (— OCH₃ Singulett 3 H).

6,6 7,3 (Ringprotonen Multipleu 6H).

7.72 7,99 (Ringprotonen Multiplen 2H).

Auf die gleiche Weise werden folgende Verbindungen erhalten: 1 -p'-p-Fluorbenzoyl- l'-propyl)-2 - (p - methoxybenzyl) - 4 - methyl -1,2,5.6 - tetrahydropyridin: Ausbeute 82,3%.

v_max 1680. 1610, 1600, 1512. 1247. 1178, 1158. 1037. 825 cm"¹.

l-(5'-p-Methoxyphenyl-5'.5'-äthylendioxy-l '-pentyl)- 2-(p-methoxybenzyl)-3.4-dimethyl-1.2.5.6-tetrahydropyridin; Ausbeute 78.0%.

v_maI 1610, 1582, 1509, 1300, 1245. 1173, 1108, 1032. 130 cm-¹.

NMR-Spektrum (CDCl₃):
/H₃C

1.6 ppm

CH₃

Singulett

3 81 (-OCH₃ Singulett),

3,74 3.81 (-O—CH₂CH₂-O- Multiplen).

6.6 7,4 (Ringprotonen Multiple«).

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 12.5gPhosphorpentoxidund 16.5g 85%iger Phosphorsäure wird mit 3 g I-(3'-n-Fluorbenzoyl -1' - propyl) - 2 - benzyl - 3.4 - dimethyl -1,2,5. 6-tetrahydropyridin versetzt und 20 Stunden im Stickstoffstrom auf 135 bis 150°C erhitzt und gerührt.

Danach wird das Gemisch in Eiswasser gegossen, die Lösung mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und stark eingedampft. Der braune ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält das 2 - (3 - ρ - Fluorbenzoyl - 1 - propyl) - 5,9 - dimethyl-6.7-benzomorphan vom Kp. 140 bis 15G°C/9,5Torr. Die Verbindung wird in Äther gelösUmd in die Lösung wird Chlorwasserstoifgas eingeldtet. Danach wird dei Äther abdestilliert und der Rückstand aas einei Mischung von Aceton und Äther umkristallisiert Man erhält das Hydrochlorid vom F. 164 bis 166^CC Ausbeute 61,2%.

Auf die im Beispiel 5, 6 und 7 beschriebene Weis« werden die nachstehend in Tabelle I aufgeführter Verbindungen der allgemeinen Formel I in einei Ausbeute von 60 bis 80% hergestellt.

1515

R

OH

15

R,

2 1

28 525

R1

4-F

-UF

H

J

F„ C

OH

CH3

Tabelle I

4-Cl

4-OCH3

H

160 bis 165

Beispiel

OH

CU3

R,

4-OCH3

2-OCH3

H

η

179 bis 181

8

OH

CH,

C2H5

4-CH3

2-CH,

H

3

148 bis 152,8

9

OH

CH3

CH3

4-CF3

3-CF3

H

3

157,5 bis 164.5

10

OH

CH3

CH,

C2H5 4-OCH3

2-OCH,

H

3

116.5 bis 120

11

OH

CH3

CH3

CH3

3-OCH3

H

3

148.5 bis 150

12

OH

CH3

CH3

Cd,

3-F

H

3

229 bis 231 (Hydrochloridj

Ii

OH

CH3

CH3

4-SCH3

H

3

181 bis 182

14

OH

CH3

C2H5

H

5-CH3

4

132 bis 137

15

OH

CH3

CH3

H

H

4

152 bis 155

16

OH

CH3

C2H5

4-F

H

3

137 bis 139

17

OH

CH,

CH3

4-F

4-OCH3

3

148 bis 15'

18

OH

CH3

CH3

4-F

4-CH3

3

156 bis 158

19

OH

CH3

CH3

4-F

H

3

131 bis 134

20

OH

CH,

CH3

4-OCH3

H

3

154 bis 156

21

OH

CH3

C2H5

4-F

H

3

172 bis 174

22

OH

CH,

CH3

4-F

H

3

168 bis 170

23

OH

CH,

H

4-F

H

3

156,5 bis 160

24

OH

H

3-F

H

3

170 bis 173

25

OH

H

CH3

4-F

H

T

165,5 bis 169.5

26

OH

CH,

CH3

4-F

H

3

214 bis 217 (Hydrochlorid)

27

H

CH3

H

4-OCH3

H

3

128 bis 130

28

H

CH3

CH3W

4-F

H

3

219 bis 220 (Hydrochlorid)

29

OCH,

CH3

CH3

H

H

4

209.5 bis 210.5 (Hydrochlorid)

30

OH

CH3

CH3

4-F

H

3

144 bis 152 (Hydrochlorid)

. 31

OH

CH3

CH3I/;)

4-F

H

3

167 bis 170

32

H

CH3

H

H

H

3

133.5 bis 135

33

H

H

H

H

H

3

209 bis 211 (Hydrochlorid)

34

OCOCH3

H

CH3

4-F

H

3

211,5 bis 213 (Hydrochlorid)

35

H

CH3

H

H

3

188 bis 189.5 (Acetat)

36

H

CH3

H

H

3

218 bis 221 (Hydrochlorid)

37

H

H

H

3

241 bis 249 • (Hydrochlorid)

38

OH

CH3

H

H

3

177 bis 178 (Hydrochlorid)

39

OH

CH,

H

2

175 bis 181

40

H

CH3

H

H

2

164 bis 167

41

3

248 bis 250 (Hydrochloric!)

42

2

43

3

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 2-Benzoylalkylbenzomorphanen und ihren Salzen der allgemeinen Formel 1

   R4

   N C₁₁H, -C-4