HUP0303886A2

HUP0303886A2 - Új filmbevonó kompozíció gyógyászati készítmények bevonására

Info

Publication number: HUP0303886A2
Application number: HU0303886A
Authority: HU
Inventors: Lars Johan Pontus De Verdier Hjartstam; Jan-Erik Lofroth; Staffan Schantz; Anders Welin
Original assignee: Astrazeneca Ab,
Priority date: 2001-12-19
Filing date: 2002-12-18
Publication date: 2004-05-28
Also published as: NO20033653L; DE20220902U1; CN1503663A; RU2323717C2; SK9132003A3; CA2435729A1; SI1355633T1; PL362378A1; MXPA03007156A; WO2003051340A1; CN100341491C; RU2003125371A; CZ20031970A3; AU2002361447A1; US6827947B2; DK1355633T3; CA2435729C; HK1058312A1; EP1477163A1; BR0206441A

Description

A találmány új filmbevonó kompozícióra vonatkozik. Közelebbről a találmány a találmány hatóanyagok gyógyászati készítményekből (például tablettákból, pelletekböl és hasonlókból) való felszabadulását módosító új filmbevonó készítményre vonatkozik, ami lényegében vizes környezetből vihető fel. A találmány tárgyát képezi továbbá a filmbevonat előállítása.

A betegek szempontjából a gyógyhatású anyagok beadásának legkényelmesebb módja az orális adagolás. A gyógyászati készítményeknek a biztonság és egyszerűség követelményeinek is meg kell felelniük. A gyógyszerek formálása során különféle, a hatóanyag sajátságaitól és a terápiás igényektől függő műveletekkel érhető el a hatóanyag kívánt felszabadulási profilja. így például a naponta egy alkalommal beadandó, nehezen oldódó hatóanyagokat másképp kell formálni, mint a naponta többször beadandó, könnyen oldódó hatóanyagokat. Ezt a témakört a szakirodalomban részletesen tárgyalták; példaként a következő összefoglaló munkákat említjük meg: Langer és Wise (szerk.): Medical applications of controlled release I. és II. kötet (CRC Press Inc., Boca Raton, 1984); Robinson és Lee (szerk.): Controlled drug delivery - fundamentals and applications (Marcel Dekker, NY, 1987); Bogentoft és Sjögren közleménye a Towards better safety of drugs and pharmaceutical products c. kézikönyvben (szerk.: Braimer, kiadó: Elsevier, 1980); Sandberg: Extended-release metoprolol” (disszertáció, Uppsala University, 1994).

Az eltérő készítményekben a hatóanyag felszabadulását eltérő mechanizmusok szabályozzák. Sandberg a fent idézett disszertációjában különböző hatóanyagokat tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású (extended release, a továbbiakban: ER) gyógyszerkészítményekről közölt áttekintést. A szerző arra a következtetésre jutott, hogy az ER gyógyszerkészítményeknek alapvetően két típusa létezik: a mátrix rendszer, ahol a hatóanyagot a mátrix anyagával (ami rendszerint egy polimer vagy egy viasz lehet) keverik össze; és a hatóanyagtartály rendszer, ahol a ha i·.

tóanyagból magot (például tablettát vagy pelletet) készítenek, amit polimer filmmel vesznek körül. Ez a film a hatóanyag felszabadulási sebességét szabályozó barriert képez; a hatóanyag felszabadulásának sebességét például a film permeabilitása, a hatóanyag oldékonysága és hasonló tényezők szabják meg.

Flexibilitási szempontból nagy érdeklődést keltettek a filmmel bevont kis diszkrét egységekből kialakított gyógyszerkészítmények. Ez a formálási megoldás sok szempontból igen kedvező; így például lehetővé teszi a dózis és a felszabadulási jellemzők flexibilis módosítását; a kis diszkrét egységekből eltérő dózisformák alakíthatók ki; a dózisméret az előírt összetételű kombinációnak megfelelően változtatható; a tabletták osztható formában is előállíthatok; stb. Több tanulmány közli, hogy ezt a formálási megoldást metoprolol hatóanyagra és sóira alkalmazva biztonságos, egyszerű és a beteg számára kényelmes terápia érhető el [Ragnarsson és mtsai: Drug Develop. Ind. Pharmacy 13, 1495 (1987); Sandberg és mtsai: Eur. J. Clin. Pharmacol. 33, S3 (1988) és S9 (1988); Ragnarsson és mtsai: Int. J. Pharmaceutics 79, 223 (1993); Sandberg és mtsai: Drug Invest. 6, 320 (1993); Sandberg: disszertáció, Uppsala University, 1994], A pelleteknek azonban jó mechanikai szilárdsággal kell rendelkezniük. Ezeket a pelleteket tablettázási segédanyagokkal keverik össze [Ragnarsson és mtsai: Drug Dev. Ind. Pharmacy 13, 1495 (1987)], és a keveréket tablettákká préselik. Ez azt jelenti, hogy a pelletek filmbevonata a tablettázás során külső erők hatásának van kitéve. Ha a filmbevonat mechanikai szilárdsága túl csekély, a maganyag széttöredezhet a tablettázás során, ami gyors vagy nemkívánt mértékben megnövekedett hatóanyag-felszabadulást eredményezhet.

A fent idézett közlemények szerint a metoprolol pelletekre etil-cellulóz és hidroxi-propil-metil-cellulóz szerves oldószerét permetezve alakítottak ki filmbevonatot. Környezetvédelmi okokból azonban már a közeljövőben át kell térni a vizes filmképző rendszerekre a metoprolol és más, pelletekként formálandó hatóanyagok bevoná sához. Ugyanebből az okból a rendszerint szerves oldószereket alkalmazó tablettabevonó kompozíciókat is vizes alapú filmképző anyagokra kell cserélni. Ennek megfelelően a gyógyhatású anyag-leadó rendszerekben jól alkalmazható vizes alapú filmbevonatok kidolgozására széleskörű kutató munka folyik.

A latex részecskék vizes diszperziói már mintegy fél évszázada ismertek. Ezek a részecskék 10-1000 nm méretű polimer kolloid részecskék, amiket például festékekben, padlólakkokban, nomdafestékekben, ragasztókban és hasonlókban használtak filmképzőkként. Ha a polimer részecskék üveg átmeneti hőmérséklete (Tg) elég kis érték, a víz elpárolgásakor a részecskék egymásba folyva filmet tudnak képezni.

A gyógyszeripar területén már a 80-as évek elejétől kezdve ismertté váltak a vizes alapú filmképzö latexek, és egyre több ilyen diszperzió került kereskedelmi forgalomba [például Aquacoat^(R) (FMC Corp.), Eudragit^(R) NE30D (Rohm Pharma), Kollicoat^(R) EMM30D (BASF AG)]. A későbbiekben számos más terméket is kifejlesztettek és vizsgáltak, amiről több közlemény számolt be [Petereit és Weisbrod: Eur. J. Pharmaceutics and Biopharm. 47, 15 (1999); Petereit és mtsai; uott 41, 219 (1995); Amighi és Moes: STP Pharma Sci. 7, 141 (1997); Bodmeier és Paeratukul: Pharm. Rés. 11, 882 (1994); Ozturk és mtsai; J. Controlled Release 14, 203 (1990); Goodhart és mtsai: Pharmaceutical Tech. Apr. 64 (1984); Bodmeier és Paeratakul: Int. J. Pharmaceutics 152, 17 (1997); Bodmeier és Paeratakul: Drug Develop. Ind. Pharmacy 20, 1517 (1994)].

