DE3546751C2 - 4-(4-Pyridyl)cyclohexanon sowie Herstellung und Verwendung desselben - Google Patents
4-(4-Pyridyl)cyclohexanon sowie Herstellung und Verwendung desselbenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft das pyridinsubstituierte Cyclohexanon-De
rivat gemäß Anspruch 1, das ein besonders wertvolles Zwischen
produkt auf dem gegebenenfalls mehrstufigen Weg zur Synthese
von medizinisch vorteilhaften Isochinolinderivaten ist, wie
z. B. in DE-PS 35 26 693 und DE-PS 35 46 572 näher erläutert. Ferner betrifft
die Erfindung Herstellung und Verwendung des Produkts nach Anspruch 1.
In NL-OS 65 13 784 ist die Verbindung 4-(2-Pyridyl)cyclohexa
non genannt, jedoch bei ihrer Darstellungsarbeitsweise ohne
qualitative und quantitative Kontrollangaben zu Ausbeute und
Reinheit; auch ist der präparative Aufwand recht umfangreich.
Digitalis-Zubereitungen sind üblicherweise bei der Behandlung
der Herzinsuffizienz als Herzmittel benutzt worden (vergleiche
z. B. Iyakuhin Yoran, Seiten 324-327, 1977, Yakugyo Jihosha).
Sie erfordern hohe Aufmerksamkeit bei der medizinischen
Anwendung, da sie eine geringe Sicherheitszone haben, so
daß Nebenwirkungen schnell auftreten können, z. B.
Arrhythmia etc. Es sind auch andere Herzmittel beschrieben
worden, wie Nicotinnitril-Derivate (siehe z. B.
JP-OS 70868/1982), Imidazolon-Derivate (siehe z. B.
JP-OS 155368/1984) und Dihydropyridazinon-Derivate (siehe z. B.
JP-OS 74679/1983), wobei jedoch geringe cardiotonische
Aktivität, enge Sicherheitszonen, Zunahme bei der rhythmi
schen Bewegung des Herzmuskels, hohe Toxizität gegenüber
Tieren etc. beobachtet werden.
Die Aufgabe der Erfindung liegt also in der Schaffung einer
solchen chemischen Verbindung, die auf dem ggf. mehrstufigen
Weg für die Synthese der angesprochenen Isochinolinderivate
besonders vorteilhaft eingesetzt werden kann.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die Bereitstellung
des Cyclohexanonderivats gemäß Hauptanspruch gelöst. Das Aus
führungsbeispiel zeigt dazu die wenig aufwendige präparative
Methode und die klare Definierung dieser Substanz mit Ausbeute
und physikalischen Prüfdaten.
Aus den Unteransprüchen sind weitere vorteilhafte Ausführungsformen der
Erfindung ersichtlich.
Die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Cyclohexanonderivats her
gestellten Pharmaka bieten breite Sicherheitszonen; sie sind
frei von Nebeneffekten; sie zeigen hohe cardiotonische Aktivi
tät und geringe Toxizität. Unter den Wegen zur Darstellung der
angesprochenen Isochinolinderivate sind solche mit Hilfe des
erfindungsgemäßen Cyclohexanonderivats besonders vorteilhaft.
Zu der erfindungsgemäßen Substanz gemäß Formelbild VI kommt man dadurch, daß man
- a) 1,4-Cyclohexandion-Monoethylenketal der Formel III mit 4-Brompyridin unter Bildung der Verbindung IV kondensiert
- b) die Verbindung IV einer Dehydratation unter Bildung der Verbin dung V unterwirft, und
- c) die Verbindung V einer Hydrierung in einer Mineralsäure unterwirft.
Im obigen Schema wird die Verbindung III, nämlich 1,4-Cyclohe
xandion-Monoethylenketal, mit 4-Brompyridin in Gegenwart von
n-Butyllithium kondensiert und ergibt eine Verbindung der
Formel IV. Diese Verbindung IV wird z. B. mit Thionylchlorid
in Pyridin zur Verbindung V umgesetzt, die man in einer Mine
ralsäure zur Verbindung VI hydriert.
