NO137441B - Fremgangsm}te for fremstilling av 2-substituerte 6,7-benzomorfanderivater og salter derav - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte til

fremstilling av 2-benzoylalkylbenzomorfanderivater og deres salter som er virksomme som ikke-vanedannende analgetiske midler og smertestillende midler med beroligende virkning.

Mere spesielt angår foreliggende oppfinnelse en ny

fremgangsmåte til fremstilling av 2-benzoylalkylbenzomorfanderi-

vater og salter av disse med den generelle formel:

hvor R er et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en C^-C^ alkoksy-

gruppe eller en alkanoyloksygruppe, R^ er et hydrogenatom, en C^-C-j alkylgruppe, en fenylgruppe, en halogenfenylgruppe, en

C^-C^ alkylfenylgruppe, en C-^-C^ alkoksyfenylgruppe, en hydroksyfenylgruppe, en trifluormetylfenylgruppe, en nitrofenyl-

gruppe, en aminofenylgruppe, en C-^C-j alkyltiofenylgruppe eller en alkanoyloksyfenylgruppe, er et hydrogenatom eller en C^-

alkylgruppe, R^ er et hydrogenatom, et halogenatom, en C^-C^

alkylgruppe, en C^-C^ alkoksygruppe, en C^-C^ alkyltiogruppe,

en nitrogruppe, en trifluormetylgruppe, en aminogruppe eller en hydroksylgruppe, R^ er et hydrogenatom, en C-^-C-j alkoksygruppe,

et halogenatom eller, en C-^-C-j alkylgruppe, og n er et helt tall

på fra 2-4.

Ifølge foreliggende oppfinnelse kan de 2-substituerte 6,7-benzomorfanderivater med formelen (I) fremstilles ved cyklisering av et 1-substituert 1,2,5,6-tetrahydropyridinderivat eller et salt derav med den generelle formel:

hvor R^, 1*2' R3' R4°9 n er som ovenfor definert, Y er et oksygenatom eller en etylendioksygruppe, og R' er et hydrogenatom . eller en C-^-C^ alkoksygruppe ved hjelp av en Lewis-syre slik som 48%-ig hydrobromsyre, 85%-ig fosforsyre, polyfosforsyre, eller aluminiumklorid og aluminiumbromid i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, slik som karbondisulfid, karbontetraklorid, diklormetan, dikloretan eller nitrobenzen, ved en temperatur i området mellom 3 0°C og 2 50°C. ;Noen fremgangsmåter for fremstilling av disse 6,7-benzo-morf anderivater er tidligere beskrevet. For eksempel er det kjent å oppnå det 2-substituerte 6,7-benzomorfanderivat og deretter demetylere forbindelsen med cyanbromid, og å substituere det oppnådde 2-usubstituerte 6,7-benzomorfanderivat. (E.L. May, Journal of Organic Chemistry, 24, 1435, (1959)). Denne fremgangsmåte vises f.eks. som følger: ;I belgisk patent nr. 743.733/1969, beskrives det en fremgangsmåte som illustreres ved følgende reaksjonsskjerna. ;hvor R er et hydrogenatom, eh hydroksylgruppe eller en C^-C^ alkoksygruppe, og R2"ef eh C^Cj alkylgruppe', R3 er et hydrogenatom, et haldgénåtom, én C1~C3 alkoksygruppe, en C1~C3 ;alkylgruppe,- en C^-C^ alkyltiogruppe, eh nitrogruppe, en trifluormetylgruppe, en aminogruppe eller en hydroksylgruppe, R4 er et hydrogenatom, en C1~C3 alkoksygruppe, en C1~C3 alkylgruppe eller et halogenatom. ;Disse fremgangsmåter er meget kompliserte og utbyttet av det ønskede produkt er meget lavt. ;I motsetning til disse fremgangsmåter, kan foreliggende oppfinnelse illustreres ved følgende reaksjonsskjema: ;hvor R, R<1>, R1# R,,, R3, R4 , Y og n er som definert ovenfor, Y<1 >er en etylendioksygruppe, og X er et halogenatom. Som vist i reaksjonsskjemaet ovenfor, benytter foreliggende oppfinnelse kun fire trinn for å fremstille 6,7-benzomorfanderivater med formelen (I), og videre er det funnet at 6,7-benzomorfanderi- ;vater med formelen (I) kan fremstilles lett og økonomisk i høyt utbytte. Således er denne nye og brukbare fremgangsmåte de i og for seg kjente fremgangsmåter tydelig overlegen og represen-terer en forbedring av disse. ;De 1-substituerte 1,2,5,6-tetrahydropyridinderivater med formelen (II) er nye forbindelser. De fremstilles ved å redus-ere også nye 1-substituerte 1,2-dihydropyridinderivater med formelen: ;hvor R<1>, R1, R2, R3, R4, Y<1> og n er som definert ovenfor. ;De nye 1,2-dihydropyridinderivater med formelen (III) kan fremstilles ved omsetning av et pyridinderivat med formelen: hvor X, R^, R^, R3 > R4 > Y' og n er som definert ovenfor, med en Grignard-forbindelse representert med formelen: ;hvor Z er et halogenatom og R<1> er som definert ovenfor. ;Videre er forbindelsene med formelen (IV) også nye forbindelser, som fremstilles ved omsetning av et tilsvarende pyrid.inderivat med formelen: hvor og R2 er som definert ovenfor, med et alkylhalogenderi-vat med formelen: ;hvor X, Y', n, R^ og R^ er som definert ovenfor. ;I henhold til foreliggende oppfinnelse, kan fremgangsmåten for fremstilling av de 2-substituerte 6,7-benzomorfanderivater med formelen (I) beskrives ved følgende reaksjonsskjema: ;Som nevnt ovenfor frembringer foreliggende oppfinnelse ;en fremgangsmåte til fremstilling av 2-substituerte 6,7-benzo-morf ander ivater representert ved formelen (I), som omfatter cyklisering av et 1-substituert 1,2,5,6-tetrahydropyridinderivat répresentert ved formelen (II), eller et salt av dette, med en Lewis-syre, slik som 48%-ig bromvannstoffsyre, 85%-ig fosforsyre, polyfosforsyre, eller aluminiumklorid og aluminiumbromid. ;Hvis det benyttes 48%-ig bromvannstoffsyre, 85%-ig fosforsyre og polyfosforsyre som ringdannende middel ved denne reaksjon, er et område for reaksjonstemperaturen vanligvis fra 100-250°C, helst fra 120-220°C. Videre utføres denne reaksjon, hvis det benyttes aluminiumklorid og aluminiumbromid som