A fenti közleményekből és más tanulmányokból az a következtetés vonható le, hogy - a latexképzö polimer kis T_g értéke miatt - a legérdekesebb diszperziók egyike az Eudragit^(R) NE30D, ami körülbelül 28,5 tömeg %-ban tartalmaz poli(etil-akrilát - ko - metil-metakrilát) kopolimer részecskéket, körülbelül 1,5 tömeg % Nonoxynol 100-zal (poli-oxietilezett nonilfenol, nemionos tenzid) mint stabilizálószer rel együtt. Az Eudragit^(R) NE30D-hez hasonló diszperzió a Kollicoat^tR) EMM30D (BASF AG, Ludwigshafen, Németország). Azonban - miként Petereit és Weisbrod (1995) kimutatta - a legkedvezőbb permetezési körülmények elérése és a filmmel bevont pelletek kívánt küllemének kialakítása céljából ezekhez a diszperziókhoz tapadásgátló anyagot kell adni. Ilyen anyag például a gliceril-monosztearát (GMS). Ezeket az elveket alkalmazva számos szabadalmat és szabadalmi bejelentést dolgoztak ki [Wolff és mtsai: WO 00/13687; Wolff és mtsai: WO 00/13686; Nagy és mtsai: WO 99/42087; Lee és mtsai: WO 99/30685; Eichel és mtsai: US 5 529 790; Eichel és mtsai: US 5 478 573; Chen: US 5 260 068; Petereit és mtsai: EP 403 959), amelyek Eudragit felhasználását ismertetik különféle hatóanyagok (szabályozott) felszabadulásának biztosítására. A tapadásgátló szereket is alkalmazó megoldásokban erre a célra a leggyakrabban felületaktív molekulák és talkum vagy sztearátok kombinációját használják. Ezek a megoldások azonban céljainknak nem felelnek meg, mert a gyártás során például az egymással nem kompatibilis anyagok kombinálása, a nagy mennyiségű külön diszpergáló adalékok használata, a gyártás reprodukálhatóságának ingadozása és hasonlók számos problémát okozhatnak.

Egy további ismert diszperzió a BASF Kollicoat^(R) SR30D néven forgalomba hozott új polimer latex diszperziója. Ez a diszperzió körülbelül 27 tömeg % poli(vinil-cetát)-ot tartalmaz, körülbelül 2,7 tömeg % poli(vinil-pirrolidon)-nal és 0,3 tömeg % nátrium-dodecil-szulfáttal (SDS) mint stabilizálószerrel együtt. Bevonás és filmképzés céljára azonban ehhez a polimer diszperzióhoz lágyítószert, például trietil-citrátot (TEC) kell adni [Kolter K. és mtsai: Proc. Int. Symp. Controlled Release Bioact. Mater. 27, 425 (2000)]. A filmbevonatban lévő lágyítószer azonban (vélhetően a kisméretű molekulák migrációja révén) destabilizálhatja a filmet, ami ahhoz vezethet, hogy időben változnak a filmbevonat tulajdonságai.

A jelenleg forgalomban lévő polimer latexek bevonószerként való használatakor tehát két fő probléma merül fel: (a) a polimer alacsony T_g értéke következtében ragacsos pelletek képződhetnek, aminek elhárítására külön tapadásgátló szer hozzáadására van szükség; vagy (b) a polimer túl magas T_g értéke miatt a film esetenként nem elég szilárd ahhoz, hogy ellenálljon a tablettázáskor kifejtett nagy kompressziós erőknek, aminek elhárítására külön lágyítószer bekeverésére van szükség.

A 4 871 546 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom poli(metil-metakrilát)-ot, dietil-ftalátot, poli(etilén-glikol)-t és poli(vinil-acetát)-ot tartalmazó tablettabevonatot ismertet, amit szerves folyadékkal (például metanollal vagy metilén-kloriddal) képezett oldatból választanak le. A poli(etilén-glikol) a lágyító szerepét tölti be. Ez a közlemény vizes környezetben felvihető bevonatokról nem ad információt.

A 431 877 sz. európai szabadalom polimer keverékeket tartalmazó, bélben oldódó bevonatokat ismertet cimetidin bevonására. A bélben oldódó bevonatok a gyomorban uralkodó kis pH-értéken oldhatatlanok, azonban a bélben uralkodó nagy pH-értéken oldhatóak. Ez a közlemény nem ismerteti olyan polimerek felhasználását, amelyek a gyomorban és a bélben uralkodó pH-értékeken egyaránt vízben oldhatatlanok.

A 4 975 283 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom bélben oldódó bevonattal ellátott aszpirint ismertet. Ez a közlemény nem számol be olyan polimerek használatáról, amelyek kis pH-értéken nem oldódnak vízben, nagy pH-értéken azonban vízoldhatóak.

A 4 800 087 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom Eudragit^(R) L30D és Eudragit^(R) NE30D kombinációjának bevonószerként való felhasználását ismerteti a hatóanyagot azonnal leadó, rágható tablettákhoz. A kombinációnak ízmaszkírozó hatása van. A közlemény a találmány szerinti, módosított hatóanyag-felszabadulású készítményekről nem tesz említést.

A találmány célja olyan új filmbevonó rendszer kialakítása, ami mentes a korábban felsorolt hátrányoktól. Az új filmbevonó rendszer kedvező sajátságai közül példaként a következőket említjük meg: a film nem ragacsos, nagy mechanikai szilárdsággal rendelkezik, reprodukálható gyártást tesz lehetővé, és filmképzés előtt csak minimális mennyiségű adalékanyag külön bekeverésére van szükség. A találmány továbbá eljárás bevont készítmények, például pelletek vagy tabletták előállítására az új filmképző rendszer felhasználásával.

Meglepő módon olyan új filmképző kompozíciót találtunk, ami gyógyszerkészítmények bevonására alkalmas latex diszperziót képez, és a kompozícióból kialakult film olyan barriert képez, amin keresztül a hatóanyag csaknem állandó sebességgel (nulladrendű) szabadul fel a készítményből.

A találmány tárgya tehát gyógyszerkészítmények bevonására és ezáltal a hatóanyag felszabadulásának módosítására alkalmas filmbevonó készítményre vonatkozik. A találmány szerinti kompozíció (a) akril típusú polimert, (b) vinil-acetát típusú polimert, (c) víztartalmú folyadékot, és (d) stabilizálószert tartalmazó diszperzió.

Az egyik szempont szerint a találmány gyógyhatású anyagot és adott esetben egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmazó gyógyszermagot borító filmbevonatra vonatkozik. A filmbevonat (a) akril típusú polimert, (b) vinil-acetát típusú polimert, (c) víztartalmú folyadékot, és (d) stabilizálószert tartalmazó diszperzióból kialakított, a gyógyszermagra víztartalmú folyadékból leválasztott, a gyógyhatású anyag felszabadulását módosító bevonat.

A bevonat egy vagy több stabilizálószert tartalmazhat. A stabilizálószer például egy vagy több kisméretű (15 kD-nál kisebb molekulatömegü) és/vagy egy vagy több nagyméretű (15 kD-nál nagyobb molekulatömegü) anyag lehet. Egy lehetséges megoldás szerint a bevonat 15 kD-nál kisebb molekulatömegü stabilizálószert tartalmaz az akril típusú polimer tömegére vonatkoztatva legalább 4 tömeg % és/vagy a vinil-acetát típusú polimer tömegére vonatkoztatva legalább 0,5 tömeg % összmenynyiségben.

A képződött film fizikai sajátságai nem okoznak feldolgozási problémákat, például részecske-összetapadást, és a film nagy mechanikai sajátságokkal rendelkezik. A film reprodukálhatóan alakítható ki.

