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DE19509729A1 - 17-Difluormethylen-Estratriene - Google Patents

17-Difluormethylen-Estratriene

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DE19509729A1
DE19509729A1 DE19509729A DE19509729A DE19509729A1 DE 19509729 A1 DE19509729 A1 DE 19509729A1 DE 19509729 A DE19509729 A DE 19509729A DE 19509729 A DE19509729 A DE 19509729A DE 19509729 A1 DE19509729 A1 DE 19509729A1
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DE
Germany
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difluoromethylene
estra
hydrogen atom
tetraen
trien
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19509729A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Dr Bohlmann
Gabor M Prof Dr Rubanyi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 17-Difluormethylen-Estratriene, Verfahren zu deren Herstellung und die Verwendung dieser zur Herstellung von pharmazeutischen Produkten (Arzneimitteln).
Die 17-Difluormethylen-Estratriene werden durch die allgemeine Formel I gekennzeichnet:
worin
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe, A, B, D, E, G, R² und R³ je ein Wasserstoffatom und R⁴ ein β-ständiges Wasserstoffatom oder R² mit R⁴, R⁴ mit A, A mit R³, B mit D, D mit E oder G mit R² eine zusätzliche Bindung und die anderen dieser Substituenten je ein Wasserstoffatom, oder
R² eine β-ständige C₁-C₁₀-Alkylgruppe, wobei dann A, B, D, E, G, R³ sowie R⁴ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, oder
R³ eine β-ständige C₁-C₁₀-Alkyloxygruppe, wobei dann A, B, D, E, G sowie R² und R⁴ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, oder
R⁴ ein α-ständiges Wasserstoffatom, wobei dann A, B, D, E, G sowie R² und R³ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und
R⁵ eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten.
Bei den in den Resten R¹, R² und R³ vorkommenden C₁-C₁₀-Alkyl- bzw. Alkoxygruppen handelt es sich um einen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, iso-Butyl- oder tert.-Butylrest oder um deren höhere gerad- oder verzweigtkettige Homologe bzw. im Falle von R³ um einen entsprechenden Alkoxyrest. Der Methyl- bzw. Methoxytest ist bevorzugt.
Für R¹ steht vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
Für R⁵ kommt in erster Linie eine Methylgruppe in Frage.
Außerdem sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, worin A, B, D, E, G, R², R³ und R⁴ Wasserstoffatome sind oder worin A, B, D, E, R³ und R⁴ Wasserstoffatome sind sowie G mit R² eine zusätzliche Bindung bedeuten.
Die nachstehend genannten Verbindungen sind gemäß vorliegender Erfindung insbesondere bevorzugt:
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),6-tertaen-3-ol
17-Difluormethylen-11β-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),7-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-3-methoxy-estra-1,3,5(10),15-tetraen
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),15-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-7β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
17-Difluormethylen-8α-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
17-Difluormethylen-3-methoxy-18-methyl-estra-1,3,5(10)-trien
17-Difluormethylen-18-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol.
Die den vorliegenden Verbindungen strukturell am nächstenkommenden Verbindungen sind die in der EP-A 0 320 438 beschriebenen 17-Monohalogenmethylen-Estratriene.
Die bekannten 17-Halogenmethylen-Estratriene zeigen eine geringere Affinität zu den Estrogenrezeptoren als Estradiol und bewirken im Vergleich zu Estradiol eine erhöhte Zellmembran- und Blut-/Lymphgefäßpermeabilität. Diese Verbindungen sind daher besonders gut zur Behandlung von Erscheinungen, die durch Ausfall des zweiten Wirkungsabschnitts von Estradiol auftreten (klimakterische Beschwerden), geeignet.
Die neuen, erfindungsgemäßen 17-Difluormethylen-Estratriene zeigen neue, völlig unerwartete, für oben genannte 17-Monohalogenmethylen-Estratriene und andere Steroide bisher nicht beschriebene pharmakologische Eigenschaften.
Bei den 17-Difluormethylen-Estratrienen handelt es sich um sehr schwache Estrogene, wie anhand von Standard-Bindungsstudien am Estrogenrezeptor und in Transaktivierungsassays, bei denen 17β-Estradiol jeweils als Vergleichssubstanz diente, gezeigt werden konnte (M.T. Bocquel et al., Nucleic Acid Research 17 : 2581-95; S. Green et al., Nucleic Acid Research 16 : 369, 1989; L. Tora et al., EMBO J. 8 : 1981-86,1989; J.E. Burch et al., Mol Cell. Biol. 8 : 1123-31, 1988).
Es wurde gefunden, daß die 17-Difluormethylen-Estratriene überraschenderweise antioxidative und vaskuloprotektive Eigenschaften aufweisen und sich daher zur Behandlung und Vorbeugung verschiedenster Krankheiten eignen (z. B. Siegfried et al., JPET 260 : 668, 1992; Chao et al., J. Immunöl. 149 : 2736, 1992; Corbett & Mc Daniel, Diabetes, 41 : 897, 1992; Siminiak et al., Intl. J. Cardiol., 45 : 171, 1994).
