DE20220902U1

DE20220902U1 - Neuer Filmüberzug

Info

Publication number: DE20220902U1
Application number: DE20220902U
Authority: DE
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-12-19
Filing date: 2002-12-18
Publication date: 2004-06-09
Anticipated expiration: 2012-12-19
Also published as: NO20033653L; CN1503663A; RU2323717C2; SK9132003A3; HUP0303886A2; CA2435729A1; SI1355633T1; PL362378A1; MXPA03007156A; WO2003051340A1; CN100341491C; RU2003125371A; CZ20031970A3; AU2002361447A1; US6827947B2; DK1355633T3; CA2435729C; HK1058312A1; EP1477163A1; BR0206441A

Abstract

Filmüberzugszusammensetzung, die zur Verwendung beim Überziehen pharmazeutischer Formulierungen geeignet ist, um eine modifizierte Freisetzung bereitzustellen, umfassend eine Dispersion, die folgendes umfaßt:
a) ein Acrylpolymer,
b) ein Vinylacetatpolymer und
c) eine wasserhaltige Flüssigkeit.

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft einen neuen Filmüberzug. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung einen neuen Filmüberzug zum Erreichen einer modifizierten Freisetzung aus pharmazeutischen Formulierungen, wie Tabletten, Pellets etc., worin der Filmüberzug in einer im wesentlichen wäßrigen Umgebung aufgebracht werden kann.
Hintergrund der Erfindung
Die orale Verabreichung eines Wirkstoffs ist am zweckmäßigsten für den Patienten. Angemessene Formulierungen müssen ebenfalls die Erfordernisse von Sicherheit und Einfachheit erfüllen. Abhängig von den Eigenschaften eines Wirkstoffs und den therapeutischen Anforderungen müssen unterschiedliche Ansätze während der Formulierungsarbeit unternommen werden, um das erforderliche Übertragungsprofil des Wirkstoffs zu erhalten. So erfordern schwach lösliche Wirkstoffe, die einmal täglich gegeben werden, andere Typen von Formulierungen als leicht lösliche Wirkstoffe, die mehrmals am Tag eingenommen werden. Dieser Gegenstand wurde umfassend in der Literatur erörtert, und umfangreiche Übersichten können gefunden werden, z.B. Langer und Wise (Hrsg.), "Medical applications of controlled release", Bd. I und II, CRC Press Inc., Boca Raton, 1984; Robinson und Lee (Hrsg.), "Controlled drug delivery – fundamentals and applications", Marcel Dekker, NY 1987; Bogentoft und Sjögren in "Towards better safety of drugs and pharmaceutical products" (Hrsg.: Braimer), Elsevier, 1980; Sandberg, "Extended-release metoprolol", Dissertation, Universität Uppsala, 1994.
Unterschiedliche Formulierungen weisen unterschiedliche Mechanismen auf, die die Freisetzung des Wirkstoffs kontrollieren. In der Dissertation von Sandberg, 1994, werden Formulierungen mit verlängerter Freisetzung ("extendedrelease", ER) unterschiedlicher Typen von Wirkstoffen überprüft. Es wird gefolgert, daß es prinzipiell zwei Typen von ER-Arzneiformen gibt: das Matrixsystem, in dem der Wirkstoff mit dem Matrixmaterial (häufig ein Polymer oder Wachs) vermischt wird; und das Wirkstoffreservoirsystem, in dem der Wirkstoff zu einem Kern formuliert wird (Tablette oder Pellets), der von einem polymeren Film umgeben ist. Der Film ist dann eine die Freisetzungsgeschwindigkeit kontrollierende Sperre, die z.B. durch ihre Permeabilität, die Löslichkeit der Substanz etc. bestimmt wird.
Hinsichtlich der Flexibilität hat die Formulierung eines Wirkstoffs zu kleinen diskreten Einheiten, die mit einem Film überzogen sind, viel Aufmerksamkeit erlangt. Solche Formulierungen zeigen mehrere interessante Merkmale, z.B. Flexibilität in der Dosierung und Modifikation der Freisetzungseigenschaften, unterschiedliche Arzneiformen können entwickelt werden, die Dosisgröße ist anpassungsfähig für festgelegte Kombinationen, Tabletten können unterteilbar gemacht werden, etc. In einer Anzahl von Untersuchungen wurde gezeigt, daß eine sichere, einfache und zweckmäßige Therapie unter Verwendung dieses Prinzips für den Wirkstoff Metoprolol und seine Salze erreicht werden konnte (Ragnarsson et al., Drug Delevop. Ind. Pharmacy 13, 1495 (1987); Sandberg et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 33, S3 (1988) und S9 (1988); Ragnarsson et al., Int. J. Pharmaceutics 79, 223 (1992); Sandberg et al., ibid. 68, 167 (1991); Sandberg et al., Pharmaceutical Res. 10, 28 (1993); Sandberg et al., Drug Invest. 6, 320-(1993); Sandberg, Dissertation; Universität Uppsala, 1994). Jedoch müssen die-Pellets eine gute mechanische Festigkeit aufweisen. Diese Pellets werden mit tablettenbildenden Exzipienten vermischt (Ragnarsson et al., Drug Dev. Ind. Pharmacy 13, 1495 (1987)) und zu Tabletten verpreßt. Der Filmüberzug eines Pellets wird somit äußeren Kräften bei der Herstellung der Tabletten ausgesetzt. Falls die mechanische Festigkeit des Filmüberzugs zu niedrig ist, kann dies zum Bruch des Kernmaterials während des Verpressungsprozesses führen. Der Bruch kann zu einer schnellen und unerwünschten Zunahme der Freisetzung des Wirkstoffs führen.
Die Formulierung von Metoprolol zu Pellets gemäß den oben zitierten Literaturstellen verwendete einen Filmüberzug, der aus einer Lösung aus Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose in einem organischen Lösungsmittel aufgesprüht wurde. Jedoch wird es aus Umweltgründen in der nahen Zukunft erforderlich sein, filmbildende Systeme auf Wasserbasis für diesen und andere, zu Pelletsystemen zu formulierende Wirkstoffe zu verwenden. Auch müssen Tablettenüberzüge allgemein, die organische Lösungsmittel verwenden, aus den gleichen Gründen gegen filmbildende Materialien auf Wasserbasis ausgetauscht werden. Daher wurden viele Anstrengungen darauf gerichtet, geeignete Systeme auf Wasserbasis für Filmüberzüge in Wirkstoffübertragungssystemen zu finden.
Latexteilchen in Wasser als Dispersionsmedium sind seit fast einem halben Jahrhundert bekannt. Diese Teilchen sind polymere kolloidale Teilchen im Bereich von 10 bis 1000 nm und werden als Filmbildner verwendet, z.B. in Anstrichmitteln, Fußbodenbeschichtungen, Druckfarben, Haftvermittlern etc. Falls das Teilchenpolymer eine ausreichend niedrige Glasübergangstemperatur (Tg) hat, wenn das Wasser verdampft ist, können die Teilchen unter Bildung eines Films koaleszieren.