Meglepő módon azt tapasztaltuk továbbá, hogy ha a filmbevonatban csökkentjük a stabilizálószer mennyiségét, vagy a stabilizálószert teljesen elhagyjuk, időben javulnak a filmbevonat fizikai sajátságai. Így például a 15 kD-nál kisebb molekulatömegü stabilizálószerek az akril típusú polimer tömegére vonatkoztatott 4 tömeg %-nál és/vagy a vinil-acetát típusú polimer tömegére vonatkoztatott 0,5 tömeg %-nál kisebb mennyiségben is felhasználhatók.

Egy további szempont szerint tehát a találmány tárgya gyógyszerkészítmények bevonására és ezáltal a hatóanyag felszabadulásának módosítására alkalmas filmbevonó kompozíció, ami egy (a) akril típusú polimert, (b) vinil-acetát típusú polimert, és (c) víztartalmú folyadékot tartalmazó diszperzió.

A diszperzióban lévő, a latex részecskéinek stabilizálására szolgáló stabilizálószer ugyanolyan problémákat okoz, mint a latexhez hozzáadott lágyítószervagy más adalék, mert a stabilizálószer migrálhat a képződött filmben, ami a filmbevonat sajátságainak időbeli változását eredményezi. A fenti megoldás előnye, hogy ez a migráció visszaszorítható vagy kiküszöbölhető.

Egy további szempont szerint a találmány gyógyhatású anyagot és adott esetben egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmazó gyógyszermagot borító, a gyógyhatású anyag felszabadulását módosító filmbevonatra vonatkozik. A filmbevonat (a) akril típusú polimert, (b) vinil-acetát típusú polimert, és (c) víztartalmú folyadékot tartalmazó diszperzióból kialakított, víztartalmú folyadékból leválasztott bevonat. A filmbevonat vastagsága általában 1-100 pm, előnyösen 5-50 pm, célszerűen 10-30 pm lehet. A stabilizálószer például egy vagy több kisméretű (15 kD-nál kisebb molekulatömegű) és/vagy egy vagy több nagyméretű (15 kD-nál nagyobb molekulatömegű) anyag lehet. Egy lehetséges megoldás szerint a bevonat 15 kD-nál kisebb molekulatömegű stabilizálószert tartalmaz az akril típusú polimer tömegére vonatkoztatva 4 tömeg %-nál kevesebb (például 0,5-4 tömeg %, előnyösen 1-3 tömeg %) és/vagy a vinil-acetát típusú polimer tömegére vonatkoztatva 0,5 tömeg %-nál kevesebb (például 0,05-0,5 tömeg %, elányösen 0,1-0,3 tömeg %) összmennyiségében.

A gyógyhatású anyag például gyöngyök sokasága formájában állhat rendelkezésre; ezek a gyöngyök adott esetben egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyagot is tartalmazhatnak. Minden egyes gyöngy a fentiekben meghatározott filmbevonattal van bevonva. Az ilyen filmbevonattal ellátott gyöngyöket tasakokban forgalmazhatjuk, kapszulákba (például kemény zselatin kapszulákba) tölthetjük, vagy ismert módon - adott esetben egyéb gyógyászatilag elfogadható segédanyagok hozzáadása után - tablettákká préselhetjük. A tablettákká préselendő bevont gyöngyöket szakember számára jól ismert szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. Ebben a műveletben egyéb alkalmas adalékanyagokat is beadagolhatunk. A tablettázáshoz például a készítmény kívánt préselési jellemzőinek (például a tabletta keménységének) beállítására alkalmas töltőanyagokat, így mikrokristályos cellulózt, talkumot, nátrium-sztearil-fumarátot és hasonlókat használhatunk.

A gyöngyök adott esetben oldhatatlan mag-anyagból és arra (például permetezéssel) leválasztott gyógyhatású anyagból állhatnak. Az inert mag például szilícium-dioxid-, üveg- vagy műanyag-szemcse lehet. Műanyagokként gyógyászatilag elfogadható műanyagokat, például poli(propilén)-t vagy poli(etilén)-t, előnyösen poli(propilén)-t használhatunk. Az oldhatatlan magok átmérője rendszerint 0,01-2 mm, előnyösen 0,05-0,5 mm, különösen előnyösen 0,01-0,3 mm lehet.

Az egyik lehetséges megoldás szerint a film duktilitása 500-20 000 kJ/m³ lehet. Egy másik lehetséges megoldás szerint a film duktilitása 2500-20 000 kJ/m³. Egy további lehetséges megoldás szerint a film duktilitása 10 000 - 20 000 kJ/m³.

Egy további szempont szerint a találmány tárgya módosított hatóanyag-felszabadulású gyógyszerkészítmény, ami (a) gyógyhatású anyagot és adott esetben egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmazó gyógyszermagot, és (b) (i) akril típusú polimert, (ii) vinil-acetát típusú polimert, és (iii) stabilizálószert tartalmazó, víztartalmú folyadékból leválasztott filmbevonatot tartalmaz. Egy lehetséges megoldás szerint a bevonat egy vagy több stabilizálószert tartalmaz. A stabilizálószer például egy vagy több kisméretű (15 kD-nál kisebb molekulatömegű) és/vagy egy vagy több nagyméretű (15 kD-nál nagyobb molekulatömegű) anyag lehet Egy lehetséges megoldás szerint a bevonat 15 kD-nál kisebb molekulatömegű stabilizálószert tartalmaz az akril típusú polimer tömegére vonatkoztatva legalább 4 tömeg % és/vagy a vinil-acetát típusú polimer tömegére vonatkoztatva legalább 0,5 tömeg % összmennyiségben.

Egy előnyös megoldás szerint a találmány tárgya módosított hatóanyag-felszabadulású gyógyszerkészítmény, ami (a) gyógyhatású anyagot és adott esetben egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmazó gyógyszermagot, és (b) (i) akril típusú polimert, és (ii) vinil-acetát típusú polimert tartalmazó, víztartalmú folyadékból leválasztott filmbevonatot tartalmaz.

A gyógyhatású anyag például gyöngyök sokasága formájában állhat rendelkezésre; ezek a gyöngyök adott esetben egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyagot is tartalmazhatnak. Minden egyes gyöngy a fentiekben meghatározott filmbevonattal van bevonva. Az ilyen filmbevonattal ellátott gyöngyöket tasakokban forgalmazhatjuk, kapszulákba (például kemény zselatin kapszulákba) tölthetjük, vagy ismert módon - adott esetben egyéb gyógyászatilag elfogadható segédanyagok hozzáadása után - tablettákká préselhetjük. A tablettákká préselendő bevont gyöngyöket szakember számára jól ismert szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. Ebben a műveletben egyéb alkalmas adalékanyagokat is beadagolhatunk. A tablettázáshoz például a készítmény kívánt préselési jellemzőinek (például a tabletta keménységének) beállítására alkalmas töltőanyagokat, így mikrokristályos cellulózt, talkumot, nátrium-sztearil-fumarátot és hasonlókat használhatunk. A gyöngyök átmérője rendszerint 0,01-2 mm, előnyösen 0,05-1,0 mm, célszerűen 0,1-0,7 mm lehet.

Egy célszerű megoldás szerint a találmány értelmében olyan módosított hatóanyag-felszabadulású gyógyszerkészítményt alakítunk ki, amiből a hatóanyag hoszszú idő (például az azonnali hatóanyag-felszabadulású tablettához viszonyítva több mint 3 óra) alatt szabadul fel. A találmány szerinti gyógyszerkészítményből a hatóanyag előnyösen 10-24 óra, például 18-22 óra alatt szabadul fel.