Zur Charakterisierung von Verbindungen mit vermuteten antioxidativen und vaskuloprotektiven Eigenschaften werden verschiedene Testmethoden herangezogen, deren Ergebnisse zusammengenommen eine Aussage erlauben, ob die getesteten Verbindungen über antioxidative und vaskuloprotektive Eigenschaften verflogen.
Die antioxidative und vaskuloprotektiven Eigenschaften der neuen Verbindungen beruhen sowohl auf einer direkten Wirkung durch eine Verhinderung der Oxidation der LDL′s als auch auf einer indirekten Wirkung durch Freisetzung des vasodilatatorischen Stickoxids (NO) aus Endothelzellen.
Experimentelle Methoden und Befunde LDL Oxidation
Da oxidative Modifikationen von Lipoproteinen einen Faktor bei der Ausbildung von Artheriosklerose darstellen können (Steinberg et al., N. Engl. J. Med. 320 : 915, 1989; Esterbauer et al., Free Radical Biology & Medicine 13 : 341, 1992), wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre Fähigkeit, die Oxidation der LDL′s (low density lipoproteins) zu beeinflussen, untersucht. Um die antioxidativen Fähigkeiten der Verbindungen der allgemeinen Formel I zu bestimmen, wurde ein Assay entwickelt, der auf Methoden von Vedie basiert (J. Lipid Res. 32 : 1359-69, 1991).
Hierfür werden die Veränderungen des chromatographischen Verhaltens von humanen LDL aufgrund Kupferionen induzierter Oxidation gemessen.
Humanes LDL wurde von Organon Teknika, Rockville M. D; bezogen. Es wurde mit Ca- und Mg-Ionen freien PBS (phosphate buffer solution) auf eine Proteinkonzentration von 0,5 mg/ml verdünnt und, um EDTA (Aethylendiamin-tetraessigsäure) vor der Oxidation zu entfernen, gegen diesen Puffer bei 4°C dialysiert.
LDL wurde dann durch die Zugabe von 10 µM Kupfersulfat und sich anschließender Inkubation bei 37°C in einem Wasserbad, in einem offenen Eppendorfgefäß, oxydiert. Die Testverbindung, gelöst in DMSO (Dimethylsulfoxid), wurde in einem Endvolumen von 1% dazugegeben. Die Oxidation wurde durch die Zugabe von 1 mM EDTA gestoppt. Die Proben wurden bis zur FPLC (fast protein liquid chromatographie)-Analyse bei 4°C aufbewahrt. Es wurde festgestellt, daß das chromatographische Verhalten der oxydierten LDL′s länger als eine Woche konstant blieb.
FPLC-Analyse
Die Proben (0,1 ml mit 0,5 mg LDL Protein) wurden, auf einer 1 ml Q-Sepharose Säule (Hi- Trap Q, Pharmacia) analysiert. Die Absorption wurde konstant bei 280 nm gemessen und die Peaks wurden für eine Quantifizierung integriert.
Der Anfangspuffer (Puffer A) bestand aus 10 mM Tris-HCl, pH 7,5 mit 1 mM EDTA. Unter diesen Bedingungen band LDL vollständig an die Säule. Es wurde mit einem Stufengradienten von Puffer B (Puffer A + 1 M NaCl) eluiert.
Fünf Fraktionen wurden analysiert (delineated): Fraktion A (0,2 M Salz). Fraktion B (0,3 M Salz), Fraktion C (0,4 M Salz), Fraktion D (0,5 M Salz) und Fraktion E (0,6 M Salz).
Unmodifiziertes gekauftes LDL verhielt sich etwas heterogen. Es wurde vollständig eluiert in den Fraktionen A + B. Während der Inkubationszeit mit Kupfersulfat wurde LDL immer stärker modifiziert, so daß es bei höheren Salzkonzentrationen eluierte. Innerhalb der ersten Inkubationsstunde durch Kupfer, wurde ein Teil des Proteins in der Fraktion C gefunden. Nach 3-4 Stunden eluierte das Protein fast vollständig in den Fraktionen C und D. Nach 24 Stunden waren alle Proteine in eine Form oder Formen umgewandelt worden, die in den Fraktionen D + E eluierten.
Der Grad der Oxidation von LDL wird unter der Zuhilfenahme des Oxidationsindexes bestimmt.
Bei einer 3-4 stündigen Kupfer bedingten Oxidation wurde ein Bereich von 60-90% für die nicht mit der Substanz nach der allgemeinen Formel I behandelten LDL gefunden. Nur selten wurde ein signifikant niedrigerer Oxidationsindex beobachtet. Alle Experimente, in denen der Oxidationsindex bei der positiv Kontrolle nicht mindestens 60% erreichte, wurden nicht berücksichtigt. Die Zugabe von 1 mM EDTA während der Inkubation mit Kupfer (negative Kontrolle), verhinderte die Veränderungen der LDL Chromatographiemobilität (Oxidationsindex 0%).