Filmbildende Polymerlatizes auf Wasserbasis für die pharmazeutische Industrie sind seit den frühen 80iger Jahren bekannt, als kommerzielle Dispersionen häufiger auf dem Markt erschienen (z.B. Aquacoat^®, FMC Corp.; Eudragit^® NE30D, Röhm Pharma; Kollicoat^® EMM30D, BASF AG). Die weitere Entwicklung hat verschiedene andere Produkte ergeben, die in einer Anzahl von Veröffentlichungen untersucht und angegeben wurden (Petereit und Weisbrod, Eur. J. Pharmaceutics and Biopharm. 47, 15 (1999); Petereit et al., ibid., 41, 219 (1995); Amighi und Moës, STP Pharma Sci. 7, 141 (1997); Bodmeier und Paeratukul, Pharm. Res. 11, 882 (1994); Ozturk et al., J. Controlled Release 14, 203 (1990); Goodhart et al., Pharmaceutical Tech. April, 64 (1984); Bodmeier und Paeratakul, Int. J. Pharmaceutics 152,.17 (1997); Bodmeier und Paeratakul, Drug Develop. Ind. Pharmacy 20, 1517 (1994)).
Aus diesen und anderen Untersuchungen kann geschlossen werden, daß eine der interessanteren Dispersionen aufgrund des niedrigeren Tg des Latexpolymers Eudragit^® NE30D ist, das ca. 28,5 % G/G Teilchen des Copolymers Poly(ethylacrylatco-methylmethacrylat) und ca. 1,5 % G/G des nichtionischen Tensids Nonoxynol 100 (ein polyoxyethyliertes Nonylphenol) als Stabilisator enthält. Eine ähnliche Dispersion wie Eudragit® NE30D ist Kollicoat^® EMM30D (BASF AG, Ludwigshafen, Deutschland). Um jedoch die besten Sprühbedingungen und das beste technische Erscheinungsbild der filmüberzogenen Pellets zu erhalten, muß ein Antihaftmittel zu solchen Dispersionen gegeben werden, wie von Petereit und Weisbrod (1995) angegeben. Ein solches Mittel ist ein Glycerylmonostearat (GMS). Verschiedene Patente und Patentanmeldungen, die diese Prinzipien nutzen, existieren: Wolff et al., WO 00/13687; Wolff et al., WO 00/13686; Nagy et al., WO 99/42087; Lee et al., WO 99/30685; Eichel et al., US 5 529 790 ; Eichel US 5 478 573 ; Chen, US 5 260 068 ; Petereit et al., EP 403 959 ; offenbaren die Verwendung von Eudragit-Typen zur (kontrollierten) Freisetzung unterschiedlichen Typen von Wirkstoffen. Wenn in diesen Anmeldungen Antihaftmittel verwendet werden müssen, sind am häufigsten Kombinationen aus oberflächenaktiven Molekülen und Talkum oder Stearaten. Für unsere Zwecke sind diese Ansätze jedoch nicht attraktiv, da verschiedene Probleme auftreten können, z.B. aufgrund der Kombination nicht-kompatibler Materialien, großer Mengen von zusätzlichen Dispersionsadditiven, einer Nicht-Reproduzierbarkeit während der Herstellung etc.
Eine andere fachbekannte Dispersion ist die neue Latex-Polymerdispersin von BASF, Kollicoat^® SR30D. Kollicoat^® SR30D ist eine Dispersion, die ca. 27 % G/G Polyvinylacetat und ca. 2,7 % G/G Polyvinylpyrrolidon und 0,3 % G/G SDS (Natriumdodecylsulfat) als Stabilisatoren enthält. Um jedoch für Überzugsanwendungen und die Filmbildung nützlich zu sein, benötigt die Polymerdispersion einen Weichmacher, wie Triethylcitrat (TEC) (K. Kolter et al., Proc. Int. Symp. Controlled Release Bioact. Mater., 27, 425 (2000)). Die Verwendung des Weichmachers in einem Filmüberzug kann eine destabilisierende Wirkung auf den Film haben, die wahrscheinlich durch die Wanderung kleiner Moleküle verursacht wird, was dazu führen kann, daß der Filmüberzug eine zeitliche Veränderung seiner Eigenschaften aufweist.
Daher stellen verfügbare Latexpolymere, wenn sie als Überzugsmaterialien verwendet werden, zwei Hauptprobleme dar: (a) klebrige Pellets können aufgrund eines niedrigen Tg resultieren, die dann zusätzliche Antihaftmittel benötigen würden, und (b) der Film mag aufgrund eines hohen Tg nicht fest genug sein, um den harten Preßkräften während der Tablettenherstellung standzuhalten, was dann zusätzliche Weichmacher erfordern würde.
US 4 871 546 offenbart Tablettenüberzüge, die Polymethylmethacrylat, Diethylphthalat, Polyethylenglykol und Polyvinylacetat umfassen, die aus einer Lösung in einer organischen Flüssigkeit, z.B. Methanol oder Methylenchlorid, abgeschieden werden. Das Polyethylenglykol wirkt als Weichmacher. Dieses Dokument offenbart keine Überzüge, die unter Verwendung wäßriger Bedingungen aufgebracht werden.
EP 431 877 offenbart enterische Überzüge für Cimetidin, die Polymermischungen umfassen. Enterische Überzüge sind Überzüge, die bei niedrigem pH (im Magen) unlöslich sind, aber bei hohem pH (im Darm) löslich sind. Diese Anmeldung offenbart nicht die Verwendung von Polymeren, die wasserunlöslich sowohl beim Magen- als auch beim Darm-pH sind.
US 4 975 283 offenbart enterisch überzogenes Aspirin. Dieses Dokument offenbart nicht die Verwendung von Polymeren, die wasserlöslich bei niedrigem pH, aber löslich bei hohem pH sind.
US 4 800 087 offenbart die Kombination aus Eudragit^® LD30D und Eudragit^® NE30D als Überzug, um eine Tablettenformulierung mit unmittelbarer Freisetzung bereitzustellen, die geschmacksmaskierende Eigenschaften hat und kaubar ist. Dieses Dokument offenbart nicht die Formulierungen mit modifizierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung.
Zweck der Erfindung
Der Zweck der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues Filmüberzugssystem bereitzustellen, das nicht die oben genannten Probleme aufweist. Verbesserte Eigenschaften des neuen Filmüberzugsystems sind z.B. Nicht-Klebrigkeit, hohe mechanische Festigkeit und Reproduzierbarkeit während der Verarbeitung und eine minimale Zugabe von zusätzlichen Additiven zur Dispersion während des Filmbildungsprozesses.
Zusammenfassung der Erfindung
Wir haben jetzt überraschend eine neue Filmüberzugszusammensetzung gefunden, die eine Latex-Dispersion bereitstellt, die zum Überziehen pharmazeutischer Formulierungen geeignet ist, worin der erzeugte Film als Sperre dient, die eine annähernd konstante Freisetzung (0. Ordnung) aus der Formulierung ergibt.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Filmüberzugszusammensetzung bereit, die zur Verwendung beim Überziehen pharmazeutischer Formulierungen geeignet ist, um eine modifizierte Freisetzung zu liefern, umfassend eine Dispersion, die folgendes umfaßt:

a) ein Acrylpolymer,
b) ein Vinylacetatpolymer,
c) eine wasserhaltige Flüssigkeit und
d) einen Stabilisator.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung
In einem Aspekt stellt die Erfindung einen Filmüberzug bereit, der einen pharmazeutischen Kern bedeckt, worin der Kern einen pharmakologisch aktiven Bestandteil und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Exzipienten einschließt. Der Filmüberzug schließt eine Dispersion ein, die folgendes umfaßt:

a) ein Acrylpolymer,
b) ein Vinylacetatpolymer,
c) eine wasserhaltige Flüssigkeit und
d) einen Stabilisator,