A gyógyhatású anyag előnyösen szív- és érrendszeri betegségek kezelésére alkalmas anyag, célszerűen β-adrenerg blokkoló szer lehet. A találmány értelmében felhasználható β-blokkoló szerek például a következők lehetnek: acebutolol, alprenolol, amoszulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, biszoprolol, bopindolol, bukumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, buprandolol, butofilolol, karazolol, karteolol, karvedilol, celiprolol, cetamolol, kloranolol, dilevalol, epanolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nipradilol, oxprenolol, perbutolol, pindolol, praktolol, pronetalol, propranolol, szotalol, szufinalol, talindol, tertalolol, tiliszolol, timolol, toliprolol és xibenolol, továbbá ezek sztereoizomerjei, gyógyászatilag alkalmazható sói és szolvátjai, és a sók szolvátjai. A β-adrenerg blokkoló hatóanyagok előnyös képviselője a metoprolol, továbbá a metoprolol gyógyászatilag alkalmazható sói.

Egy további szempont szerint a találmány módosított hatóanyag-felszabadulású metoprolol-készítményre vonatkozik, ami (a) metoprololt vagy gyógyászati lag alkalmazható sóját és adott esetben egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmazó metoprolol magot, és (b) a fentiekben meghatározott filmbevonatot tartalmaz.

Egy előnyös megoldás szerint a metoprololt vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazó gyógyszermag gyöngyök sokasága formájában áll rendelkezésre, ahol a gyöngyök metoprololt vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazzák, adott esetben egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal együtt. Minden egyes gyöngyöt a fentiekben ismertetett filmbevonat borít. A gyöngyök előnyösen a korábbiakban ismertetett inert magot tartalmazó gyöngyök lehetnek.

A metoprolol gyógyászatilag alkalmazható sói közül a tartarátot, szukcinátot és benzoátot - kiemelten a szukcinátot - soroljuk fel. A metoprololt (S)-enantiomerje vagy az (S)-enantiomer sója - célszerűen benzoátja - formájában is használhatjuk.

A találmány szerinti filmbevonat akril-típusú polimer és vinil-acetát polimer keverékét tartalmazza, adott esetben egy vagy több stabilizálószerrel együtt. A találmány szerinti filmbevonat előnyösen szobahőmérsékletnél kisebb T_g értékű akril típusú polimerek (például akril kopolimerek) és szobahőmérsékletnél nagyobb T_g értékű vinil-acetát típusú polimerek keverékét tartalmazhatja.

Az egyik lehetséges megoldás szerint az akril típusú polimer (AP) és a vinil-acetát típusú polimer (VP) egymáshoz viszonyított tömegaránya a filmbevonatban 0,1/99,9 és 99,9/0,1 közötti érték lehet. A filmbevonatban az AP és VP egymáshoz viszonyított tömegaránya előnyösen 5/95 és 95/5 közötti érték, célszerűen 20/80 és 80/20 közötti érték, különösen előnyösen 30/70 és 70/30 közötti érték lehet.

i s”.

Az “akril típusú polimer” megjelölésen vízben oldhatatlan (tehát sem a gyomorban, sem a bélrendszerben uralkodó pH-értéken nem oldható), a következő monomerekből felépített kopolimereket vagy két vagy több kopolimer keverékét értjük: akrilát- és metakrilát-észterek, elsősorban a metil-, etil-, propil- és butil-észterek, és vízoldhatatlan akrilsav- és metakrilsav-származékok. A vízoldhatatlan hidroxilezett akrilsav- és metakrilsav-észterek is ebbe a körbe tartoznak.

Az akril típusú polimerek egyik előnyös csoportjába tartoznak az etil-akrilát/ metil-metakrilát kopolimerek, például az Eudragit^(R> NE30D és/vagy a Kollicoat^(R)EMM30D diszperzióban lévő kopolimerek. Ebben az előnyös csoportban az etil-akrilát és a metil-metakrilát monomer egységek egymáshoz viszonyított tömegaránya előnyösen 2:1 lehet.

A vinil-acetát típusú polimer” megjelölésen poli(etilén), poli(vinil-nitrát), poli(vinil-klorid) poli(vinil-alkohol), poli(vinil-pirrolidon) vagy poli(vinilidén-fluorid) tartalmú kopolimereket és ezek keverékeit értjük. A vinil-acetát típusú polimerek továbbá dialkil-maleátokkal, vinil-sztearáttal és alkil-fumarátokkal képezett kopolimerek is lehetnek. A vinil-acetát típusú polimerek előnyös képviselője a Kollicoat^(R) SR30D diszperzióban (BASF AG, Ludwigshafen, Németország) lévő polimer.

Egy előnyös megoldás szerint a találmány szerinti filmképző kompozíciókban vagy filmbevonatokban az akril-típusú polimer forrásaként Eudragit^(R) NE30D-t és/vagy Kollicoat^(R) EMM30D-t, a vinil-acetát típusú polimer forrásaként pedig Kollicoat^(R) SR30D-t használunk. Az említett diszperziók kombinálásával kialakított készítmény stabilizálószerként Nonoxynol 1OO-at és/vagy nátrium-dodecil-szulfátot (SDS), továbbá poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmaz.

A “stabilizálószer” megjelölésen a latex diszperziók sajátságainak biztosítására és fenntartására alkalmas molekulák bármelyikét értjük. A 15 kD-nál kisebb molekulatömegű stabilizálószerek összkoncentrációja az akril típusú polimer tömegére vonatkoztatott 4 tömeg %-nál kevesebb és/vagy a vinil-acetát típusú polimer tömegére vonatkoztatott 0,5 tömeg %-nál kevesebb lehet; mig a 15 kD-nál nagyobb molekulatömegű stabilizálószerek koncentrációja 0 tömeg % és bármely alkalmas annál nagyobb érték lehet.

Az alkalmas stabilizálószerek közül - a stabilizálószerek körének korlátozása nélkül - példakaént a következőket soroljuk fel:

nemionos felületaktív anyagok, így szorbitán-észterek (Span sorozat), poliszorbátok (Tween sorozat), poli-oxi-etilezett glikol-monoéterek (például a Brij sorozat), poli-oxi-etilezett alkil-fenolok (például a Triton sorozat vagy az Igepal sorozat, így a Nonoxynol), alkil-glüközidok (például dodecil-maltozid), cukor-zsírsavészterek (például szaharóz-laurát), szaponinok és hasonlók, vagy ezek keverékei;

amfoter felületaktív anyagok, így betainok;

anionos felületaktív anyagok, így szulfátéit zsíralkoholok [például nátrium-dodecil-szulfát (SDS)], szulfátéit poli-oxi-etilezett alkoholok, egyéb anionos felületaktív anyagok, így dioktil-szulfoszukcinát, epesav-sók (így dihidroxi-epesav-sók, például nátrium-dezoxi-kolát, trihidroxi-epesav-sók, így nátrium-glükokolát és hasonlók), fuzidátok (így nátrium-dihidrofuzidát) és hasonlók;

kationos felületaktív anyagok, így ammónium-vegyületek;

szappanok, zsírsavak és lipidek és sóik; így alkánkarbonsavak (például oktánsav, olajsav); monogliceridek (így monolein); semleges vagy pozitív vagy negatív töltést hordozó foszfolipidek (így dialkil-foszfatidil-kolin, dialkil-foszfatidin-szerin stb.), monogliceridek, foszfolipidek, cellulóz-származékok, poliszaharidok, más természetes polimerek; szintetikus polimerek [így poli(vinil-pirrolidon)]; egyéb anyagok, így sellak, viaszok, nylon, sztearátok, lipidek, paraffin stb.

A felsorolt anyagokat keverékeik formájában is használhatjuk.