Die Effekte der 17-Difluormethylen-Estratriene auf die Kupfer bedingte LDL Oxidation zeigen (Tabelle 1), daß diese die LDL′s vor einer Oxidation schützen (wobei Estradiol eine stärkere antioxidative Wirkung zeigt, als die 17-Difluormethylen-Estratriene).
Tabelle I
Ergebnisse der Cu-induzierten Oxidation von LDL
2. Vasorelaxation an isolierten Ratten-Aorta
Die Aorta von männlichen Sprague-Daweley Ratten wurde entfernt, von allem adherenten Fett und verbundenen Gewebe befreit und in 2 mm Ringe geschnitten. Das Endothelium wurde von den Gefäßinnenoberflächen von einigen Aortaeringen mechanisch entfernt. Die Ringe wurden einzeln in 10 ml Organbäder bei 37°C, die Krebs-Henseleit Lösung (KHS) enthielten, die einen pH von 7,4 hat, wenn sie mit 95% O₂ und 5% CO₂ abgesättigt ist, aufgehängt.
Vor Versuchsbeginn ließ man das Gewebe sich für 90 Minuten unter 1 g Tension equilibrieren.
Die isometrische Tension wurde mit einem "Force Transducer" (Grass FT03C) gemessen und auf einem Rekorder aufgezeichnet (Gould TA 5000). Alle Gewebe wurden mit KCl (30 mM) kontrahiert und anschließend dreimal in frischer KHS gewaschen. Die vaskulären Ringe wurden entweder mit 30 mM KCl oder 100 nM Phenylephrine (PE) kontrahiert. Um die Anwesenheit oder Abwesenheit von Endothel zu überprüfen, wurde 1 µM Acetylcholin (Ach) zu dem Gewebe gegeben. Konzentrations-Relaxationskurven für 17β-Estradiol und 17-Difluormethylen-11β-methoxy-estra-1,3,5(10),6-tetraen-3-ol (Verbindung A) wurden durch die kumulative Addition der zu testenden Substanz in halblogarithmischen Konzentrationsbestandteilen zu den Gewebebädern erhalten. Die Antworten wurden als Prozentveränderungen in der Kontraktion kalkuliert und in den Fig. 1 und 2 graphisch dargestellt. Hierbei steht E für Endothelium und + oder - bedeutet Gewebe mit (+) oder ohne (-) Endothelium.
Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß die neuen 17-Difluormethylen-Estratriene an isolierter Ratten-Aortae eine Relaxation der glatten Muskulatur bewirken; im Gegensatz zu 17β-Estradiol, welches seinen relaxierenden Einfluß auf die Aorta unabhängig vom Endothelium ausübt, induzieren die neuen Verbindungen die Vasorelaxation durch NO-Freisetzung aus dem Endothelium.
Diese Ergebnisse der pharmakologischen Tests, zeigen, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I vaskuloprotektive Eigenschaften aufweisen, weil
  • - eine vaskulaere Relaxation die Gefäße vor den Folgen eines ansteigenden lokalen (Vasospas­ men in den koronaren und cerebralen Arterien) oder generellen (z. B. Hypertension) Muskeltonus der glatten Muskulatur schützt;
  • - die Freisetzung des NO aus dem Endothelium zu einer Vasorelaxation führt (Furchgott & Zawadski, Nature 288 : 373, 1980), eine Thrombozytenaggregation verhindert (Radomski et al., Lancet 2 : 1057, 1987) und dem Adhärieren und der Migration von Leukozyten an die Gefäßwand vorbeugt (Chao et al., J. Immunol., 149 : 2736, 1992).
Die antioxidanten Eigenschaften der Verbindungen können vaskuläre Schädigungen durch freie Radikale, welche durch aktivierten Leukozyten (polymorphonuklear und mononuklear) und vaskulären Zellen (z. B. Endothelium) und die oxidative Modifikation von LDL verursacht werden und die Hauptursache für artherosklerotische Lesionbildung und Prozession sind (Steinberg et al., N. Engl. J. Med. 320 : 915, 1989), verhindern.
Aufgrund dieser überraschenden pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I für die Vorbeugung und Behandlung der folgenden Krankheiten besonders:
Atherosklerose
Hypertension
Vasospasmen (koronal und cerebral)
diabetische Vaskulopathien (z. B. Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie)
Herz- und Gehirnischämie
Herzinfarkt
Schlaganfall
Repertusionssyndrom nach Ischämie (Herz, Gehirn etc.)
Entzündungen
rheumatische Arthritis
Asthma bronchiale
Nierenerkrankungen (z. B. Glomerulonephritis)
Neurodegenerative Erkrankungen (z. B. Alzheimer′sche Krankheit)
Diese Wirkungen sind für die 17-Halogenmethylen-Estratriene nicht beschrieben worden und stellen völlig neue und unerwarte Möglichkeiten in der Vorbeugung und Behandlung der oben genannten Erkrankungen dar.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.