ring-danningsmiddel, i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, slik som karbondisulfid, karbontetraklorid, diklormetan, dikloretan og nitrobenzen. Temperaturområdet for denne reaksjon er vanligvis fra 20-100oC. ;Hvis det 2-substituerte 6,7-benzomorfanderivat med formelen (I) (R er en alkanoyloksygruppe) er ønsket, oppnås dette lett ved acylering av forbindelsen med formel (I) (R er en hydroksylgruppe) med et syreanhydrid eller et syrehalogenid. ;Hvis det er en alkylgruppe i 9-stilling (R2 er en C^-C^ alkylgruppe), har forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse to stereoisomere, cis-forbindelsen (R2 er i ct-stilling) og transforbindelsen (R2 er i B-stilling). i tillegg har hver av disse isomere asymmetriske karb<p>natomer og i henhold til dette oppnås det fire optisk aktive isomere ((+)-cis, (-)-cis, (+)-trans og (-)-trans) ved en vanlig optisk spaltefremgangsmåte. ;Det 2-substituerte 6,7-benzomorfanderivat oppnådd i henhold til den ovenfor nevnte fremgangsmåte kan også isoleres i form av et surt addisjonssalt ved behandling med en organisk eller uorganisk syre, slik som maursyre, eddiksyre, smørsyre, maleinsyre, fumarsyre, succinsyre, glutaminsyre, vinsyre, oksalsyre, sitronsyre, melkesyre, glykolsyre, glukonsyre, glukoron-syre, sakkarinsyre, askorbinsyre, benzosyre, ftalsyre, salicyl-syre, glycerinsyre, antranilsyre, kolinsyre, pikolinsyre, pikrinsyre, tropinsyre, indoleddiksyre, barbitursyre, sulfamin-syre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensyre, saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, fosforsyre eller lignende. ;Fremgangsmåten til fremstilling av de 1-substituerte 1,2, 5,6-tetrahydrppyridinforbindélser med.formelen (II) forklares nedenfor. ;De ovenfor beskrevne forbindelser fremstilles fra egnede pyridinderivater som vist i det forannevnte reaksjonsskjerna. ;Fremgangsmåten omfatter å underkaste pyridinderivatene med formelen (VI) en kvaternisering med alkylhalogenderivater med formelen (VII) for å gi pyridinderivater med formelen (IV), omsetning av nevnte pyridinderivater med en Grignardforbindelse med formelen (V), og deretter reduksjon av de resulterende 1-substituerte 1,2-dihydropyridinderivater med formelen (III). ;I henhold til den ovenfor nevnte fremgangsmåte, kan pyridinderivatene med formelen (VI) omdannes til de tilsvarende pyridinderivater med formelen (IV) : ;Ved gjennomføring av den ovenfor nevnte fremgangsmåte, blir pyridinderivatet med formelen (VI) kvaternisert med alkyl-halogenidderivater med formelen (VII) i et egnet organisk opp-løsningsmiddel for å.danne pyridinderivater med formelen (IV). Egnede oppløsningsmidler omfatter f.eks. benzen, toluen, xylen, eter, tetrahydrofuran, dioksan, aceton, etylacetat, n-heksan, cykloheksan, kloroform, diklprmetan, metylalkohol, étylalkohol og'isopropylalkohol. ;Temperaturområdet ved denne reaksjon er vanligvis fra 30-200°C, helst fra 50-150°C. Helst utføres denne reaksjon i et lukket reaksjonskar. ;De på denne måte oppnådde pyridinderivater med formelen (IV) omsettes med Grignard-forbindelsen med formelen (V), hvorved de hittil ukjente 1-substituerte 1,2-dihydropyridinderivater méd formelen (III) lett kan oppnås. ;Den ovenfor nevnte fremgangsmåte utføres i et egnet vannfritt oppløsningsmiddel, f.eks. vannfri eter, slik som vannfri etyleter og vannfri tetrahydrofuran. Grignard-forbindelsen med formelen (V) oppnås lett ved omsetning av metallisk magnes-ium med et benzylhalogenidderivat i eter. ;Når de på denne måte oppnådde 1-substituerte 1,2-dihydropyridinderivater med formelen (III) reduseres, kan det lett fremstilles 1-substituerte 1,2, 5,6-tetrahydropyridinderivater beskrevet av formelen (II) . ;Til fremstilling av forbindelsene representert ved form-elsen (II), underkastes vanligvis de 1-substituerte 1,2-dihydropyridinderivater med formel (III) en prosess for reduksjon av dihydropyridin til tetrahydropyridin. Det