worin der Filmüberzug aus einer wasserhaltigen Flüssigkeit abgeschieden wurde und eine modifizierte Freisetzung des pharmakologisch aktiven Bestandteils liefert.
Der Überzug kann einen oder mehrere Stabilisatoren enthalten. Der Stabilisatoren kann einen oder mehrere kleinere Stabilisatoren (Molekulargewicht von weniger als 15 kD) und/oder einen oder mehrere große Stabilisatoren (Molekulargewicht über 15 kD) einschließen. In einer anderen Ausführungsform enthält der Überzug einen Stabilisator, der ein Molekulargewicht von weniger als 15 kD hat in einer Gesamtmenge von wenigstens 4 % G/G des Acrylpolymers und/oder in einer Gesamtmenge von wenigstens 0,5 % G/G des Vinylacetatpolymers vorliegt.
Die physikalischen Eigenschaften des Films erzeugten keine Verarbeitungsprobleme, wie Aggregation von Teilchen, und der Film wies eine hohe mechanische Festigkeit auf. Außerdem konnte der Film reproduzierbar hergestellt werden.
Weiterhin wurde überraschend gefunden, daß der Filmüberzug verbesserte physikalische Eigenschaften im Zeitverlauf hat, falls die Menge des Stabilisators im Filmüberzug reduziert oder eliminiert wird. Falls z.B. der Stabilisator ein Molekulargewicht von weniger als 15 kD hat und in einer Gesamtmenge von weniger als 4 % G/G des Acrylpolymers und/oder in einer Gesamtmenge von weniger als 0,5 % G/G des Vinylacetatpolymers vorliegt.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Filmüberzugszusammensetzung bereit, die zur Verwendung beim Überziehen pharmazeutischer Formulierungen geeignet ist, um eine modifizierte Freisetzung zu liefern, umfassend eine Dispersion, die folgendes umfaßt:

a) ein Acrylpolymer,
b) ein Vinylacetatpolymer und
c) eine wasserhaltige Flüssigkeit.

Die Gegenwart von Stabilisatoren für die Latexteilchen in einer Dispersion schafft ähnliche Probleme wie hinzugegebene Weichmacher oder andere Additive, da der Stabilisator in den Film wandern kann, was dazu führt, daß der Filmüberzug eine zeitliche Veränderung seiner Eigenschaften aufweist. Die obige Ausführungsform besitzt den Vorteil, daß eine solche Wanderung reduziert oder eliminiert wird.
In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung einen Filmüberzug bereit, die einen pharmazeutischen Kern bedeckt, worin der Kern einen pharmakologisch aktiven Bestandteil und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Exzipienten einschließt, worin der Filmüberzug eine modifizierte Freisetzung des pharmakologisch aktiven Bestandteils liefert. Der Filmüberzug schließt eine Dispersion ein, die folgendes einschließt:

a) ein Acrylpolymer,
b) ein Vinylacetatpolymer und
c) eine wasserhaltige Flüssigkeit,

worin der Filmüberzug aus einer wasserhaltigen Flüssigkeit abgeschieden wurde. Geeignet hat der Filmüberzug eine Dicke im Bereich von 1 bis 100 μm, bevorzugt im Bereich von 5 bis 50 μm und besonders bevorzugt im Bereich von 10 bis 30 μm. In einer Ausführungsform enthält der Überzug einen oder mehrere Stabilisatoren. Der Stabilisator kann einen oder mehrere kleine Stabilisatoren (Molekulargewicht weniger als 15 kD) und/oder einen oder mehrere große Stabilisatoren (Molekulargewicht über 15 kD) einschließen. In einer anderen Ausführungsform enthält der Überzug einen Stabilisator, der ein Molekulargewicht von weniger als 15 kD hat und in einer Gesamtmenge von weniger als 4 % G/G des Acrylpolymers (z.B. im Bereich von 0,5 bis 4 %, insbesondere 1–3 g) und/oder in einer Gesamtmenge von weniger als 0,5 % G/G des Vinylacetatpolymers (z.B. im Bereich von 0,05 bis 0,5 %, insbesondere 0,1–0,3 %) vorhanden ist.
Der pharmakologisch aktive Bestandteil kann in einer Mehrzahl von Perlen bereitgestellt werden, die gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Exzipienten enthalten, worin jede der Perlen mit einem Filmüberzug wie oben definiert überzogen ist. Solche filmüberzogenen Perlen können in Sachets bereitgestellt oder als eine Kapsel formuliert werden, z.B. als Hartgelatinekapsel, oder zur Bildung von Tabletten verpreßt werden unter Verwendung bekannter Verfahren bei optionaler Zugabe anderer pharmazeutisch akzeptabler Additive. Überzogene Perlen zur Verpressung zu einer Tablette werden durch herkömmliche, den Fachleuten bekannte Techniken erhalten. Ebenfalls können während dieses Verfahrens geeignete andere Mittel hinzugegeben werden. Z.B. können während des Tablettierungsschrittes geeignete Füllstoffe, z.B. mikrokristalline Cellulose, Talkum, Natriumstearylfumarat, etc., verwendet werden, um akzeptable Verpressungseigenschaften der Formulierung zu ergeben, z.B. Härte der Tablette.
Gegebenenfalls können die Perlen einen unlöslichen Kern enthalten, auf den der aktive Bestandteil durch z.B. Sprühen abgeschieden wurde. Geeignete Materialien für den inerten Kern sind Teilchen aus Siliciumdioxid, Glas oder Kunstharz. Geeignete Typen von Kunststoffmaterial sind pharmazeutisch akzeptable Kunststoffe, wie Polypropylen oder Polyethylen, bevorzugt Polypropylen. Solche unlöslichen Kerne haben einen Größendurchmesser im Bereich von 0,01–2 mm, bevorzugt im Bereich von 0,05–0,5 mm und besonders bevorzugt im Bereich von 0,1–0,3 mm.
In einer Ausführungsform kann die Duktilität des Films in einem Bereich von 500–20 000 kJ/m³ sein. In einer anderen Ausführungsform ist die Duktilität im Bereich von 2500-20 000 kJ/m³. In noch einer anderen Ausführungsform ist die Duktilität im Bereich von 10 000–20 000 kJ/m³.
In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung bereit, die folgendes einschließt:

a) einen pharmazeutischen Kern, der einen pharmakologisch aktiven Bestandteil und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Exzipienten umfaßt, und
b) einen Filmüberzug, der folgendes umfaßt: i) ein Acrylpolymer, ii) ein Vinylacetatpolymer und iii) einen Stabilisator,

worin der Filmüberzug aus einer wasserhaltigen Flüssigkeit abgeschieden wurde. In einer Ausführungsform enthält der Überzug einen oder mehrere Stabilisatoren. Der Stabilisator kann einen oder mehrere kleine Stabilisatoren (Molekulargewicht weniger als 15 kD) und/oder einen oder mehrere große Stabilisatoren (Molekulargewicht über 15 kD) einschließen. In einer anderen Ausführungsform enthält der Überzug einen Stabilisator, der ein Molekulargewicht von weniger als 15 kD hat und in einer Gesamtmenge von wenigstens 4 % G/G des Acrylpolymers und/oder in einer Gesamtmenge von wenigstens 0,5 % G/G des Vinylacetatpolymers vorliegt.
In einem bevorzugten Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung bereit, die folgendes einschließt:

a) einen pharmazeutischen Kern, der einen pharmakologisch aktiven Bestandteil und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Exzipienten umfaßt, und
b) einen Filmüberzug, der folgendes umfaßt: i) ein Acrylpolymer und ii) ein Vinylacetatpolymer,