Die Applikation erfolgt je nach Anwendungsgebiet:
Bei der oralen Applikation zum Beispiel in Form von Tabletten, weichen Gelantienekapseln, welche Lösungen enthalten, die in weichen Gelantienekapseln verwendet werden, wäßrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, Pillen, Pastillen, Syrups Elixiere oder Sprays und ähnlichem.
Bei der parentalen Applikation können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Form von Depoinjektionen, Implantaten oder muskulärer, subkutaner und intravenöser Injektionen appliziert werden.
Die Herstellung von pharmazeutischen Präparate, die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, erfolgt nach den aus dem Stand der Technik bekannten Methoden (Literaturstelle) Pharmazeutische Präparate sollten 17-Difluormethylen-Estratriene in einer Wirkstoffkonzentration von 0,1-100 mg/kg/Tag enthalten. Die jeweilige Wirkstoffkonzentration richtet sich nach der jeweils zu behandelden Krankheit beziehungsweise der Schwere der jeweiligen Krankheit.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Sie werden erfindungsgemäß hergestellt, indem eine 17-Keto-Verbindung der allgemeinen Formel II
worin
R¹′ eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet sowie
A, B, D, E, G, R², R³, R⁴ und R⁵ die in Formel I angegebene Bedeutung haben können, mit Difluormethyl-diphenyl-phosphin-oxid oder Diethyl-(difluormethyl)-phosphonat in Gegenwart einer starken Base in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Rückflußtemperatur von 50-100°C umgesetzt sowie anschließend gegebenenfalls die 3- Hydroxyschutzgruppe unter der Einwirkung einer Säure abgespalten und gewünschtenfalls die 3-Hydroxygruppe verethert wird.
Die 3-Hydroxyschutzgruppe R¹¹ ist entweder ein im sauren oder basischen Milieu leicht abspaltbarer Rest, wie beispielsweise eine Tetrahydropyranyl- (THP) oder eine mit drei gleichen, zwei gleichen oder drei unterschiedlichen gerad- oder verzweigtkettigen C₁-C₄- Alkyl- und/oder Arylresten substituierte Silylgruppe, wie beispielsweise die Trimethyl-, t- Butyldimethyl-, Methyldiphenyl- oder t-Butyldiphenylsilylgruppe oder eine Methylgruppe (R¹ = R¹′ = CH₃), die sich allerdings nur unter drastischeren Bedingungen entfernen läßt.
Als starke Base kommen erfindungsgemäß Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid, Kalium-t.- butylat, Butyllithium und dergleichen in Betracht.
Die Umsetzung des Ketons der allgemeinen Formel II erfolgt in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dioxan oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel.
Die Reaktionstemperatur soll vorzugsweise zwischen 50°C und 100°C liegen.
Die Bedingungen für die Abspaltung der 3-Hydroxyschutzgruppe hängen von deren Natur ab:
Schutzgruppen wie die THP-Gruppe oder ein Silylrest lassen sich unter der Einwirkung einer schwachen Säure wie Oxalsäure oder eines sauren Ionenaustauschers entfernen während die Methylgruppe durch die Einwirkung starker Lewis-Säuren, z. B. Dibutylaluminiumhydrid, abgespalten werden kann.
Die Veretherung der freien 3-Hydroxygruppe geschieht mit einem den Rest R¹ liefernden Reagenz in an sich bekannter Weise.
Die Herstellung der zur Difluormethylenierung benötigten 17-Ketone mit einer geschützten 3-Hydroxyfunktion erfolgt durch Umsetzung der entsprechenden, bekannten 3- Hydroxyverbindung mit Dihydropyran unter dem Einfluß von para-Toluolsulfonsäure in Tetrahydrofuran oder anderen dem Fachmann bekannten Methoden zum Schutz von Hydroxygruppen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung:
Beispiel 1 17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
757 mg Difluormethyl-diphenyl-phosphin-oxid (M.L. Edwards et al. Tetrahedron Letters S. 5571, 1990) in 38 ml Tetrahydrofuran werden bei -50°C mit 1,5 ml einer 2 molaren Lithiumdiisopropylamin Lösung langsam versetzt, 1 Stunde gerührt, mit einer Lösung von 1.06 g 3-Tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on in 11 ml Tetrahydrofuran versetzt. 15 Minuten bei -50°C gerührt, auf Raumtemperatur kommen gelassen und 3.5 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, die organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 1.3 g rohes 17-Difluormethylen-3-(tetrahydro-pyran-2-yl-oxy)-estra-1,3,5(10)-tri-en.
1.3 g rohes 17-Difluormethylen-3-(tetrahydro-pyran-2-yl-oxy)-estra-1,3,5(10)-tri-en in 30 ml Methanol und 3 ml Wasser suspendiert werden mit 1.3 g Oxalsäure 1 Stunde bei 100°C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 1.0 g rohes 17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol, das an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert wird. Man erhält 480 mg reines 17-Difluormethylen­ estra-1,3,5(10)-trien-3-ol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 1546°C.