vil si reduksjonen av nevnte dihydropyridinderivater utføres i overensstemmelse med f.eks. reduksjon ved bruk av borhydridkomplekser som omfatter natriumborhydrid og kaliumborhydrid eller katalytisk reduksjon ved bruk av palladium-bariumsulfatkatalysatorer. Spesielt er reduksjonen ved bruk av et borhydridkompleks i en nøy-tral eller alkalisk alkoholoppløsning med oppvarming, og den katalytiske reduksjon ved bruk av palladium-bariumsulfat i sur oppløsning å foretrekke. ;Etter reduksjonen benyttes eri syreoppløsning, slik som saltsyreoppløsning for rensing eller separering av det oppnådde 1- substituerte 1,2,5,6-tetrahydropyridinderivat med formelen (II), hvor noen av Y-etylendioksydgruppene i forbindelsen (II) hydrolyseres til Y-oksygenatom ved denne behandling. ;De ovenfor nevnte nye forbindelser med formelen (II) kan også danne salter med organiske og uorganiske syrer som hydro-klorsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, maleinsyre, fumarsyre, succinsyre, maursyre, vinsyre, mandelsyre, melkesyre, oksalsyre eller eddiksyre. ;De på denne måte oppnådde tetrahydropyridinderivater med formelen (II) eller salter av disse cykliseres i henhold til de ovenfor beskrevne fremgangsmåter hvorved de lett kan omdannes til 2- substituerte 6,7-benzomorfanderivater med formelen (I) som er det ønskede produkt. ;Foreliggende oppfinnelse forklares ytterligere i de følgende eksempler på foretrukne utførelsesformer av denne, som beskrives i illustrerende hensikt. ;Eksempel 1 (1) ;Til en blanding av 5,4 g 3,4-lutidin, 25 ml benzen og 5 ml aceton tilsettes 12,2 g 4-(p-fluorfenyl)-4,4-etylendioksy-l-klorbutan. Deretter fortsettes omrøring ved oppløsningsblanding-ens kokepunkt i 12 timer. Etterat reaksjonsblandingen er avkjølt, samles de fremstilte krystaller opp ved filtrering og omkrystalliseres fra aceton-metanol for å gi 1-(4'-p-fluorfenyl-4<1>,4<1->etylen-dioksy-1'-butyl)-3,4-dimetylpyridiniumklorid som har et smeltepunkt på fra 199-202°C. ;IR y max. i parafin: 1640, 1602, 1515, 1499, 1490, 1240, 1230, ;1215, 1162, 1043, 865 cm"<1>. (2) Til en suspensjon av magnesiumspon (1,74 g) i 50 ml vannfri eter tilsettes dråpevis 2,7 g p-metoksybenzylklorid i 3 0 ml tørr eter under heftig omrøring. Deretter forsettes om-røring i 1 time ved koketemperaturen. Finfordelt magnesiumpul-ver fjernes ved filtrering. ;Til en suspensjon av 4,2 g 1-(41-p-fluorfenyl-4',41 - etylendioksyd-1'-butyl)-3,4-dimetylpyridiniumklorid i 20 ml tørr eter tilsettes den resulterende Grignard-oppløsning under heftig omrøring. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time og kokes deretter under tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling helles den resulterende eteroppløsning inn i en blanding av 100 ml.isvann, 10 g ammoniumklorid og 5 ml vandig ammoniakk under omrøring. Etersjiktet vaskes med en vandig oppløsning mettet med natriumklorid, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres deretter for å gi 1-(4'-p-fluorfenyl-4<1>,4<1->etylen-dioksy-1<1->butyl)-2-(p-metoksybenzyl)-3,4-dimetyl-l,2-dihydropyridin som er en gul oljeaktig substans. ;IR y væske: 1650 (svak), 1610, 1580, 1510, 1440, 1300, 1248, ;max.■ _i ;1175, 1030., 830 cm (3) Til en blanding av 4,2 q- 1-(41-p-fluorfenyl-4',41 - etylendioksy-1<1->butyl)-2-(p-metoksybenzyl)-3,4-dimetyl-l,2-dihydropyridin, 17 ml metanol, og 10 ml IN natriumhydroksyd settes 0,3.5 g natriumborhydrid. Etter omrøring ved 5.0-60°C i 2 timer, fortynnes blandingen med 30 ml isvann og ekstraheres med 90 ml eter. Etersjiktet ekstraheres deretter med 10%-ig saltsyre, men det fremstilles en oljeaktig substans som ikke er oppløselig i eter og 10%-ig saltsyre. Denne oljeaktige substans kombineres med det<*> 10%-ige saltsyresjikt. Blandingen gjøres deretter alkalisk med natriumkarbonat. Den alkaliske oppløsning ekstraheres med kloroform. Kloroformsjiktet konsentreres til en gul oljeaktig rest.