worin der Filmüberzug aus einer wasserhaltigen Flüssigkeit abgeschieden wurde.
Der pharmakologisch aktive Bestandteil kann in einer Mehrzahl von Perlen bereitgestellt werden, die gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Exzipienten enthalten, worin jede der Perlen mit einem Filmüberzug wie oben definiert überzogen ist. Solche filmüberzogenen Perlen können in Sachets bereitgestellt oder als eine Kapsel formuliert werden, z.B. als Hartgelatinekapsel, oder zur Bildung von Tabletten verpreßt werden unter Verwendung bekannter Verfahren bei optionaler Zugabe anderer pharmazeutisch akzeptabler Additive. Überzogene Perlen zur Verpressung zu einer Tablette werden durch herkömmliche, den Fachleuten bekannte Techniken erhalten. Ebenfalls können während dieses Verfahrens geeignete andere Mittel hinzugegeben werden. Z.B. können während des Tablettierungsschrittes geeignete Füllstoffe, z.B. mikrokristalline Cellulose, Talkum, Natriumstearylfumarat, etc., verwendet werden, um akzeptable Verpressungseigenschaften der Formulierung zu ergeben, z.B. Härte der Tablette. Geeignet haben die Perlen einen Durchmesser im Bereich von 0,01–2 mm, bevorzugt im Bereich von 0,05–1,0 mm und besonders bevorzugt im Bereich von 0,1-0,7 mm.
Gegebenenfalls können die Perlen einen unlöslichen Kern enthalten, auf den der aktive Bestandteil durch z.B. Sprühen abgeschieden wurde. Geeignete Materialien für den inerten Kern sind Teilchen aus Siliciumdioxid, Glas oder Kunstharz. Geeignete Typen von Kunststoffmaterial sind pharmazeutisch akzeptable Kunststoffe, wie Polypropylen oder Polyethylen, bevorzugt Polypropylen. Solche unlöslichen Kerne haben einen Größendurchmesser im Bereich von 0,01–2 mm, bevorzugt im Bereich von 0,05–0,5 mm und besonders bevorzugt im Bereich von 0,1–0,3 mm.
In einer Ausführungsform kann die Duktilität des Films in einem Bereich von 500-20 000 kJ/m³ sein. In einer anderen Ausführungsform ist die Duktilität im Bereich von 2500-20 000 kJ/m³. In noch einer anderen Ausführungsform ist die Duktilität im Bereich von 10 000-20 000 kJ/m³.
In einem besonders bevorzugten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Formulierung mit modifizierter Freisetzung bereit, worin der pharmakologisch aktive Bestandteil über einen langen Zeitraum, z.B. länger als 3 Stunden, im Vergleich mit einer Tablette mit unmittelbarer Freisetzung freigesetzt wird. Bevorzugt wird der pharmakologisch aktive Bestandteil aus der Formulierung über 10 bis 24 Stunden freigesetzt, z.B. über 18 bis 22 Stunden.
Bevorzugt hat der pharmakologisch aktive Bestandteil Aktivität in der Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten. Insbesondere ist der pharmakologisch aktive Bestandteil ein beta-blockierendes adrenerges Mittel. Die in dieser Anmeldung bezeichneten beta-blockierenden adrenergen Mittel schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf die Verbindungen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Acebutolol, Alprenolol, Amosulalol, Arotinolol, Atenolol, Befunolol, Betaxolol, Bevantolol, Bisoprolol, Bopindolol, Bucumolol, Bufetolol, Bufuralol, Bunitrolol, Buprandolol, Butofilolol, Carazolol, Carteolol, Carvedilol, Celiprolol, Cetamolol, Cloranolol, Dilevalol, Epanolol, Indenolol, Labetalol, Levobunolol, Mepindolol, Metipranolol, Metoprolol, Moprolol, Nadolol, Nadoxolol, Nebivalol, Nipradilol, Oxprenolol, Perbutolol, Pindolol, Practolol, Pronethalol, Propranolol, Sotalol, Sufinalol, Talindol, Tertatolol, Tilisolol, Timolol, Toliprolol und Xibenolol und Stereoisomeren davon und pharmazeutisch akzeptablen Salzen oder Solvaten davon oder Solvaten solcher Salze besteht. Ein bevorzugtes beta-blockierendes adrenerges Mittel ist Metoprolol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
In noch einem anderen Aspekt stellt die Erfindung eine Metoprolol-Formulierung mit modifizierter Freisetzung bereit, die folgendes einschließt:

a) einen Metoprololkern, der Metoprolol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Exzipienten umfaßt; und
b) einen Filmüberzug wie oben definiert.