Die Verbindung VI kann zur Verbindung VII acyliert werden, wie
in der DE-PS 35 46 572 beschrieben ist. Substanzen gemäß For
mel VII gehen direkt in die Synthese der Isochinolinderivate
ein, wie in DE-PS 35 26 693 und DE-PS 35 46 572 näher darge
stellt ist.
Die erfindungsgemäße Verbindung VI ist besonders gut brauch
bar als Zwischenprodukt für die vorstehend genannte Her
stellung der Isochinolinderivate.
Nachstehend wird die Erfindung anhand eines Ausführungsbei
spiels näher erläutert.
(1) 4-Hydroxy-4-(4-pyridyl)cyclohexanon-ethylen-acetal:
35 ml Ether wurden auf -78°C gekühlt und dann 20 ml einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan hinzugegeben. Zu der erhaltenen Mischung gab man 5 g 4-Brompyridin, gelöst in 30 ml Ether. Danach fügte man 5 g 1,4-Cyclohexandion monoethylen-acetal, gelöst in 30 ml Tetrahydrofuran, hinzu. Nach Beendigung der Umsetzung goß man die Reaktionsmischung in eine gesättigte wässerige Lösung von Ammoniumchlorid. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde gereinigt, wobei sich 5 g 4-Hydroxy-4-(4-pyridyl)cyclohexanon-ethylen-acetal ergeben.
35 ml Ether wurden auf -78°C gekühlt und dann 20 ml einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan hinzugegeben. Zu der erhaltenen Mischung gab man 5 g 4-Brompyridin, gelöst in 30 ml Ether. Danach fügte man 5 g 1,4-Cyclohexandion monoethylen-acetal, gelöst in 30 ml Tetrahydrofuran, hinzu. Nach Beendigung der Umsetzung goß man die Reaktionsmischung in eine gesättigte wässerige Lösung von Ammoniumchlorid. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde gereinigt, wobei sich 5 g 4-Hydroxy-4-(4-pyridyl)cyclohexanon-ethylen-acetal ergeben.
F: 165,5-167,5°C. NMRδ : 1.6-2.2 (8H, m), 3.9
(1H, s), 4.00 (4H, s), 7.45 (2H, dd) und 8.44 (2H, dd).
(2) 4-(4-Pyridyl)cyclohex-3-enon-ethylen-acetal:
5 g 4-Hydroxy-4-(4-pyridyl)cyclohexanon-ethylen-acetal wur den in 40 ml Pyridin gelöst, und dann gab man bei -10°C. 8 ml Thionylchlorid hinzu. Die erhaltene Mischung wurde bei 0°C gerührt und auf Eis gegossen. Dann gab man eine überschüs sige Menge einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxid hinzu. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt wurde gereinigt, wobei man 4 g 4-(4-Pyridyl)cyclohex-3-enon- ethylen-acetal erhielt. F: 67-70°C. NMRδ : 1.86 (2H, t), 2.4-2.7 (4H, m), 4.04 (4H, s), 6.24 (1H, t), 7.28 (2H, d) und 8.52 (2H, d).
5 g 4-Hydroxy-4-(4-pyridyl)cyclohexanon-ethylen-acetal wur den in 40 ml Pyridin gelöst, und dann gab man bei -10°C. 8 ml Thionylchlorid hinzu. Die erhaltene Mischung wurde bei 0°C gerührt und auf Eis gegossen. Dann gab man eine überschüs sige Menge einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxid hinzu. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt wurde gereinigt, wobei man 4 g 4-(4-Pyridyl)cyclohex-3-enon- ethylen-acetal erhielt. F: 67-70°C. NMRδ : 1.86 (2H, t), 2.4-2.7 (4H, m), 4.04 (4H, s), 6.24 (1H, t), 7.28 (2H, d) und 8.52 (2H, d).