Resten destilleres under redusert trykk for å gi l-(3'-p-fluorbenzoyl-1<1->propyl)-2-(p-metoksybenzyl)-3,4-dimetyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin, kokepunkt 196-215°C/0,3 mm Hg.

IR y ^ke: 1690, 1610, 1600, 1510 cm<-1>

NMR (CDC13):

3,6 (-OCH3 singlett 3H)

6,6-7,3 (ringproton multiplett 6H)

7,72-7,99 (ringproton multiplett 2H).

(4) Til en suspensjon av 2,2 g 1-(3<1->p-fluorbenzoyl-1<1->propyl)-2-(p-metoksybenzyl)-3,4-dimetyl-l,2,5,6-tetrahydropyri-dinhydroklorid i 20 ml karbondisulfid tilsettes 4,0 g aluminum-bromid. Reaksjonsblandingen omrøres ved 50°C i 4 timer, og konsentreres til en rest. Til denne rest tilsettes 25 ml 48%-ig hydrobromsyre. Blandingen kokes deretter under tilbakeløp i 2,5' timer. Deretter helles blandingen ned i isvann, og oppløsningen gjøres alkalisk med vandig ammoniakk. Den alkaliske oppløsning ekstraheres med kloroform. Kloroformekstrakten vaskes med

vann, tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres til en gul oljeaktig rest.

Til den oljeaktige rest tilsettes en liten, mengde aceton,

og deretter omkrystalliseres de fremkomne krystaller fra etyl-

acetat for å gi 2'-hydroksy-2-(3-p-fluorbenzoyl-l-propyl)-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan, smeltepunkt 166-169°C. ,

Eksempel 2 (1)

En blanding av 7 g .y-pikolin, 12,2 g 4-(p-fluorfenyl)-4<1>,4-etylendioksy-l-klorbutan og 50 ml isopropylalkohol omrøres ved 90-100°C i 7 timer i en 200 ml autoklav, og deretter konsentreres blandingen til en rødbrun oljeaktig rest som krystalli-

serer ved avkjøling. Deretter vaskes den resulterende rest med '

eter og krystallene omkrystalliseres fra aceton-metanol (50:1) for å gi 1-(4'-p-fluorfényl-4',4'-etylendioksy-1'-butyl)-4-metylpyridiniumklorid, med et smeltepunkt på 168-171°C. (2) ■ I- henhold til fremgangsmåten i eks. 1(2), oppnås det

følgende forbindelse som gul oljeaktig substans: 1-(4<1->p-fluor-fenyl-4<1>,4<1->etylendioksy-1'-butyl)-2-(p-metoksybenzyl)-4-metyl-1,2-dihydropyridin.

IR y væske: 1640 (svak), 1610, 1585, 1510,, 1245, 1176, 1033 ,.

max. ' l

83 2, 820 cm". (3) I henhold til det som er angitt i eks. 1(3), oppnås følg-ende forbindelse: 1-(3'-p-fluorbenzoyl-1'-propyl)-2-(p-metoksy-benzoyl)-4-metyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin. IR y væske: 1680, 1610, 1600, 1512> 1247, 1178, 1158, 1037, 825 cm (4) En blanding av 0,48 g 1-(3<1->p-fluorbenzoyl-1'-propyl)-2-(p-metoksybenzyl)-4-metyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin og 40 ml 48%-ig hydrobromsyre omrøres ved 125-130°C i 16,5 timer i en nitrogenstrøm.

Reaksjonsblandingen helles ned i isvann og gjøres alkalisk med vandig ammoniakk. Oppløsningen ekstraheres med kloroform. Kloroformekstrakten vaskes med vann, tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres til en brun rest, som kromato-graferes på silikagel. Fraksjonen, som vaskes ut med aceton, krystalliseres, og omkrystalliseres deretter fra etylacetat for å gi 2 '■ -hydroksy-2- (3-p-f luorbenzoyl-l-propyl) -5-metyl-6 , 7-benzo-morf an, smeltepunkt 169,5-171,5°C.

Eksempel . 3. (1)

Ifølge det som er angitt i eks. 2(1) oppnås følgende forbindelse: 1-(5<1->p-metoksyfenyl-5',5<1->etylendioksy-1'-pentyl)-3,4-dimetylpyridiniumklorid, smeltepunkt: 166-170°C.