Beispiel 2 -Difluormethylen-estra-1,3,5(10),6-tetraen-3-ol 3-Tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),6-tetraen-17-on
Eine Suspension von 2.6 g 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10),6-tetraen-17-on in 26 ml Tetrahydro­ furan und 2.6 ml Dihydropyran wird mit 12.3 mg para-Toluolsulfonsäure 3 Stunden bei Raum­ temperatur gerührt. Dann wird mit Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Man erhält 3.0 g 3-Tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),6-tetraen-17-on als farblose Kristalle.
b) 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),6-tetraen
Eine Lösung von 715 mg Difluormethyldiphenylphosphinoxid in 36 ml Tetrahydrofuran wird bei -50°C Badtemperatur langsam mit 1.42 ml 2-molarer Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt und 1 Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 1 g 3-Tetrahydropyranyloxy-estra- 1,3,5(10),6-tetraen-17-on in 10 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben, 15 Minuten gerührt, langsam von -50°C auf 100°C Badtemperatur erwärmt und 2.5 Stunden refluxiert. Zur Aufarbeitung wird auf Wasser gegeben mit Essigester extrahiert, mit Wasser sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Man erhält 1.1 g 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),6- tetraen als farblose Kristalle.
c) 17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),6-tetraen-3-ol
Eine Suspension von 1.1 g 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),6- tetraen in 25 ml Methanol und 2.5 ml Wasser wird mit 1.1 mg Oxalsäure 1.5 Stunden bei 100°C Badtemperatur refluxiert. Dann wird auf Wasser gegeben, mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natrium­ chlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Man erhält 0.6 g 17-Difluormethylen-estra- 1,3,5(10),6-tetraen-3-ol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 132-134°C [α] = -167.9° (c = 0.505% in Pyridin).
Beispiel 3 17-Difluormethylen-11β-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol a) 11β-Methoxy-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Eine Suspension von 2.0 g 11β-Methoxy-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on in 20 ml Toluol, 5 ml Tetrahydrofuran und 3.0 ml Dihydropyran wird mit 20 mg para-Toluolsulfonsäure 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 0.5 ml Pyridin zugesetzt, mit Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/ Aceton chromatographiert. Man erhält 1.9 g 11β-Methoxy-3-tetrahydropyranyloxy-estra- 1,3,5(10)-trien-17-on als Kristalle vom Schmelzpunkt 147°C [α] = +147.2° (c = 0.5% in Pyridin).
b) 17-Difluormethylen-11β-methoxy-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(1 0)-trien
Eine Lösung von 3 g Difluormethyldiphenylphosphinoxid in 80 ml Tetrahydrofuran wird bei -50°C Badtemperatur langsam mit 5.85 ml 2-molarer Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt und 1 Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 1.8 g 11β-Methoxy-3- tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on in 40 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben, 15 Minuten gerührt, langsam von -50°C auf 100°C Badtemperatur erwärmt und 2.5 Stunden refluxiert. Zur Aufarbeitung wird mit Essigester und Wasser verdünnt, über Celite abgesaugt, mit Essigester nachgewaschen, mit Wasser sowie mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester/Triethylamin chromatographiert. Man erhält 1.3 g 17-Difluormethylen-11 β-methoxy-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10)-trien vom Schmelzpunkt 124-125°C [α] = +60.0° (c = 0.505% in Pyridin).
c) 17-Difluormethylen-11β-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
Eine Suspension von 1.2 g 17-Difluormethylen-11β-methoxy-3-tetrahydropyranyloxy-estra- 1,3,5(10)-trien in 25 ml Methanol und 2.6 ml Wasser wird mit 1.2 g Oxalsäure 0.5 Stunden bei 100°C Badtemperatur refluxiert. Dann wird i.Vak. eingeengt mit Essigester verdünnt, mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/ Aceton chromatographiert. Nach Kristallisation aus Hexan erhält man 0.9 g 17-Difluormethylen-11β-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 245-247°C [α] = +77.3° (c = 0.535% in Pyridin).
Beispiel 4 17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),7-tetraen-3-ol a) 3-Tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),7-tetraen-17-on
Eine Suspension von 2.0 g 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10),7-tetraen-17-on in 20 ml Tetrahydrofuran und 2.0 ml Dihydropyran wird mit 9.6 mg para-Toluolsulfonsäure 24 Stunden bei Raum­ temperatur gerührt. Dann werden 0.3 ml Pyridin zugesetzt, mit Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Aceton chromatographiert. Man erhält 1.9 g 3-Tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),7-tetraen-17-on als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 147-149°C [α] = +209.7° (c = 0.5% in Pyridin).