In einem bevorzugten Aspekt schließt der Kern, der Metoprolol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon umfaßt, eine Mehrzahl von Perlen ein, die Metoprolol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Exzipienten umfassen, worin jede der Perlen mit einem Filmüberzug wie oben definiert überzogen ist. Bevorzugt weisen die Perlen einen inerten Kern wie zuvor beschrieben auf.
Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze von Metoprolol schließen das Tartrat-, Succinat-, Fumarat- oder Benzoatsalz und speziell das Succinatsalz ein. Das S-Enantiomer von Metoprolol oder ein Salz davon, insbesondere das Benzoatsalz oder das Sorbatsalz, kann ebenfalls verwendet werden.
Der Filmüberzug der Erfindung schließt eine Mischung aus einem Acrylpolymer, einem Vinylacetatpolymer und gegebenenfalls einem oder mehreren Stabilisatoren ein. Bevorzugt schließt der Filmüberzug der Erfindung eine Mischung aus Acrylpolymeren, z.B. Acrylcopolymeren mit Tg < Raumtemperatur, und Vinylacetatpolymeren mit Tg > Raumtemperatur ein.
In einer Ausführungsform ist das Gewichtsverhältnis des Acrylpolymers (AP) und des Vinylacetatpolymers (VP) im Filmüberzug von 0,1/99,9 bis 99,9/0,1. Bevorzugt ist das Gewichtsverhältnis von AP und VP im Filmüberzug von 5/95 bis 95/5. Besonders bevorzugt ist das Gewichtsverhältnis von AP und VP im Filmüberzug von 20/80 bis 80/20. Am meisten bevorzugt ist das Gewichtsverhältnis von AP und VP im Filmüberzug von 30/70 bis 70/30.
Der Begriff Acrylpolymer, wie hier verwendet, bezeichnet ein wasserunlösliches Copolymer (d.h. ein Copolymer, das sowohl beim Magen- als auch beim Darm-pH unlöslich ist) oder eine Mischung, die zwei oder mehr der folgenden Monomere umfaßt: Acrylat- und Methacrylatester davon, insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester, und wasserunlösliche Derivate von Acryl- und Methacrylsäure. Ebenfalls sind wasserunlösliche hydroxylierte Acryl- und Methacrylester eingeschlossen.
Eine Gruppe von bevorzugten Acrylpolymeren für diese Verwendung umfaßt ein Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer, das z.B. durch die Dispersion Eudragit^® NE30D und/oder Kollicoat^® EMM30D bereitgestellt wird. In dieser bevorzugten Gruppe ist das Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Gewichtsverhältnis ca. 2/1.
Der Begriff Vinylacetatpolymer kann Copolymere oder Mischungen daraus mit Poly(ethylen), Poly(vinylnitrat), Poly(vinylchlorid), Poly(vinylalkohol), Poly(vinylpyrrolidon) oder Poly(vinylidenfluorid) einschließen. Das Vinylacetatpolymer kann ebenfalls Copolymere mit Dialkylmaleat, Vinylstearat und Alkylfumarat einschließen. Ein bevorzugtes Vinylpolymer wird durch die Dispersion Kollicoat^® SR30D (BASF AG, Ludwigshafen, Deutschland) bereitgestellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden das Acrylpolymer und das Vinylacetatpolymer durch Eudragit^® NE30D und/oder Kollicoat^® EMM30D und Kollicoat^® SR30D in Zusammensetzungen, als Filmüberzüge oder Formulierungen wie zuvor definiert bereitgestellt. Die bereitgestellten Stabilisatoren sind dann Nonoxynol 100 und/oder Natriumdodecylsulfat (SDS) und Polyvinylpyrrolidon.
Der Begriff Stabilisator schließt jedes Molekül ein, das die Eigenschaften der Latexdispersionen sicherstellen und aufrechterhalten kann. Die Konzentration der kleinen Stabilisatoren mit Molekulargewichten von weniger als 15 kD beträgt insgesamt weniger als 4 % G/G des Acrylpolymers und/oder insgesamt weniger als 0,5 % G/G des Vinylacetatpolymers, während die Konzentration der Stabilisatoren mit Molekulargewichten von mehr als 15 kD jede geeignet gewählte Konzentration von 0 o G/G und aufwärts aufweisen kann.
Beispiele für geeignete Stabilisatoren schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf:
nichtionische Tenside, wie Sorbitanester (Span-Reihe); Polysorbate (Tween-Reihe); polyoxyethylierte Glykolmonoether (wie die Brij-Reihe); polyoxyethylierte Alkylphenole (wie die Triton-Reihe oder die Igepal-Reihe, z.B. Nonoxynol); Alkylglykoside (z.B. Dodecylmaltosid); Zuckerfettsäureester (z.B. Saccharoselaurat); Saponine; etc.; oder Mischungen daraus;
ampholytische Tenside, wie Betaine;
anionische Tenside, wie sulfatierte Fettalkohole, z.B. Natriumdodecylsulfat (SDS); sulfatierte polyoxyethylierte Alkohole; andere, wie Dioctylsulfosuccinat; Gallensalze (z.B. Dihydroxygallensalze wie Natriumdesoxycholat, Trihydroxygallensalze wie Natriumglykocholat, etc.); Fusidate (z.B. Natriumdihydrofusidat); etc.
kationische Tenside, wie Ammonium-Verbindungen;
Seifen, Fettsäuren und Lipide und deren Salze, wie Alkansäuren (z.B. Octansäure, Oleinsäure); Monoghyceride (z.B. Monoolein), Phospholipide, die neutral sind oder positiv oder negativ geladen sind (z.B. Dialkylphosphatidylcholin, Dialkylphosphatidylserin, etc.); Monoglyceride; Phospholipide; Cellulose-Derivate; Polysaccharide; andere natürliche Polymere; synthetische Polymere (z.B. Polyvinylpyrrolidon); andere Stoffe, wie Schellack; Wachse; Nylon; Stearate; Lipide; Paraffin; etc.
Auch sind Kombinationen dieser Stoffe möglich.
Die Reduzierung der Konzentration oder Eliminierung der Stabilisatoren, die durch die Dispersionen hätten bereitgestellt werden können, werden durch fachbekannte Techniken durchgeführt. Diese schließen ein (M.C. Wilkinson et al., Advances in Colloid and Interface Science 81, 77 (1999)), aber sind nicht beschränkt auf Dialyse, Mikrofiltration, Serumaustausch, Ultrafiltration, Diafiltration, Kreuzstrom-Mikrofiltration, Zentrifugieren-Dekantieren, Ionenaustausch, Austausch mit Harzen, Aktivkohletuch, Dampfstrippen, Gelfiltration und spezielle Polymerisationstechniken. Die Reduzierung der Konzentration der Stabilisatoren kann entweder durch Einsatz eines Reinigungsverfahrens für jede Dispersion separat vor dem Vermischen oder durch Einsatz eines Reinigungsverfahrens für die vermischte Dispersion vor dem Aufsprühen des Films durchgeführt werden.
Der Begriff Weichmacher, wie hier verwendet, bezeichnet einen oder mehrere Vertreter aus der folgenden Liste: Benzylbenzoat, Chlorbutanol, Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Glycerin, Mineralöl und Lanolinalkohole, Petrolatum und Lanolinalkohole, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Sorbit, Triacetin, Triethylcitrat (aus "Handbook of Pharmaceutical Excipients", zweite Auflage, Hrsg. A. Wade und P.J. Weller, The Pharmaceutical Press, London 1994). Es ist ein besonderer Vorteil der vorliegenden Erfindung, daß die Verwendung von Weichmachern auf einem Minimum gehalten oder vollständig eliminiert wird, da die Verwendung eines Weichmachers in einem Filmüberzug eine destabilisierende Wirkung auf den Film haben kann, die wahrscheinlich durch die Wanderung kleiner Moleküle verursacht wird, was dazu führen kann, daß der Filmüberzug eine zeitliche Veränderung seiner Eigenschaften aufweist. In noch einem anderen Aspekt umfaßt die vorliegende Erfindung eine Filmüberzugszusammensetzung, einen Filmüberzug oder eine Formulierung wie in jeder vorhergehenden Ausführungsform beschrieben, die dadurch gekennzeichnet sind, daß kein Weichmacher, wie oben definiert, vorhanden ist oder in sehr geringen Mengen vorhanden ist, z.B. 0,005 bis 0,5 Gew.-%, insbesondere 0,01 bis 0,1 Gew.-%.
Geeignet umfaßt die wasserhaltige Flüssigkeit Wasser und eine wassermischbare organische Flüssigkeit, z.B. niedere Alkanole, z.B. Ethanol, Propanol oder Isopropanol. Hinsichtlich der Sicherheit ist es bevorzugt, daß der Anteil der organischen Stoffe auf einem Minimum gehalten wird, aber kleine Mengen sind tolerierbar, z.B. im Volumenbereich von 0 bis 20 %. Bevorzugt ist die Flüssigkeit Wasser.
Die Filmüberzugszusammensetzung ist besonders geeignet zur Verwendung als wäßrige Filmüberzugszusammensetzung, worin der Filmüberzug unter Verwendung von Wasser als Flüssigkeit aufgetragen wird. Wenn die Flüssigkeit Wasser ist, ist der Latex bevorzugt ein Poly(ethylacrylat-co-methylmethacrylat)-Copolymer und ein Vinylacetatpolymer, z.B. bereitgestellt durch Eudragit^® NE30D (Röhm Pharma) und/oder Kollicoat^® EMM30D (BASF) bzw. Kollicoat^® SR30D (BASF). Dieser Prozeß ist besonders vorteilhaft, da er die Notwendigkeit zur Verwendung ökologisch inakzeptabler organischer Lösungsmittel vermeidet, von denen einige ebenfalls Verarbeitungsprobleme aufgrund ihrer Entflammbarkeit darstellen, während ebenfalls viele der Probleme ausgeräumt werden, die mit den oben beschriebenen wäßrigen Überzügen erfahren werden.
Deshalb wird ein Verfahren zur Herstellung einer Filmüberzugszusammensetzung bereitgestellt, umfassend das einfache Zusammenmischen der Acrylpolymerdispersion und der Vinylacetatpolymerdispersion bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100°C, z.B. 10 bis 100°C, nach oder vor dem Reduzieren der Konzentration der Stabilisatoren, die durch diese Dispersionen hätten bereitgestellt werden können.
In einer anderen Ausführungsform des Verfahrens werden die Acrylpolymerdispersion und die Vinylacetatpolymerdispersion bei Raumtemperatur nach oder vor dem Reduzieren der Konzentration der Stabilisatoren vermischt, die durch diese Dispersionen hätten bereitgestellt werden können.
In noch einer anderen Ausführungsform des Verfahrens werden das Acrylpolymer, das Vinylacetatpolymer, die Flüssigkeit und ein oder mehrere Stabilisatoren zusammen bei einer Temperatur wie oben definiert nach oder vor dem Reduzieren der Konzentration der Stabilisatoren vermischt, die durch die Dispersionen hätten bereitgestellt werden können.
Geeignet wird das Vermischen durch Verfahren wie Rühren oder Schütteln erreicht, aber andere Verfahren in der Homogenisierung, die den Fachleuten bekannt sind, können verwendet werden.
Bevorzugt wird die Filmüberzugszusammensetzung durch Sprühen aufgetragen, z.B. in einem Fließbett mit Kopfsprüh- oder Bodensprühtechniken. Andere verwendete Überzugsverfahren sind das Überziehen in Standard-Überzugstrommeln mit perforierten Trommeln, Accela-cota, "Immersion Swords", Glatt oder "Immersion Tubes", wie beschrieben in "Theory and Practice in Industrial Pharmacy", herausgegeben von Lachmann, veröffentlicht von Lea und Febinger, 1986, 3. Auflage.
Geeignet wird die Flüssigkeit durch Verdampfen entfernt, z.B. durch Sprühtrocknen, z.B. in einem Fließbett.
Beispiele
Die folgenden Beispiele sind nicht beschränkend und werden allein zur Erläuterung angegeben. Die Fachleute werden einsehen, daß die Beispiele als Leitfaden betrachtet werden müssen, und die Erfindung ist nicht auf die exemplarisch dargestellten Zusammensetzungen beschränkt. Ein weiter Bereich von Kombinationen ist möglich, um Filmüberzüge mit den notwendigen Eigenschaften zu ergeben, die für jede spezifische Anwendung erforderlich sind.
Beispiel 1: Herstellung von Film aus Eudragit^® NE30D und Kollicoat^® SR30D
Filme aus Kollicoat^® SR30D und Eudragit^® NE30D wurden hergestellt durch Vermischen der zwei Dispersionen und vorsichtiges Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur. Der Gewichtsanteil von Eudragit^® NE30D in den unterschiedlichen Lösungen war: Lösung A: 20 %, Lösung B: 30 %, Lösung C: 50 % und Lösung D: 70 %. Freie Filme (10 × 10 cm²) der Dispersionen wurden erhalten durch Gießen von 10 ml jeder Dispersion in Teflonformen. Die Formen wurden dann in eine Klimakammer bei 25°C/60 % relativer Feuchtigkeit zum Trocknen und zur Filmbildung über 19 h gestellt.
Vergleichsbeispiel 1: Herstellen von Filmen aus GMS/PS80/Eudragit^® NE30D
Drei Mischungen aus GMS, PS80 und Eudragit^® NE30D wurden hergestellt. Unterschiedliche Mischbedingungen für GMS und PS80 wurden verwendet, um den Einfluß der Rührgeschwindigkeit zu untersuchen. So wurden zuerst GMS und PS80 gemäß den nachfolgenden Buchstaben E, F oder G vermischt. Dann wurden geeignete Mengen dieser Dispersion zu Eudragit^® NE30D gegeben, um die beabsichtigten Zusammensetzungen zu ergeben. Die gleichen Mengen von GMS, PS80 und NE30D^® wurden verwendet, um die Lösung E, F und G herzustellen, und zwar 0,225 g GMS, 0,090 g PS80 und 15,0 g NE30D^®, was Dispersionen mit 1,5 % G/G GMS ergab (GMS/Teilchenverhältnis = 5 %). Diese Zusammensetzung wurde einer wissenschaftlichen Veröffentlichung von Petereit und Weisbrod (1995) entnommen.