(2) Ifølge det som er angitt i eks. 1(2) oppnås følgende

forbindelse som en gul oljeaktig substans: 1-(5'-p-metoksyfenyl-5',5'-etylendioksy-1<1->pentyl)-2-(p-metoksybenzyl)-3,4-dimetyl-1,2-dihydropyridin.

IR y væske: 1640 (svak), 1608, 1580, 1505, 1240, 1175, 1029,

max. v _■■

820 cm" .

(3) I henhold til det som er angitt i eks. 1(3) oppnås følg-ende forbindelse: 1-(5'-p-metoksyfenyl-5',5<1->etylendioksy-1'-pentyl)-2-(p-metoksybenzyl)-3,4-dimetyl-l,2,5,6-tétrahydropyri-din.

IR y væske. 1610, 1582, 1509, 1300, 1245, 1173, 1108, 1032,

mdx. i

830 cm" ,

NMR (CDC13) : 1, 6 dpm, singlett

(4) Sluttproduktet for denne reaksjonssekvens er angitt i

tabellen, nr. 3.

Eksempel 4

Til en blanding av fosforpentoksyd (12,5 g) og 85%-ig fosforsyre (16,5 g) tilséttes 3 g 1-(3<1->p-fluorbenzoyl-1<1->propyl)-2-benzyl-3,4-dimetyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin. Blandingen omrøres ved 135-150°C i 20 timer i en nitrogenstrøm. Blandingen helles inn i isvann, og oppløsningen gjøres deretter alkalisk med vandig ammoniakk. Den alkaliske oppløsning ekstraheres med eter. Den eteriske ekstrakt vaskes med en vandig oppløsning mettet med natriumklorid, tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres til en brun oljeaktig substans .

Resten destilleres under redusert trykk for å gi 2-(3-p-fluorbenzoyl-l-propyl)-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan, kokepunkt 140-150°C/0,5 mm Hg. Dette 6,7-benzomorfan oppløses i eter og gassformig hydrogenklorid ledes inn i oppløsningen. Eteren fjernes, og resten omkrystalliseres fra aceton-eter for å gi 2-(y-p-fluorbenzoyl-n-propyl)-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfanhydro-klorid, smeltepunkt 164-166°C.

På samme måte, som i eksemplene 1,2 og 4, oppnås det

de forbindelser som er oppført i tabellen.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 2-substituerte 6,7-benzomorfanderivater og salter av disse med den generelle' formel:

   hvor. R er et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en C-^-C-j alkoksygruppe eller en alkanoyloksygruppe, . R-^ er et hydrogenatom, en

   C^-rC^. alkylgruppe, en f enylgruppe, en halogenf enylgruppe, en

   en C^-C^ alkylfenylgruppe, en C^-^ alkoksyfenylgruppe, en hydroksyfenylgruppe, en trifluormetylfenylgruppe, en nitro-fenylgruppe, en aminofenylgruppe, en C-^-C^ alkyltiofenylgruppe eller en alkanoyloksyfenylgruppe, R2 er et hydrogenatom eller en C-^-C^ alkylgruppe, R., er et hydrogenatom, et halogenatom, en C^-C 3 alkylgruppe, en C^-C^ alkoksygruppe, en C^-C^ alkyltiogruppe, en nitrogruppe, en trifluormetylgruppe, en aminogruppe eller en hydroksylgruppe, R^ er et hydrogenatom, en C^-C^ alkoksygruppe, et halogenatom eller en C^-C^ alkylgruppe, og n er et helt tall fra 2-4, karakterisert ved at den omfatter cyklisering av et 1-substituert 1,2,5,6-tetrahydropyridinderivat eller et salt av dette, med den generelle formel:

   hvor R^, R2, R^, R^ og n er som ovenfor definert, Y er et oksy-gena tom eller en etylendioksygruppe, og R' er et hydrogenatom eller en C-^-C^ alkoksygruppe ved hjelp av en Lewis-syre, slik som 48%-ig.hydrobromsyre, 85%-ig fosforsyre, polyfosforsyre, eller aluminiumklorid og aluminiumbromid i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, slik som karbondisulfid, karbontetraklorid, diklormetan, dikloretan eller nitrobenzén, ved en temperatur i området mellom 30°C og 250°C.