A meglévő diszperziókkal esetlegesen bevitt stabilizálószerek eltávolítására vagy koncentrációjuk csökkentésére ismert módszereket használhatunk [lásd például M.C. Wilkinson és mtsai: Advances in Colloid and Interface Science 81, 77 (1999)]. Ilyen módszerek például a következők: dialízis, mikroszűrés, szérumcsere, ultraszúrés, diaszűrés, keresztáramoltatásos mikroszűrés, centrifugálás - dekantálás, ioncsere, lecserélés gyantákkal, aktív szenes kezelés, vízgőz-sztrippelés, gélszűrés és speciális polimerizációs módszerek. A stabilizálószerek koncentrációjának csökkentésére az egyedi diszperziókat összekeverésük előtt külön tisztíthatjuk, vagy a diszperziók keverékét a filmképzö szer kipermetezése előtt vethetjük alá tisztításnak.

A “lágyítószer” megjelölésen a következő anyagokat és keverékeiket értjük: benzil-benzoát, klórbutanol, dibutil-szebacát, dietil-ftalát, glicerin, ásványolaj és lanolin alkoholok, petrolátum és lanolin alkoholok, poli(etilén-glikol), propilén-glikol, szorbit, triacetin, trietil-citrát [lásd: A. Wade és P.J. Weller (szerk.): Handbook of Pharmaceutical Excipients 2. kiadás, The Pharmaceutical Press, London, 1994]. A találmány szerinti megoldás különös előnye, hogy a lágyítószer mennyisége minimumra szorítható, sőt a lágyítószer el is hagyható, a lágyítószer ugyanis (vélhetően a kis molekulák migrációja révén) destabilizálhatja a filmet, aminek eredményeként időben változhatnak a filmbevonat sajátságai. Egy további szempont szerint a találmány olyan, a fentiekben meghatározott filmbevonó kompozíciókra, filmbevonatokra és gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek lágyítószert egyáltalán nem vagy csak igen kis (például 0,005-0,5 tömeg %, célszerűen 0,01-0,1 tömeg %) menynyiségben tartalmaznak.

A víztartalmú folyadék célszerűen vizet és vízzel elegyedő szerves folyadékot (például rövidszénláncú alkanolokat, így etanolt, propanolt vagy izopropanolt) tartalmazhat. Biztonsági szempontokból célszerű a szerves oldószer mennyiségét mini4 ^:·^:· ·’*· *“♦ ···· ·· · ·· ··· mumra szorítani, kevés (például 0-20 térfogat %) szerves oldószer jelenléte a/nnh^n megengedhető. A folyadék előnyösen víz lehet.

A filmbevonó kompozíció különösen jól használható vizes filmbevonó kompozícióként, ahol a filmbevonat felvitelére folyadékként vizet használunk. Ha a folyadék víz, latexként előnyösen használhatunk poli(etil-akrilát - ko - metil-metakrilát) kopolimert és vinil-acetát polimert, például Eudragit^(R) NE30D-t (Rohm Pharma) és/vagy Kollicoat^(R) EMM30D-t (BASF), illetve Kollicoat^(R) SR30D-t (BASF). Ez a megoldás különösen előnyös, mert kiküszöböli a környezetvédelmi szempontokból elfogadhatatlan szerves oldószerek használatát (amelyek egyes képviselői gyúlékonyságuk miatt gyártási problémákat is okozhatnak), és ugyanakkor a vizes bevonatok esetén tapasztalt, fent ismertetett problémák nagy része is kiküszöbölhető.

Egy további szempont szerint a találmány tárgyát képezik a filmbevonó kompozíció előállítására szolgáló eljárások. Az egyik lehetséges eljárás szerint a filmbevonó kompozíciót úgy állítjuk elő, hogy az akril típusú polimer diszperzióját és a vinil-acetát típusú polimer diszperzióját az esetlegesen jelenlévő stabilizálószerek koncentrációjának csökkentése előtt vagy után 0-100°C-on (például 10-100°C-on) egyszerűen összekeverjük egymással.

Egy másik megoldás szerint az akril típusú polimer diszperzióját és a vinil-acetát típusú polimer diszperzióját szobahőmérsékleten keverjük össze egymással, az esetlegesen jelenlévő stabilizálószerek koncentrációjának csökkentése előtt vagy után.

Egy további lehetséges megoldás szerint az akril polimert, a vinil-acetát polimert, a folyadékot és egy vagy több stabilizálószert a fenti hőmérsékleten összekeverünk egymással, az esetlegesen jelenlévő stabilizálószerek koncentrációjának csökkentése előtt vagy után.

Az elegyítést például keveréssel vagy rázással végezhetjük, de erre a célra más ismert homogenizálási módszereket is használhatunk.

Egy további szempont szerint a találmány tárgya eljárás gyógyszermag filmmel való bevonására oly módon, hogy a gyógyszermagra a fentiekben meghatározott filmbevonó kompozíciót viszünk fel. A filmbevonó kompozíciót előnyösen permetezéssel visszük fel, például felülről vagy alulról permeteztetett fluid ágyas módszerrel. A bevonatot azonban más módszerekkel (például üst-bevonással, perforált üst-bevonással, Accela-cota módszerrel, Glatt módszerrel vagy bemerítéssel) is felvihetjük [lásd például Lachman (szerk.): Theory and Practice in Industrial Pharmacy 3. kiadás (Lea and Feabiger, 1986)].

Egy további szempont szerint a találmány tárgya eljárás a fentiek szerinti filmbevonat előállítására oly módon, hogy a fentiekben ismertetett filmbevonó kompozícióból eltávolítjuk a folyadékot. A folyadékot célszerűen elpárologtatóssal, például fluid ágyban végzett porlasztva szárítással távolítjuk el.

Egy további szempont szerint a találmány tárgya eljárás a gyógyhatású anyagot gyöngyök sokasága formájában tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására oly módon, hogy a gyöngyök sokaságát a találmány szerinti filmbevonó kompozícióval vonjuk be.

A találmány további részleteit az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példákkal szemléltetjük. Szakember számára nyilvánvaló, hogy ezek a példák csak útmutatásként szolgálnak, és a találmány nem korlátozódik a példákban bemutatott kompozíciókra. Az egyes speciális felhasználási célokhoz szükséges sajátságokkal rendelkező filmbevonatok kialakítására a kombinációk széles választéka alkalmazható.

.· :··.:.:. .··. ···.

• · · · · · · ·* * · ·

1. példa

Filmek előállítása Eudraqit^(R) NE30D-ből és Kollicoat^(R) SR30-D-ből

A filmképző kompozíciók kialakítására az Eudragit^(R) NE30D diszperziót és a Kollicoat^(R) SR30D diszperziót összeöntöttük, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten gyengén kevertük. Négy különböző oldatot készítettünk, amelyekben az Eudragit^(R) NE30D tömegaránya rendre a következő volt: “A” oldat: 20 %; “B” oldat: 30 %; “C” oldat: 50 %; és “D” oldat: 70 %. Az így kapott diszperziókból 10x10 cm méretű szabad filmeket készítettünk úgy, hogy a diszperziók körülbelül 10-10 ml-es részleteit teflon sablonokba öntöttünk, és a sablonokat 19 órán át 25°C hőmérsékletű, 60 %-os relatív nedvességtartalmú klímakamrában tárolva kiszárítottuk a filmeket.

1. összehasonlító példa

Film előállítása GMS-ből, PS80-ból és Eudraqit^(R) NE30D-ből

Három különböző GMS/PS80/Eudragit^(R)NE30D keveréket készítettünk. A keverési sebesség hatásának vizsgálata céljából a GMS-t és a PS80-at eltérő körülmények között kevertük össze egymással a következők szerint: “E” oldat: homogenizálás 65°C-on 6000 fordulat/perc sebességgel;

“F” oldat: homogenizálás 65°C-on 3000 fordulat/perc sebességgel; “G” oldat: mágneses keverés 65°C-on 4 órán át.