b) 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),7-tetraen Eine Lösung von 3 g Difluormethyldiphenylphosphinoxid in 85 ml Tetrahydrofuran wird bei -50°C Badtemperatur langsam mit 6 ml 2-molarer Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt und 1 Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 1.7 g 3-Tetrahydropyranyloxy-estra- 1,3,5(10),7-tetraen-17-on in 42 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben, 15 Minuten gerührt, langsam von -50°C auf 100°C Badtemperatur erwärmt und 2.5 Stunden refluxiert. Zur Aufarbeitung wird mit Essigester und Wasser verdünnt, über Celite abgesaugt, mit Essigester nachgewaschen, mit Wasser sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester/ Triethylamin chromatographiert. Man erhält 1.0 g 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy­ estra-1,3,5(10),7-tetraen als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 83-84°C [α] = +139.6° (c = 0.5% in Pyridin).
c) 17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),7-tetraen-3-ol
Eine Suspension von 950 mg 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),7- tetraen in 20 ml Methanol und 2.0 ml Wasser wird mit 950 mg Oxalsäure 0.5 Stunden bei 100°C Badtemperatur refluxiert. Dann wird i.Vak. eingeengt mit Essigester verdünnt, mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/ Essigester chromatographiert. Man erhält 0.6 g 17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),7-tetraen- 3-ol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 126-129°C [α] = +163.7° (c = 0.505% in Pyridin).
Beispiel 5 17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-ol a) 3-Tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),8-tetraen-17-on
Eine Suspension von 2.0 g 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10),8-tetraen-17-on in 20 ml Tetrahydro­ furan und 2.0 ml Dihydropyran wird mit 9.4 mg para-Toluolsulfonsäure 3 Stunden bei Raum­ temperatur gerührt. Dann werden 0.3 ml Pyridin zugesetzt, mit Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Aceton/ Triethylamin chromatographiert. Man erhält 2.4 g 3-Tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),8- tetraen-17-on als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 122-125°C [α] = +0.00° (c = 0.515% in Pyridin).
b) 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),8-tetraen
Eine Lösung von 2.7 g Difluormethyldiphenylphosphinoxid in 85 ml Tetrahydrofuran wird bei -50°C Badtemperatur langsam mit 5.3 ml 2-molarer Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt und 1 Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 1.5 g 3-Tetrahydropyranyloxy-estra- 1,3,5(10),8-tetraen-17-on in 42 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben, 15 Minuten gerührt, langsam von -50°C auf 100°C Badtemperatur erwärmt und 2.5 Stunden refluxiert. Zur Aufarbeitung wird mit Essigester und Wasser verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Man erhält 1.0 g 17-Difluormethylen-3 -tetrahydropyranyloxy-estra- 1,3,5(10),8-tetraen als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 124-125°C [α] = +2.0° (c = 0.525% in Pyridin).
c) 17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-ol
Eine Suspension von 927 mg 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),8- tetraen in 20 ml Methanol und 2.0 ml Wasser wird mit 950 mg Oxalsäure 0.5 Stunden bei 100°C Badtemperatur refluxiert. Dann wird i.Vak. eingeengt mit Essigester verdünnt, dreimal mit Wasser, einmal mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Nach Kristallisation aus Hexan erhält man 0.5 g 17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-ol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 127-128°C [α] = -1.5° (c = 0.515% in Pyridin).
Beispiel 6 17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3-ol a) 3-Tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17-on
Eine Suspension von 2.0 g 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17-on in 20 ml Tetra­ hydrofuran und 3.0 ml Dihydropyran wird mit 15 mg para-Toluolsulfonsäure 29 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 0.3 ml Pyridin zugesetzt, mit Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Aceton/ Triethylamin chromatographiert. Man erhält 2.3 g 3-Tetrahydropyranyloxy-estra- 1,3,5(10),9(11)-tetraen-17-on als farbloses Öl [α] = +122.5° (c = 0.515% in Pyridin).
b) 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),9(11)-tetr-aen
Eine Lösung von 3.85 g Difluormethyldiphenylphosphinoxid in 107 ml Tetrahydrofuran wird bei -50°C Badtemperatur langsam mit 7.6 ml 2-molarer Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt und 1 Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 2.14 g 3-Tetrahydropyranyloxy­ estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17-on in 42 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben, 15 Minuten gerührt, langsam von -50°C auf 100°C Badtemperatur erwärmt und 2.5 Stunden refluxiert.
Zur Aufarbeitung wird mit Essigester und Wasser verdünnt, über Celite abgesaugt, mit Essigester nachgewaschen, mit Wasser sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/ Essigester/Triethylamin chromatographiert. Man erhält 1.0 g 17-Difluormethylen-3- tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen als farbloses Öl [α] = +52.6° (c = 0.5% in Pyridin).
c) 17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3-ol
Eine Suspension von 900 mg 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra- 1,3,5(10),9(11)-tetraen in 19 ml Methanol und 1.9 ml Wasser wird mit 900 mg Oxalsäure 0.5 Stunden bei 100°C Badtemperatur refluxiert. Dann wird i.Vak. eingeengt mit Essigester verdünnt, dreimal mit Wasser, einmal mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Nach Kristallisation aus Hexan erhält man 0.5 g 17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3-ol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 134-135°C [α] = +89.6° (c = 0.515% in Pyridin).