(3) 4-(4-Pyridyl)cyclohexanon:
4 g 4-(4-Pyridyl)cyclohex-3-enon-ethylen-acetal wurden in 70 ml einer 0,5-normalen Chlorwasserstoffsäure gelöst, und dann gab man 400 mg eines 10%igen Palladium/Kohle hinzu, um die Ausgangsverbindung bei Normaltemperatur und Normal druck zu hydrieren. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator entfernt, und man machte die Reaktionsmi schung mit einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxid al kalisch und extrahierte sie mit Methylenchlorid. Man erhielt 2,7 g 4-(4-Pyridyl)cyclohexanon. NMRδ : 1.7-2.3 (4H, m), 2.4-2.6 (4H, m), 2.8-3.2 (1H, m), 7.15 (2H, d) und 8.51 (2H, m).
4 g 4-(4-Pyridyl)cyclohex-3-enon-ethylen-acetal wurden in 70 ml einer 0,5-normalen Chlorwasserstoffsäure gelöst, und dann gab man 400 mg eines 10%igen Palladium/Kohle hinzu, um die Ausgangsverbindung bei Normaltemperatur und Normal druck zu hydrieren. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator entfernt, und man machte die Reaktionsmi schung mit einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxid al kalisch und extrahierte sie mit Methylenchlorid. Man erhielt 2,7 g 4-(4-Pyridyl)cyclohexanon. NMRδ : 1.7-2.3 (4H, m), 2.4-2.6 (4H, m), 2.8-3.2 (1H, m), 7.15 (2H, d) und 8.51 (2H, m).
Die Ausbeute beträgt 48%.
2-Acetyl-4-(4-pyridyl)cyclohexanon:
3,2 ml Diisopropylamin wurden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst, und dann gab man bei -20°C 14,2 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan hinzu. Eine Lösung von 2 g 4-(4-Pyridyl)cyclohexanon (gem. Beispiel) in 40 ml Tetrahydrofuran gab man bei -40°C zum Gemisch hinzu. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde auf -78°C abgekühlt, und dann fügte man 2,5 g Acetylimidazol, gelöst in 40 ml Tetrahydrofuran, hinzu. Nach dem Rühren bei Zimmertem peratur wurde die Reaktionsmischung auf Eis gegossen und mit Ether gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit Ammo niumchlorid gesättigt und mit Methylenchlorid extrahiert. Man erhielt 1,65 g 2-Acetyl-4-(4-pyridyl)cyclohexanon. NMRδ : 1.7-2.2 (3H, m), 2.16 (3H, s), 2.3-2.6 (3H, m), 2.6-2.9 (1H, m), 7.10 (2H, dd), 8.55 (2H, dd) und 15.7 (1H, s).
3,2 ml Diisopropylamin wurden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst, und dann gab man bei -20°C 14,2 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan hinzu. Eine Lösung von 2 g 4-(4-Pyridyl)cyclohexanon (gem. Beispiel) in 40 ml Tetrahydrofuran gab man bei -40°C zum Gemisch hinzu. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde auf -78°C abgekühlt, und dann fügte man 2,5 g Acetylimidazol, gelöst in 40 ml Tetrahydrofuran, hinzu. Nach dem Rühren bei Zimmertem peratur wurde die Reaktionsmischung auf Eis gegossen und mit Ether gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit Ammo niumchlorid gesättigt und mit Methylenchlorid extrahiert. Man erhielt 1,65 g 2-Acetyl-4-(4-pyridyl)cyclohexanon. NMRδ : 1.7-2.2 (3H, m), 2.16 (3H, s), 2.3-2.6 (3H, m), 2.6-2.9 (1H, m), 7.10 (2H, dd), 8.55 (2H, dd) und 15.7 (1H, s).