Az így kapott diszperziókat ezután a végső összetétel eléréséhez szükséges menynyiségü Eudragit^(R) NE30D-hez adtuk. Mindhárom oldat kialakításához azonos anyagmennyiségeket, azaz 0,225 g GMS-t, 0,090 g PS80-at és 15,0 g Eudragit^(R)NE30D-t használtunk, így a végső diszperziók 1,5 tömeg % GMS-t tartalmaztak (GMS/részecske arány = 5 %). Ezt az összetételt tudományos közleményből (Petereit és Weisbrod, 1995) vettük.

Az így kapott diszperziókból 10x10 cm méretű szabad filmeket készítettünk úgy, hogy a diszperziók körülbelül 10-10 ml-es részleteit teflon sablonokba öntöttünk, és a sablonokat 18 órán át 25°C hőmérsék-letű, 60 %-os relatív nedvességtartalmú klímakamrában tárolva kiszárítottuk a filmeket.

2. példa

A filmek mechanikai sajátságainak vizsgálata

A filmek duktilitását 250 N-os terhelőcellával felszerelt Hounsfield H5K-S anyagvizsgáló gépen vizsgáltuk. Az 1. példa szerint előállított “B” és “C” filmből és az 1. összehasonlító példa szerint előállított “G” filmből 40 mm hosszú, 10 mm széles mintadarabokat vágtunk le (a filmek jellemző vastagsága - mikrométerrel mérve 250 pm volt), és a mintadarabokat a készülék két pofája közé helyeztük. A nyújtást 4 mm/perc sebességgel végeztük 23-24°C-on, 28-30 %-os relatív nedvességtartalmú térben. Minden egyes film esetén legalább három párhuzamos mérést végeztünk. A mért duktilitási értékeket - a %-os standard deviációval együtt - az 1. táblázatban közöljük.

1. táblázat

Szabad filmek duktilitása

	“B”	“C”	“G”
Duktilitás, kJ/m³	10693	20335	6550
SD, %	27,6	10,2	28,6

3. példa

A szabad filmek permeabilitásának vizsgálata

Az 1. példa szerint előállított “A”, “B”, “C” és “D” film, valamint az 1. összeha sonlító példa szerint előállított Έ”, “F” és “G” film mintáit kétkamrás diffúziós cellába helyeztük úgy, hogy a két kamrát a vizsgálandó film választotta el egymástól (Hjártstam, disszertáció, Chalmers University of Technology, Göteborg, 1998). A donor kamrába kevés tríciumozott vizet töltöttünk, és meghatározott időközönként a gyűjtő kamrából vízmintát vettünk, és a mintát szcintillációs számlálóval elemeztük.

A film vízáthatolhatóságát az átszállított jelzett víz mennyiségét az idő függvényében ábrázoló görbe meredekségéből számítottuk ki. Az eredményeket a 2. táblázatban közöljük.

2. táblázat

Szabad filmek permeabilitása

	“A”	“B”	“C”	“D”	Έ”	“p” “Q”
Permeabilitás (10‘¹² m²/s)	22,3	19,6	5,4	2,3	30,1	40,5 51,0

Az adatokból látható, hogy az Eudragit^(R) NE30D részarányának növelésével (A -» D) csökken a permeabilitás, míg az összehasonlító példa szerinti készítmények esetén a keverés intenzitásának fokozásával (G -> E) csökken a permeabilitás.

4. példa

Bevont metoprolol-szukcinát pelletek előállítása

Metoprolol-szukcinát gyöngyöket (0,40-0,63 mm szemcseméretű frakció) az

1. példa szerinti “A”, “B”, “C” és “D” filmképző diszperziókkal vontunk be. A diszperziót Wurster típusú laboratóriumi méretű fluid ágyas berendezésben permeteztük a gyöngyökre a következő körülmények között:

a gyöngyök tömege a bevonó oldat tömege a permetezés sebessége a porlasztó levegő nyomása a fluidizáló levegő áramlási sebessége

200 g kb. 170 g

4,6 g/pere

2,5 bar m³/óra a belépő levegő hőmérséklete 30°C a kilépő levegő hőmérséklete 20°C

A bevont pelleteket a fluid ágyas berendezésben körülbelül 20 percig szárítottuk 40°C-on (ebben a műveletben a fluidizáló levegő áramlási sebességét kb. 20 m /orara, a porlasztó levegő nyomását 1 bárrá állítottuk be). Műveleti probléma vagy minőségi probléma (például pellet-összetapadás) nem lépett fel.

5. példa

A metoprolol bevont perietekből való felszabadulásának vizsgálata

A vizsgálatot az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyvében (USP) ismertetett 2. számú kioldódásmérö készülékben vizsgáltuk; a lapátkeverőt 100 fordulat/perc sebességgel forgattuk. A készülékbe kb. 100 mg tömegű, a 4. példa szerint kapott pelletet mértünk be. Kioldó közegként 500 ml 6,8 pH-jú, 0,1 mólnak megfelelő ionerősségű foszfátpuffert használtunk. A fürdő hőmérsékletét 37°C-ra állítottuk be. A közegből időről időre mintát vettünk, és 1 cm élhosszú cellában 274 nm-en mértük aminta abszorbanciáját. A felszabadult metoprolol mennyiségét ugyanilyen közeggel készített ismert koncentrációjú metoprolol oldatok abszorbanciájának felvétele alapján számítottuk ki. Az eredményeket a 3. táblázatban közöljük.

3, táblázat A felszabadult metoprolol mennyisége, %

A minta jele lóra 2 óra 4 óra 6 óra 8 óra 10 óra 12 óra 16 óra20 óra

SD, %

“A”	2,2 0	4,4 0	12,2 0	29,4 0	55,8 0	75,1 0	85,9 0	-	99,9 0
“B”	20,0	24,0	33,7	52,0	72,3	86,0	93,0	96,3	99,3
	2,4	2,4	1,8	2,0	2,1	1,0	1,0	0,58	0,73
“C”	2,0	4,0	16,0	41,0	66,0	83,0	91,0	97,0	99,0
	0	0	0	0	0	0	0	0	0
“D”	13,0	19,3	31,3	48,0	63,3	76,3	85,0	90,3	95,3
	1,0	0,58	0,58	0	0,58	0,58	1,0	0,58	0,58

A 3. táblázat adataiból megállapítható, hogy a találmány szerint bevont pelletekböl a metoprolol 20 óráig terjedő nyújtott időtartam alatt szabadul fel, csaknem állandó sebességgel.

6. példa

Tabletták előállítása bevont metoprolol pétietekből

A 4. példa szerint “C” diszperzióval bevont pelleteket Turbula T2C keverőben (Willy A. Bachofen, Svájc) körülbelül 4 percig azonos mennyiségű mikrokristályos cellulózzal (Avicel PH 102) kevertük össze. A keverőbe ezután 0,15 % nátrium-sztearil-fumarátot mértünk be, és a keverést még 2 percig folytattuk. Ezután a poranyagból excenteres tablettaprésen (Kilian SP300, Németország) körülbelül 8 kN nyomáson körülbelül 200 mg tömegű tablettákat préseltünk. A művelet során semmiféle probléma nem merült fel.

7. példa

A metoprolol bevont pelletekből készített tablettákból való felszabadulásának vizsgálata

A vizsgálatot az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyvében (USP) ismertetett 2. számú kioldódásmérő készülékben vizsgáltuk; a lapátkeverőt 100 fordulat/perc sebességgel forgattuk. A készülékbe a 6. példa szerint kapott tablettákat mértünk be. Kioldó közegként 500 ml 6,8 pH-jú, 0,1 mólnak megfelelő ionerősségű foszfátpuffert használtunk. A fürdő hőmérsékletét 37°C-ra állítottuk be. A közegből időről időre mintát vettünk, és 1 cm élhosszú cellában 274 nm-en mértük aminta abszorbanciáját. A felszabadult metoprolol mennyiségét ugyanilyen közeggel készített ismert koncentrációjú metoprolol oldatok abszorbanciájának felvétele alapján számítottuk ki. Az eredményeket a 4. táblázatban közöljük.