E: 1 Stunde; homogenisiert mit 6000 U/min; 65°C
F: 20 min; homogenisiert mit 3000 U/min; 65°C
G: 4 Stunden; Magnetrührer; 65°C

Freie Filme (10 × 10 cm²) der drei Dispersionen wurden hergestellt durch Gießen von ca. 10 ml jeder Dispersion in Teflonformen, die bei 25°C, 60 % relative Feuchtigkeit zum Trocknen und zur Filmbildung über 18 h zur Seite gestellt wurden.
Beispiel 2: Mechanische Eigenschaften
Zur Auswertung der mechanischen Eigenschaften wurden Duktilitätsuntersuchungen an einer Hounsfield H5K-S durchgeführt, einer Werkstoffprüfmaschine, die mit einer 250 N-Meßdose ausgerüstet war. Stücke der Filme B, C und G wurden gemäß Beispiel 1 (B und C) und Vergleichsbeispiel 1 (G) hergestellt und wurden zwischen den zwei Haltern montiert. Die Länge der Proben betrug 40 mm bei einer Breite von 10 mm und einer typischen Dicke, gemessen mit einer Meßschraube, von 250 μm. Das Dehnungsexperiment war 4 mm/min, und alle Experimente wurden bei 23–24°C und einer relativen Feuchtigkeit von 28–30 % durchgeführt. Drei oder mehr parallele Messungen wurden an jedem Film vorgenommen, und die Duktilität wurde aufgezeichnet.
Ergebnisse:
Die Duktilitätsuntersuchung ist in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1: Duktilität freier Filme
Die Ergebnisse zeigen, daß durch Vermischen der zwei Dispersionen Filme mit hoher Duktilität erhalten wurden.
Beispiel 3: Permeabilität freier Filme
Stücke der gemäß Beispiel 1 (Filme A, B, C und D) und Vergleichsbeispiel 1 (Filme E, F und G) hergestellten Filme A–G wurden in Diffusionskammern montiert, die aus zwei Kammern bestanden, getrennt durch das interessierende Filmsegment (Hjärtstam, Dissertation, Chalmers University of Technology, Göteborg 1998). Eine geringe Menge tritiiertes Wasser wurde zur Donorkammer gegeben, und in spezifischen Zeitinervallen wurde ein geringes Volumen Wasser aus der Empfängerzelle entnommen und in einem Szintillationszähler analysiert. Die Wasserpermeabilität des Films wurde aus der Steigung der Daten der transportierten Menge von markiertem Wasser gegen die Zeit berechnet.
Ergebnisse:
Die Wasserpermeabilitätsuntersuchung ist in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2: Permeabilität freier Filme
Es ist ersichtlich, daß erhöhte Mengen von NE30D (A → D) die Permeabilität verringerten, während ein umfassenderes Vermischen die Permeabilität der Vergleichsbeispiele (G → E) verringerte.
Beispiel 4: Herstellung überzogener Metoprololsuccinat-Pellets.

Metoprololsuccinat-Perlen (Größenfraktion 0,40–0,63 mm) wurden mit den Filmdispersionen A, B, C und D überzogen. Die Dispersionen wurden auf die Perlen in einer Wurster-Fließbettvorrichtung im Labormaßstab aufgesprüht. Die Überzugsbedingungen waren wie folgt:

Bettgewicht:	200 g
Überzugslösung:	⁓170 g
Sprühgeschwindigkeit:	4,6 g/min
Atomisierungsluftdruck:	2,5 bar
Fluidisierungsluft-
Strömungsgeschwindigkeit:	35 m³/h
Einlaßlufttemperatur:	30°C
Auslaßtemperatur:	20°C