Beispiel 7 17-Difluormethylen-3-methoxy-estra-1,3,5(10),15-tetraen
Eine Lösung von 9.4 g Diethyl-(difluormethyl)-phosphonat in 150 ml Tetrahydrofuran wird bei -50°C Badtemperatur langsam mit 25 ml 2-molarer Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt und 1 Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 5.6 g 3-Methoxy-estra-1,3,5(10),15- tetraen-17-on in 173 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben, 15 Minuten gerührt, langsam von -50°C auf 100°C Badtemperatur erwärmt und 6 Stunden refluxiert. Zur Aufarbeitung wird i.Vak. auf das halbe Volumen eingeengt, mit Essigester verdünnt, mit Wasser sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester/Triethylamin chromatographiert. Man erhält 3.0 g 17-Difluormethylen-3-methoxy-estra-1,3,5(10),15-tetraen als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 122-123°C -[α] = -120.9° (c = 0.515% in Pyridin).
Beispiel 8 17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),15-tetraen-3-ol
Eine Lösung von 2.4 g 17-Difluormethylen-3-methoxy-estra-1,3,5(10),15-tetraen in 49 ml Toluol wird mit 49 ml einer 1.6-molaren Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol 1 Stunde bei 140°C Badtemperatur refluxiert. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt, langsam auf 200 g Eis gegeben, mit 400 ml 2-normaler Schwefelsäure versetzt, 1 Stunde bei bei Raumtem­ peratur gerührt, dreimal mit Essigester extrahiert, die organischen Phasen mit Wasser sowie gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Man erhält 1.37 g 17- Difluormethylen-estra-1,3,5(10),15-tetraen-3-ol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 126- 127°C [α] = -120.4° (c = 0.505% in Pyridin).
Beispiel 9 17-Difluormethylen-7β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol a) 7β-Methyl-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Eine Suspension von 1.2 g 3-Hydroxy-7β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-17-on in 12 ml Toluol und 1.2 ml Dihydropyran wird mit 5.6 mg para-Toluolsulfonsäure 2 Stunden bei Raumtempe­ ratur gerührt. Dann wird mit Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Aceton chromatographiert. Man erhält 1.22 g 7β- Methyl-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
b) 17-Difluormethylen-7β-methyl-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10)-trien
Eine Lösung von 2 g Difluormethyldiphenylphosphinoxid in 55 ml Tetrahydrofuran wird bei -50°C Badtemperatur langsam mit 3.9 ml 2-molarer Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt und 1 Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 1.15 g 7β-Methyl-3-tetrahydropyranyloxy­ estra-1,3,5(10)-trien-17-on in 20 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben, 15 Minuten gerührt, langsam von -50°C auf 100°C Badtemperatur erwärmt und 2.5 Stunden refluxiert. Zur Aufarbeitung wird mit Essigester und Wasser verdünnt, über Celite abgesaugt, mit Essigester nachgewaschen, mit Wasser sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester/ Triethylamin chromatographiert. Man erhält 1.3 g als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 85 - 86°C [α] = -59.4° (c = 0.535% in Pyridin).
c) 17-Difluormethylen-7β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
Eine Suspension von 1.2 g 17-Difluormethylen-7β-methyl-3-tetrahydropyranyloxy-estra- 1,3,5(10)-trien in 25 ml Methanol und 2.5 ml Wasser wird mit 1.2 g Oxalsäure 1 Stunde bei 100°C Badtemperatur refluxiert. Dann wird i.Vak. eingeengt mit Essigester verdünnt, mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/ Aceton chromatographiert. Nach Kristallisation aus Hexan erhält man 0.9 g 17- Difluormethylen-7β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 119-120°C [α] = -10.6° (c = 0.5% in Pyridin).
Beispiel 10 17-Difluormethylen-8α-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol a) 3 Tetrahydropyranyloxy-8α-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Eine Suspension von 2.0 g 3-Hydroxy-8α-estra-1,3,5(10)-trien-17-on in 20 ml Tetrahydro­ furan und 2.0 ml Dihydropyran wird mit 15 mg para-Toluolsulfonsäure 24 Stunden bei Raum­ temperatur gerührt. Dann werden 0.3 ml Pyridin zugesetzt, mit Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Aceton chromatographiert. Man erhält 2.2 g 3-Tetrahydropyranyloxy-8α-estra-1,3,5(10)-trien-17-on als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 153-155°C [α] = +47.5° (c = 0.53% in Pyridin).
b) 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-8α-estra-1,3,5(10)-trien
Eine Lösung von 3.5 g Difluormethyldiphenylphosphinoxid in 100 ml Tetrahydrofuran wird bei -50°C Badtemperatur langsam mit 7 ml 2-molarer Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt und 1 Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 2 g 3-Tetrahydropyranyloxy-8α-estra-1,3,5(10)- trien-17-on in 50 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben, 15 Minuten gerührt, langsam von - 50°C auf 100°C Badtemperatur erwärmt und 2 Stunden refluxiert. Zur Aufarbeitung wird mit Essigester und Wasser verdünnt, über Celite abgesaugt, mit Essigester nachgewaschen, mit Wasser sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester/Triethylamin chromatographiert. Man erhält 1.3 g 17-Difluormethylen-3 -tetrahydropyranyloxy-8α-estra- 1,3,5(10)-trien als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 90-91°C [α] = -9.2° (c = 0.5% in Pyridin).