4-Cyan-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1-methyl-3-oxo-7-
(4-pyridyl)isochinolin:
1,65 g 2-Acetyl-4-(4-pyridyl)cyclohexanon (gemäß Beispiel) und 0,64 g Cyanacetamid wurden in Ethanol gelöst und eine geringe Menge Piperidin wurde hinzugegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde 7 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, und man erhielt 0,7 g 4-Cyan-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1-methyl- 3-oxo-7-(4-pyridyl)isochinolin. F: 310°C (Zers.). NMRδ : 1.7-2.1 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.3-2.7 (2H, m), 2.8-3.0 (3H, m), 7.35 (2H, dd) und 8.50 (2H, dd).
1,65 g 2-Acetyl-4-(4-pyridyl)cyclohexanon (gemäß Beispiel) und 0,64 g Cyanacetamid wurden in Ethanol gelöst und eine geringe Menge Piperidin wurde hinzugegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde 7 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, und man erhielt 0,7 g 4-Cyan-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1-methyl- 3-oxo-7-(4-pyridyl)isochinolin. F: 310°C (Zers.). NMRδ : 1.7-2.1 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.3-2.7 (2H, m), 2.8-3.0 (3H, m), 7.35 (2H, dd) und 8.50 (2H, dd).
Die mit Hilfe des beschriebenen Cyclohexanonderivats auf vor
teilhafte Weise hergestellten Isochinolinderivate sind äußerst
brauchbare cardiotonische Pharmaka und von äußerst geringer
Toxizität, d. h. also mit breiter Sicherheitszone. Die cardio
tonische Wirksamkeit läßt sich an pharmakologischen Standard-Test
methoden zeigen; dabei resultieren Werte von bedeutender
Verbesserung der Herzfunktion unter Anästhesie, wenn z. B.
durch intravenöse Propranolol-Verabreichung eine Reduzierung
entstanden ist.
Claims (3)
1. Cyclohexanon-Derivat der Formel
2. Verwendung der Verbindung gemäß Formel VI nach
Anspruch 1, nämlich
als Ausgangsmaterial zur Herstellung der Isochinolin-Derivate
gemäß Formel I, nämlich
worin R₁ eine Methyl- oder eine Methoxymethylgruppe ist und
R₂ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere
Alkyl-, eine niedere Alkoxylgruppe, Cyclohexyl, Phenyl,
eine substituierte Phenylgruppe, Pyridyl oder eine
Oxo(=O)-Gruppe sind,
sowie deren therapeutisch verträgliche Salze.
sowie deren therapeutisch verträgliche Salze.
3. Verfahren zur Herstellung des Cyclohexanon-Derivats der Formel
VI gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) 1,4-Cyclohexandion-Monoethylenketal der Formel III mit 4-Brompyridin in Gegenwart von n-Butyllithium unter Bildung der Verbindung IV kondensiert,
- b) die Verbindung IV mit Thionylchlorid in Pyridin einer Dehydratation unter Bildung der Verbindung V unterwirft, und
- c) die Verbindung V einer Hydrierung in einer Mineralsäure unterwirft.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15410884A JPS6136266A (ja) | 1984-07-26 | 1984-07-26 | イソキノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する治療用組成物 |
| DE3546572A DE3546572C2 (de) | 1984-07-26 | 1985-07-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3546751C2 true DE3546751C2 (de) | 1997-02-13 |
Family
ID=25839461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3546751A Expired - Fee Related DE3546751C2 (de) | 1984-07-26 | 1985-07-25 | 4-(4-Pyridyl)cyclohexanon sowie Herstellung und Verwendung desselben |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3546751C2 (de) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6513784A (de) * | 1964-10-26 | 1966-04-27 |
-
1985
- 1985-07-25 DE DE3546751A patent/DE3546751C2/de not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6513784A (de) * | 1964-10-26 | 1966-04-27 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| J. Amer. Chem. Soc. 78, 6163, 1956 * |
| Tetrahedron Letters 7, 599-602, 1971 * |
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