Die Überzugspellets wurden dann im Fließbett getrocknet, 40°C (ca. 20 min). Während dieser Stufe wurde die Fluidisierungsluft-Strömungsgeschwindigkeit auf ca. 20 m³/h und der Atomisierungsluftdruck auf 1 bar gehalten.
Ergebnisse: Kein Problem, z.B. Kleben von Pellets, wurde während des Prozesses angetroffen.
Beispiel 5: Freisetzung von Metoprolol aus überzogenen Pellets
Die Freisetzung von Metoprolol aus ca. 100 mg Pellets gemäß Beispiel 4 wurde in einer USP-Auflösungsvorrichtung Nr. 2 (rotierende Schaufel) mit einer Geschwindigkeit von 100 U/min ausgewertet. Das Testmedium war 500 ml Phosphatpuffer mit einem pH von 6,8 und einer 0,1 M entsprechenden Ionenstärke. Die Temperatur des Bades wurde auf 37°C eingestellt. Proben wurden zur Analyse entnommen (Extinktion von Metoprolol bei 274 nm in einer 1 cm-Zelle). Die Mengen von freigesetztem Metoprolol wurden aus Messungen der Extinktion einer Standard-Metoprolol-Lösung auf Basis des gleichen Mediums bestimmt, wie es in den Freisetzungsexperimenten verwendet wurde.
Ergebnisse:
Tabelle 3: Aus Pellets freigesetzte Fraktion
Die Ergebnisse aus Tabelle 3 zeigen, daß annähernd konstante Freisetzungsprofile mit einer modifizierten Freisetzung bis zu 20 Stunden erreicht werden können.
Beispiel 6: Herstellung von Tabletten aus überzogenen Metoprolol-Pellets
Mit der Filmdispersion C gemäß Beispiel 4 überzogene Pellets wurden mit gleichen Mengen von mikrokristalliner Cellulose, Avicel PH102, in einem Turbula-Mischer T2C (Willy A. Bachofen, Schweiz) für ca. 4 Minuten vermischt. Nach Zugabe von 0,15 % Natriumstearylfumarat wurde die Pulvermasse für weitere 2 Minuten vermischt. Nach dem Beenden des Vermischens wurde die Masse zu Tabletten auf einer Exzenterpresse (Kilian SP300, Deutschland) unter Verwendung eines Drucks von ca. 8 kN verpreßt. Die Tablettengewichte betrugen ca. 200 mg.
Ergebnisse: Keine Probleme wurden während des Prozesses angetroffen.
Beispiel 7: Freisetzung von Metoprolol aus Tabletten aus überzogenen Pellets
Die Freisetzung von Metoprolol aus gemäß Beispiel 6 hergestellten Tabletten wurde bei 37°C unter Verwendung der USP-Auflösungsvorrichtung Nr. 2 (rotierende Schaufel) mit einer Rührgeschwindigkeit von 100 U/min untersucht. Das Freisetzungsmedium war aus Phosphatpuffer mit einer Ionenstärke von 0,1 M und einem pH von 6,8 zusammengesetzt. Proben wurden zur Analyse entnommen (Extinktion von Metoprolol bei 274 nm in einer 1 cm-Zelle). Die Mengen von freigesetztem Metoprolol würden aus Messungen der Extinktion einer Standard-Metoprolol-Lösung auf Basis des gleichen Mediums bestimmt, wie es in den Freisetzungsexperimenten verwendet wurde.
Ergebnisse:
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt. Beim Vergleich der Ergebnisse mit dem Ergebnis aus der Pellet-Freisetzung, Tabelle 3 (Lösung C), ist ersichtlich, daß es eine sehr gute Übereinstimmung zwischen diesen zwei Freisetzungsprofilen gibt, und daher kann geschlossen werden, daß es möglich ist, die Pellets zu einer Tablette ohne Verlust des modifizierten Freisetzungsprofils zu verpressen.
Tabelle 4: Aus Tabletten freigesetzte Fraktion
Beispiel 8: Reinigung einer gemischten Dispersion durch Dialyse
Mischungen der Dispersionen Eudragit^® NE30D (Röhm Pharma) und Kollicoat^® SR30D (BASF) mit 30 % G/G Eudragit^® NE30D und 70 % G/G Kollicoat^® SR30D wurden mit Spectra/Por^®-Dialysemembranen gegen Wasser (ELGA-Qualität) dialysiert. Aufgrund unterschiedlicher Abmessungen der Membranen, wenn unterschiedliche Molekulargewichtskanten verwendet werden, waren die Dialysezeiten, Mengen von dialysierter vermischter Dispersion und das Wasservolumen leicht unterschiedlich in den unterschiedlichen Experimenten. Die vorherrschenden Bedingungen sind in den nachfolgenden Ergebnissen angegeben. Der Gesamtfeststoffgehalt einer Mischung wurde durch Trocknen einer bekannten Menge der dialysierten Dispersionsmischung und Wiegen bestimmt. Die Konzentration des durch die NE30D-Dispersion bereitgestellten NF100 wurde durch UV-Spektroskopie bei 276 nm bestimmt. Die Konzentrationen von SDS und PVP, die durch die Kollicoat-Dispersion bereitgestellt werden, wurden durch Elementaranalyse (in bezug auf Schwefel = 11,1 % G/G für SDS und Stickstoff = 12,6 % G/G für PVP) und/oder LC-MS (Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie) bestimmt.
Ergebnisse:
Tabelle I: Analyse der dialysierten Dispersionen

a) Die Zahlen geben die Anzahl von Wasseraustauschungen und die Anzahl der Tage zur Dialyse an.
b) Gesamtfeststoffgehalt nach Dialyse
c) In einer nicht-dialysierten Mischung der zwei verwendeten Dispersionen erwartet
d) Ergebnisse aus der Elementaranalyse oder UV oder LC-MS; korrigiert für den Verdünnungseffekt aus 29,8 % auf 21,2 bzw. 17,3 %.

Es ist ersichtlich, daß die Mengen der Stabilisatoren, die durch die kommerziellen Dispersionen Eudragit^® NE30D und Kollicoat^® SR30D bereitgestellt werden, in der fertigen Dispersion durch die Dialyse reduziert waren.
Beispiel 9: Herstellung freier Filme aus dialysierten Dispersionen
Freie Filme (10 × 10 cm²) der Dispersionen D1 und D2 aus Beispiel 8 wurden durch Gießen von ca. 10 ml jeder Dispersion in Teflonformen erhalten. Die Formen wurden dann in eine Klimakammer bei 25°C/60 % relative Feuchtigkeit zum Trocknen und zur Filmbildung über 19 h gestellt. Ein freier Film wurde ebenfalls aus einer nicht-dialysierten Dispersion (D0) zum Vergleich hergestellt. Die Zusammensetzung der aus den Dispersionen D0, D1 und D2 hergestellten Filme F0, F1 bzw. F2 wurde aus den bekannten Konzentrationen der Stabilisatoren und dem Gesamtfeststoffgehalt der Dispersionen wie in der Tabelle I oben dargestellt berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle II dargestellt. Ebenfalls sind in Tabelle II die Ergebnisse der Elementaranalyse der freien Filme in Bezug auf SDS und PVP eingeschlossen.
Ergebnisse:
Tabelle II: Gehalt der Filme für Permeabilitätsexperimente

a) Aus der Analyse der verwendeten Dispersionen erwartet (siehe Tabelle I)
b) Aus Elementaranalyse

Es ist ersichtlich, daß die Menge der Stabilisatoren mit niedrigem Molekulargewicht, NF100 (M_w⁓4000 D) und SDS (M_w⁓300 D), im Vergleich zum Film wesentlich reduziert war, der aus Film F0 hergestellt wurde, erhalten mit einer nichtdialysierten gemischten Dispersion. (Die SDS-Elementaranalyse war gestört durch die Gegenwart von Schwefel, der höchstwahrscheinlich in Form von Iniatoren des Polymerisationsprozesses vorhanden ist.)
Beispiel 10: Permeabilität freier Filme
Stücke der gemäß Beispiel 9 hergestellten Filme F0, F1 und F2 wurden in Diffusionszellen montiert, die aus zwei Kammern bestanden, getrennt durch das interessierende Filmsegment (Hjärtstam, Dissertation, Chalmers University of Technology, Göteborg 1998). Eine kleine Menge von tritiiertem Wasser wurde zur Donorkammer gegeben, und zu spezifischen Zeitintervallen wurde ein kleines Volumen von Wasser aus der Empfängerzelle entnommen und in einem Szintillationszähler analysiert. Die Wasserpermeabilität des Films wurde aus der Steigung der Daten der transportierten Menge von markiertem Wasser gegen die Zeit berechnet. Zur Auswertung der Stabilität des Films wurden Stücke der Membranen ebenfalls in einem Exsikkator bei RT/60 % RF für zwei Wochen aufbewahrt, bevor die Messungen durchgeführt wurden.
Ergebnisse:
Tabelle III: Wasserpermeabilität von Filmen unmittelbar nach der Herstellung und nach zwei Wochen
Es ist ersichtlich, daß die effektivere Dialyse (höhere molekulare Kante der Dialysemembranen) zu einer niedrigeren Permeabilität des Films führte. Ebenfalls war die zeitliche Abnahme der Permeabilität des Films weniger betont bei Filmen, die aus den dialysierten Dispersionen hergestellt wurden.
Beispiel 11: Herstellung überzogener Metoprololsuccinat-Pellets