.· :··. :.:. .··. ···.

**·· ·· « *· ·«·

4. táblázat

A felszabadult metoprolol mennyisége, % lóra 2 óra 4 óra 6 óra 8 óra 10 óra 12 óra 16 óra20 óra

18 31 47 66 79 88 95 98

8. példa

Diszperziókeverék tisztítása dializálással tömeg % Eudragit^(R) NE30D-Í (Rohm Pharma) és 70 tömeg % Kollicoat^(R)SR30D-t (BASF) tartalmazó keveréket Spectra/Por^(R) dializáló membránokon keresztül vízzel szemben (ELGA minőség) dializáltunk. Minthogy a kizárási molekulatömeg függvényében változott a használt membránok mérete, az egyes dialízisek során a dialízis időtartama, a dializált diszperziókeverék mennyisége, és a felhasznált víz térfogata is kismértékben változott. A pontos körülményeket az 5. táblázatban közöljük. A keverék ossz szilárd anyag-tartalmának meghatározására ismert mennyiségű dializált diszperziót megszárítottunk, és mértük a maradék tömegét. Az Eudragit^(R)NE30D diszperzióval bevitt NF100 koncentrációját ultraibolya spektrum alapján határoztuk meg 276 nm-en. A Kollicoat^(R) SR30D diszperzióval bevitt SDS és PVP koncentrációját elemi analízis alapján határoztuk meg annak figyelembevételével, hogy az SDS kéntartalma 11,1 tömeg %, és a PVP nitrogéntartalma 12,6 tömeg %; és/vagy LC-MS mérést (folyadékkromatográfiával kombinált tömegspektrum-felvétel) végeztünk. A dializálás körülményeit és a dializált diszperziók elemzési adatait az 5. táblázatban közöljük. Az 5. táblázatban megadott %-os értékek tömeg %-ok.

I .· :··. :.:. .··;:.

***· · ♦ « Μ» ««

5. táblázat

A dializálás körülményei: a dializált diszperziók elemzési adatai

A dialízisek száma	D1 -4, 7^a)	D2 - 4, 4^a)
Kizárási molekulatömeg	14 000 D	100 000 D
Összes szilárd anyag	21,2 %^b) (29,8 %)^c)	17,3 %^b) (29,8 %)^c)
Az NF100 koncentrációja	0,24 %^d) (0,45 %)^c)	0,28 %^d) (0,45 %)^c)
Az SDS koncentrációja	0,04 %^d) (0,14 %)^c)	0,007 %^d) (0,14 %)^c)
A PVP koncentrációja	2,0 %^d) (2,2 %)^c)	1,3 %^d) (2,2 %)^c)

Megjegyzések az 5. táblázathoz:

^a,Az első szám a vízcserék számát, a második szám a dialízis időtartamát (nap) jelenti.

^b)Dialízis utáni teljes szilárd anyag-tartalom.

^C)A felhasznált dializálatlan diszperzió-keverék várható értéke ^d)Elemi analízissel vagy UV vagy LC-MS spektrum alapján meghatározott értékek; a hígítás hatása miatt 29,8 %-ról 21,2 %-ra, illetve 17,3 %-ra korrigálva.

Látható, hogy a dialízis hatására csökken a kereskedelmi forgalomban beszerezhető Eudragit^(R) NE30D és Kollicoat^(R) SR30D diszperzióval bevitt stabilizálószerek mennyisége.

9, példa

Szabad filmek előállítása dializált diszperziókból

A 8. példa szerint kapott D1 és D2 diszperzióból 10x10 cm méretű szabad filmeket készítettünk úgy, hogy a diszperziók körülbelül 10-10 ml-es részleteit teflon sablonokba öntöttünk, és a sablonokat 19 órán át25°C hőmérsékletű, 60 %-os relatív nedvességtartalmú klímakamrában tárolva kiszárítottuk a filmeket. Összehasonlítás céljából ugyanilyen módon a dializálatlan diszperzióból (DO) is készítettünk filmeket. A DO, D1 és D2 diszperzióból készített F0, F1 és F2 film stabilizálószer-tartalmát az adott diszperziók ossz szárazanyag-tartalmára és stabilizálószer-tartalmára mért értékekből (lásd az 5. táblázatot) számítottuk ki, és a 6. táblázatban közöljük. A 6. táblázatban kiegészítőleg a szabad filmek elemi analízisével meghatározott SDS- és PVP-tartalmat is megadjuk. A 6. táblázatban közölt %-os értékek tömeg %-ok. Az így kapott filmeket permeabilitási vizsgálatoknak vetettük alá; a vizsgálatokat és az eredményeket a 10. példában közöljük.

6. táblázat

A permeabilitásra vizsgált filmek segédanyag-tartalma

Segédanyag	F0 film	F1 film	F2 film
NF100	1,5 %^a)	0,80 %^a)	0,94 %^a)
SDS	0,47 %^a)1,7 %^b)	0,13 %^a) <0,45 %^b)	0,02 %^a) <0,45 %^b)
PVP	8,1 %^a) 6,2 %^b)	6,7 %^a) 5,8 %^b)	4,4 %^a) 3,4 %^b)

Megjegyzések a 6. táblázathoz;

^a)A diszperziók elemzése alapján várt érték (lásd az 5. táblázatot) ^b)Elemi analízissel meghatározott érték

Látható, hogy a találmány szerinti filmekben a dializálatlan FDO diszperzióból készített F0 filmhez viszonyítva jelentősen csökkent a kis molekulatömegü stabilizálószerek, azaz az NF100 (molekulatömeg: kb. 4000 D) és az SDS (molekulatömeg: kb. 300 D) mennyisége. (Az SDS elemi analízissel való meghatározását zavarja az elegyben lévő más komponens kéntartalma, ami legnagyobb valószínűleg a polimerizáció során használt iniciátorból származik.)

10. példa

Szabad filmek permeabilitásának vizsgálata

A 9. példa szerint előállított F0, F1 és F2 film mintáit kétkamrás diffúziós cél lába helyeztük úgy, hogy a két kamrát a vizsgálandó film választotta el egymástól (Hjártstam, disszertáció, Chalmers University of Technology, Göteborg, 1998). A donor kamrába kevés tríciumozott vizet töltöttünk, és meghatározott időközönként a gyűjtő kamrából vízmintát vettünk, és a mintát szcintillációs számlálóval elemeztük.

A film vízáthatolhatóságát az átszállított jelzett víz mennyiségét az idő függvényében ábrázoló görbe meredekségéből számítottuk ki. A filmek stabilitásának értékelésére a membránok mintáit 2 héten keresztül szobahőmérsékletű, 60 %-os relatív páratartalmú térben tároltuk, és ezután mértük a permeabilitást. Az eredményeket a 7. táblázatban közöljük.

7. táblázat

Szabad filmek permeabilitása közvetlenül az előállítás után és 2 hét elteltével

	FOfilm	F1 film	F2 film
P (ni¹² m²/s) friss film	19,6	9,8	2,6
2 hetes tárolás után	10,4 (-47 %)	7,0 (-29 %)	2,4 (-7 %)

A 7. táblázat adataiból látható, hogy a hatékonyabb dialízis (nagyobb kizárási molekulatömegű membránok használata) kisebb permeabilitású filmet eredményez. A dializált diszperziókból készített filmek permeabilitása időben kevésbé csökkent, mint a dializálatlan diszperzióból készítetté.