c) 17-Difluormethylen-8α-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
Eine Suspension von 1.2 g 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-8α-estra-1,3,5(10)- trien in 25 ml Methanol und 2.5 ml Wasser wird mit 1.2 mg Oxalsäure 0.5 Stunden bei 100°C Badtemperatur refluxiert. Dann wird i.Vak. eingeengt mit Essigester verdünnt, mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Man erhält 0.9 g 17-Difluormethylen-8α-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 119-120°C [α] = -10.6° (c = 0.5% in Pyridin).
Beispiel 11 17-Difluormethylen-3-methoxy-18-methyl-estra-1,3,5(10)-trien
Eine Lösung von 9.4 g Diethyl-(difluormethyl)-phosphonat in 150 ml Tetrahydrofuran wird bei -50°C Badtemperatur langsam mit 25 ml 2-molarer Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt und 1 Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 6 g 3-Methoxy-18-methyl-estra-1,3,5(10)- trien-17-on in 173 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben, 15 Minuten gerührt, langsam von -50°C auf 100°C Badtemperatur erwärmt und 6 Stunden refluxiert. Zur Aufarbeitung wird mit Essigester verdünnt, mit Wasser sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Man erhält 5.4 g 17-Difluormethylen-3-methoxy-18-methyl-estra- 1,3,5(10)-trien als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 145-146°C [α] = +40.2° (c = 0.515% in Pyridin).
Beispiel 12 17-Difluormethylen-18-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
Eine Lösung von 5 g 17-Difluormethylen-3-methoxy-18-methyl-estra-1,3,5(10)-trien in 95 ml Toluol wird mit 95 ml einer 1.6-molaren Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol 3 Stunden bei 140°C Badtemperatur refluxiert. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt, langsam auf 200 g Eis gegeben, mit 400 ml 1-molarer Schwefelsäure versetzt, 1 Stunde bei bei Raumtem­ peratur gerührt, dreimal mit Essigester extrahiert, die organischen Phasen mit Wasser sowie gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Man erhält 4.5 g 17- Difluormethylen-18-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 120-121°C [α] = +37.8° (c = 0.5% in Pyridin).

Claims (11)

1. 17-Difluormethylen-Estratiene werden durch die allgemeine Formel I worin
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe,
A, B, D, E, G, R² und R³ je ein Wasserstoffatom und R⁴ ein β-ständiges Wasserstoffatom
oder R² mit R⁴, R⁴ mit A, A mit R³, B mit D, D mit E oder G mit R² eine zusätzliche Bindung und die anderen dieser Substituenten je ein Wasserstoffatom, oder
R² eine β-ständige C₁-C₁₀-Alkylgruppe, wobei dann A, B, D, E, G, R³ sowie R⁴ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, oder
R³ eine β-ständige C₁-C₁₀-Alkyloxygruppe, wobei dann A, B, D, E, G sowie R² und R⁴ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, oder
R⁴ ein α-ständiges Wasserstoffatom, wobei dann A, B, D, E, G sowie R² und R³ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und
R⁵ eine Methyl- oder Ethylgruppe
bedeuten.
2. 17-Difluormethylen-Estratiene nach Anspruch 1, worin R¹ eine Wasserstoffatom ist.
3. 17-Difluormethylen-Estratiene nach Anspruch 1, worin R¹ eine Methylgruppe ist.
4. 17-Difluormethylen-Estratiene nach Anspruch 1, worin R² eine Methylgruppe ist.
5. 17-Difluormethylen-Estratiene nach Anspruch 1, worin R³ eine Methoxygruppe ist.
6. 17-Difluormethylen-Estratiene nach Anspruch 1, worin R⁵ eine Methylgruppe ist.
7. 17-Difluormethylen-Estratiene nach Anspruch 1, worin A, B, D, E, G, R², R³ und R⁴ Wasserstoffatome sind.
8. 17-Difluormethylen-Estratiene nach Anspruch 1, worin A, B, D, E, R³ und R⁴ Wasserstoffatome sind sowie G mit R² eine zusätzliche Bindung bedeuten.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, nämlich
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),6-tertaen-3-ol
17-Difluormethylen-11β-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),7-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-estra1,3,5(10),8-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-3-methoxy-estra-1,3,5(10),15-tetraen
17-Difluormethylen-estra-1,3,5(10),15-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-7β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3 -ol
17-Difluormethylen-8α-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
17-Difluormethylen-3-methoxy-18-methyl-estra-1,3,5(10)-trien
17-Difluormethylen-18-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol.
10. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
11. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
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