Metoprololsuccinat-Perlen (Größenfraktion 0,40–0,63 mm) wurden mit Filmdispersion D2 überzogen. Vor dem Überzugsverfahren wurde die Dispersion mit Wasser auf ca. 14 % G/G in bezug auf den Gesamtfeststoffgehalt verdünnt. Die Dispersion wurde auf die Perlen in einer Wurster-Fließbettvorrichtung im Labormaßstab aufgesprüht. Die Überzugsbedingungen waren wie folgt:

Bettgewicht:	200 g
Überzugslösung:	⁓340 g
Sprühgeschwindigkeit:	4,6 g/min
Atomisierungsluftdruck:	2,5 bar
Fluidisierungsluft-
Strömungsgeschwindigkeit:	35 m³/h
Einlaßlufttemperatur:	50°C
Auslaßtemperatur:	28°C

Ergebnisse: Keine Probleme, z.B. Kleben der Pellets, wurden während des Verfahrens angetroffen.
Beispiel 12: Freisetzung von Metoprolol aus überzogenen Pellets
Die Freisetzung von Metoprolol aus ca. 100 mg Pellets, erhalten gemäß Beispiel 11, wurde in einer USP-Auflösungsvorrichtung Nr. 2 (rotierende Schaufel) bei einer Geschwindigkeit von 100 U/min ausgewertet. Das Testmedium war 500 ml Phosphatpuffer mit einem pH von 6,8 und einer 0,1 M entsprechenden Ionenstärke. Die Temperatur des Bades wurde auf 37°C eingestellt. Proben wurden zur Analyse abgezogen (Extinktion von Metoprolol bei 274 nm in einer 1 cm-Zelle). Die Mengen von freigesetztem Metoprolol wurden aus Messungen der Extinktion einer Standard-Metoprolol-Lösung auf Basis des gleichen Mediums bestimmt, wie es in den Freisetzungsexperimenten verwendet wurde. Die Experimente wurden an frischen Pellets (0 Wochen) und an in einem Exsikkator bei RT/60 % RF für zwei Wochen vor der Freisetzungsuntersuchung gelagerten Pellets durchgeführt.
Ergebnisse:
Tabelle IV: Freisetzung von Metoprolol aus überzogenen Pellets
Es ist ersichtlich, daß die Freisetzung von Metoprolol annähernd konstant über das untersuchte Zeitintervall war (0-20 h). Nur eine geringe Zunahme der freigesetzten Mengen konnte zwischen unmittelbar untersuchten Pellets und zwei Wochen nach der Herstellung nachgewiesen werden, was mit der in Beispiel 10 berichteten geringen Abnahme der Permeabilität übereinstimmt. Ebenfalls war die Freisetzungsgeschwindigkeit die gleiche zum Zeitpunkt "0 Wochen" und "2 Wochen".

Claims

Filmüberzugszusammensetzung, die zur Verwendung beim Überziehen pharmazeutischer Formulierungen geeignet ist, um eine modifizierte Freisetzung bereitzustellen, umfassend eine Dispersion, die folgendes umfaßt: a) ein Acrylpolymer, b) ein Vinylacetatpolymer und c) eine wasserhaltige Flüssigkeit.
Filmüberzugszusammensetzung gemäß Anspruch 1, die ferner d) einen Stabilisator umfaßt.
Filmüberzug, der einen pharmazeutischen Kern bedeckt, worin der Kern einen pharmakologisch aktiven Bestandteil und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Exzipienten umfaßt, worin der Filmüberzug folgendes umfaßt: a) ein Acrylpolymer und b) ein Vinylacetatpolymer.
Filmüberzug gemäß Anspruch 3, der ferner c) einen Stabilisator umfaßt.
Filmüberzug gemäß Anspruch 4 oder Überzugszusammensetzung gemäß Anspruch 2, worin der Stabilisator ein Molekulargewicht von weniger als 15 kD hat und in einer Gesamtmenge von weniger als 4 % G/G des Acrylpolymers und/oder in einer Gesamtmenge von weniger als 0,5 % G/G des Vinylacetatpolymers vorhanden ist.
Pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung, umfassend a) einen pharmazeutischen Kern, der einen pharmakologisch aktiven Bestandteil und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Exzipienten umfaßt, und b) einen Filmüberzug, der folgendes umfaßt: i) ein Acrylpolymer und ii) ein Vinylacetatpolymer, worin der Filmüberzug aus einer wasserhaltigen Flüssigkeit abgeschieden wurde.
Formulierung gemäß Anspruch 6, die ferner iii) einen Stabilisator umfaßt.
Formulierung gemäß Anspruch 4, worin der Stabilisator ein Molekulargewicht von weniger als 15 kD hat und in einer Gesamtmenge von weniger als 4 % G/G des Acrylpolymers und/oder in einer Gesamtmenge von weniger als 0,5 % G/G des Vinylacetatpolymers vorhanden ist.
Pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung, die einen pharmakologisch aktiven Bestandteil umfaßt, der in einer Mehrzahl von Perlen bereitgestellt ist, die gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Exzipienten enthalten, worin jede der Perlen mit einem Filmüberzug wie in einem der Ansprüche 3, 4 oder 5 definiert überzogen ist.
Formulierung gemäß einem der Ansprüche 6, 7, 8 oder 9, worin der pharmakologisch aktive Bestandteil Aktivität in der Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten besitzt.
Formulierung gemäß Anspruch 10, worin der pharmakologisch aktive Bestandteil ein beta-blockierendes adrenerges Mittel ist.
Formulierung gemäß Anspruch 11, worin der pharmakologisch aktive Bestandteil Metoprolol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
Formulierung gemäß Anspruch 12, worin das Metoprololsalz das Tartrat-, Succinat-, Fumarat- oder Benzoatsalz ist.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin die Flüssigkeit Wasser ist.
Zusammensetzung, Filmüberzug oder Formulierung gemäß jedem vorhergehenden Anspruch, worin das Acrylpolymer ein Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer ist.
Zusammensetzung, Filmüberzug oder Formulierung gemäß jedem vorhergehenden Anspruch, worin das Acrylpolymer durch Eudragit^® NE30D und/oder Kollicoat^® EMM30D bereitgestellt wird.
Zusammensetzung, Filmüberzug oder Formulierung gemäß jedem vorhergehenden Anspruch, worin das Vinylacetatpolymer durch Kollicoat^® SR30D bereitgestellt wird.
Zusammensetzung, Filmüberzug oder Formulierung gemäß jedem vorhergehenden Anspruch, worin das Gewichtsverhältnis des Acrylpolymers und des Vinylacetatpolymers im Filmüberzug von 20/80 bis 80/20 ist.