11. példa

Bevont metoprolol-szukcinát pelletek előállítása

Metoprolol-szukcinát gyöngyöket (0,40-0,63 mm szemcseméretű frakció) D2 filmképzö diszperzióval vontunk be. A bevonás előtt a diszperziót vízzel körülbelül 14 tömeg % ossz szárazanyag-tartalomra hígítottuk. A diszperziót Wurster típusú laboratóriumi méretű fluid ágyas berendezésben permeteztük a gyöngyökre a következő körülmények között:

a gyöngyök tömege a bevonó oldat tömege a permetezés sebessége a porlasztó levegő nyomása a fluidizáló levegő áramlási sebessége a belépő levegő hőmérséklete a kilépő levegő hőmérséklete

200 g kb. 340 g

4,6 g/perc

2,5 bar m³/óra

50°C

28°C

Műveleti probléma vagy minőségi probléma (például pellet-összetapadás) nem lépett fel.

12, példa

A metoprolol bevont pelletekből való felszabadulásának vizsgálata

A vizsgálatot az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyvében (USP) ismertetett 2. számú kioldódásmérö készülékben vizsgáltuk; a lapátkeveröt 100 fordulat/perc sebességgel forgattuk. A készülékbe kb. 100 mg tömegű, a 11. példa szerint kapott pelletet mértünk be. Kioldó közegként 500 ml 6,8 pH-jú, 0,1 mólnak megfelelő ionerősségű foszfátpuffert használtunk. A fürdő hőmérsékletét 37°C-ra állítottuk be. A közegből időről időre mintát vettünk, és 1 cm élhosszú cellában 274 nm-en mértük aminta abszorbanciáját. A felszabadult metoprolol mennyiségét ugyanilyen közeggel készített ismert koncentrációjú metoprolol oldatok abszorbanciájának felvétele alapján számítottuk ki. A mérésekhez frissen készített (0 hetes) és 2 hétig szobahőmérsékleten, 60 %-os relatív páratartalmú térben tárolt mintákat használtunk. Az eredményeket a 8. táblázatban közöljük.

	8, táblázat A felszabadult metoprolol mennyisége, %
A minta kora	lóra 2 óra 4 óra 6 óra 8 óra 10 óra 12 óra 16 óra20 óra
0 hetes	12 18 26 34 41 48 54 70 84
2 hetes	9 14 22 31 37 44 51 66 80

Az adatokból látható, hogy a metoprolol a vizsgált időtartam (0-20 óra) alatt gyakorlatilag állandó sebességgel szabadult fel. A közvetlenül a gyártás után és a 2 hét elteltével vizsgált minta hatóanyag-felszabadulása között csak csekély eltérést tapasztaltunk; a tárolt mintából (összhangban a 10. példában kimutatott permeabilitás-csökkenéssel) valamivel kevesebb hatóanyag szabadult fel. A hatóanyag felszabadulásának sebessége a két minta esetén azonos volt.

Claims

I

Szabadalmi igénypontok

1. Filmbevonó kompozíció gyógyászati készítmények bevonására a hatóanyag felszabadulásának módosítása céljából, azzal jellemezve, hogy a kompozíció (a) akril típusú polimert, (b) vinil-acetát típusú polimert, és (c) víztartalmú folyadékot tartalmazó diszperzió.
2. Az 1. igénypont szerinti filmbevonó kompozíció, azzal jellemezve, hogy d) komponensként stabilizálószert is tartalmaz.
3. Gyógyhatású anyagot és adott esetben egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmazó gyógyszermagot borító filmbevonat, azzal jellemezve, hogy (a) akril típusú polimert, és (b) vinil-acetát típusú polimert tartalmaz.
4. A 3. igénypont szerinti filmbevonat, azzal jellemezve, hogy (c) komponensként stabilizálószert is tartalmaz.
5. A 4. igénypont szerinti filmbevonat vagy a 2. igénypont szerinti filmbevonó kompozíció, azzal jellemezve, hogy 15 kD-nál kisebb molekulatömegű stabilizálószert tartalmaz az akril típusú polimer tömegére vonatkoztatott 4 tömeg %-nál és/vagy a vinil-acetát típusú polimer tömegére vonatkoztatott 0,5 tömeg %-nál kisebb összmennyiségben.
6. Módosított hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy (a) gyógyhatású anyagot és adott esetben egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmazó gyógyszermagot, és fi _ * ♦· < · ·***

31.

·· ·* ·· V·»« (b) (i) akril típusú polimert, és (ii) vinil-acetát típusú polimert tartalmazó, víztartalmú folyadékból leválasztott filmbevonatot tartalmaz.
7. A 6. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a filmbevonatban (iii) komponensként stabilizálószert is tartalmaz.
8. A 7. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 15 kD-nál kisebb molekulatömegű stabilizálószert tartalmaz az akril típusú polimer tömegére vonatkoztatott 4 tömeg %-nál és/vagy a vinil-acetát típusú polimer tömegére vonatkoztatott 0,5 tömeg %-nál kisebb összmennyiségben.
9. Módosított hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyhatású anyagot és adott esetben egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmazó gyöngyök sokaságából áll, és a gyöngyök mindegyike a 3-5. igénypontok bármelyike szerinti filmbevonattal van bevonva.
10. A 6-9. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyhatású anyagként szív- és érrendszeri betegségek kezelésére alkalmas anyagot tartalmaz.
11. A 10. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyhatású anyagként β-adrenerg blokkoló szert tartalmaz.
12. A 11. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyhatású anyagként metoprololt vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza.
13. A 12. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy metoprolol-sóként tartarát-, fumarát- vagy benzoát-sót tartalmaz.
14. Az 1. vgy2. igénypont szerinti filmbevonó kompozíció, azzal jellemezve, hogy folyadékként vizet tartalmaz.
15. Az előző igénypontok bármelyike szerinti filmbevonó kompozíció, filmbevonat vagy készítmény, azzal jellemezve, hogy akril típusú polimerként etil-akrilát/

metil-metakrilát kopolimert tartalmaz.
16. Az előző igénypontok bármelyike szerinti filmbevonó kompozíció, filmbevonat vagy készítmény, azzal jellemezve, hogy akril típusú polimerként Eudragit^(R)NE30D-vel és/vagy Kollicoat^(R) EMM30D-vel bevitt polimert tartalmaz.
17. Az előző igénypontok bármelyike szerinti filmbevonó kompozíció, filmbevonat vagy készítmény, azzal jellemezve, hogy vinil-acetát típusú polimerként Kollicoat^(R) SR30D-vel bevitt polimert tartalmaz.
18. Az előző igénypontok bármelyike szerinti filmbevonó kompozíció, filmbevonat vagy készítmény, azzal jellemezve, hogy az akril típusú polimert és a vinil-acetát típusú polimert a filmbevonatban egymáshoz viszonyítva 20/80 és 80/20 közötti tömegarányban tartalmazza.
19. Eljárás az 1., 2. és 15-18. igénypontok bármelyike szerinti filmbevonó kompozíció előállítására, azzal jllemezve, hogy az akril típusú polimer diszperzióját és a vinil-acetát típusú polimer diszperzióját 0-100°C-on összekeverjük egymással.
20. Eljárás a 3-5. és 15-18. igénypontok bármelyike szerinti filmbevonat előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1., 2., és 15-18. igénypontok bármelyike szerinti filmbevonó kompozícióból eltávolítjuk a folyadékot.
21. Eljárás a 6-13. és 15-18. igénypontok bármelyike szerinti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy gyógyszermagot egy az 1., 2. és 13-15. igénypontok szerinti filmbevonó kompozícióval vonunk be.
22. Eljárás a 6-13. és 15-18. igénypontok bármelyike szerinti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy gyöngyök sokaságát egy az 1., 2. és 13-15. igénypontok szerinti filmbevonó kompozícióval vonunk be.

A bejelentő helyett a meghatalmazott: