DE3109523A1

DE3109523A1 - Steroidspirooxathiazolidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3109523A1
Application number: DE3109523A
Authority: DE
Inventors: János Dr. Borvendég; geb. Szente Ilona Budapest Hermann; Inge Dr. Schäfer; geb. Faragó Katalin Dr. Szilágyi; Eleonóra Szondy; Sándor Dr. Sólyom; Lajos Dr. Toldy
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1980-03-12
Filing date: 1981-03-12
Publication date: 1982-02-18
Also published as: US4342754A; ES8203092A1; ES500306A0; JPS56142300A; ATA111481A; BE887833A; HU181066B; IT1142000B; AU6826781A; NL8101188A; NZ196464A; NO810838L; IL62347A0; IT8120276A0; GB2073201B; FR2478106B1; SU1079177A3; FR2478106A1; FI810761L; SE8101516L

Description

OR. STEPHAN G. BESZgDES PATENTANWALT

VNR: 101265

ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT

PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE

DACHAU BEI MÖNCHEN

POSTFACH 1 t 68

MDNCHENER STRASSE 8OA Bundesrepublik Deutschland TELEPHON: DACHAU 4371 Postscheckkonto München (BLZ 700 100 80)

Konto-Nr. 1 368 71

Bankkonto-Nr. 906 370 bei der Kreis- und Stadt-' Sparkasse Oachau-Indersdorf (BLZ 700 515 40]

(VIA Bayerische Landesbank

Girozentrale. München)

P 1 432

Patentansprüche und Besehre ibung

zur Patentanmeldung

RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T,

Budapest, Ungarn

betreffend

Steroidspirooxathiazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende

Arzneimittel

130067/0606

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue Steroidspirooxathiazolidine einschließlich ihrer Stereoisomere und deren Gemische sowie Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit Antialdosteronwirkung beziehungsweise antimineralcorticoider Wirkung, also Diuretica.

Es ist bekannt, daß das Aldosteron, das Hormon der Nebennierenrinde, bei der Regelung des Salzhaushaltes im Organismus eine wichtige Rolle spielt. In krankhaften Fällen wird mehr Aldosteron erzeugt und dieses Hormon verursacht eine Retention der Natriumionen, was unter anderem zur Bildung von Ödemen infolge gestörter Leber- und Nierentätigkeit sowie Ödemen cardialen Ursprunges führt. Durch Verbindungen mit antimineral-corticoider Wirkung wird die schädliche Wirkung dieses Hormones gehemmt; diese fördern über die Tubuluszellen der Niere die Ausscheidung der Natriumionen und damit die Entleerung der Ödeme. Die Verbindungen mit Aldosteron entgegenwirkender beziehungsweise aldosteron-antagonistischer Wirkung üben auf diese Weise eine diuretische Wirkung aus und bilden eine besonders bedeutende Gruppe der Diuretica«.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue Steroidspirooxathiazolidine, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

- 18 -

Gegenstand der Erfindung sind Steroidspirooxathiazolidine der allgemeinen Formel

worin

R,. für einen Alkylrest mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen) oder einen Alkenylrest mit 2 "bis 4
Kohlenstoffatomen steht und

Z eine Gruppe der allgemeinen Formeln

- 19 -

130067/0606

II ,

III ,

IV ,

- 20 -

130067/0606

beziehungsweise

in weichletzteren

für einen Alkylrest mit

1 bis 3 Kohlenstoffatom(en)

steht,

- 21 -

130067/0606

Wasserstoff oder einen Methylrest bedeutet,

Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(<a$₉ einen Dialkylamino-

alkylrest Mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) in jedem Alkylteil, einen Alkylcarbonylrest mit-2 bis 4

Kohlenstoffatomen, einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Carboxyalkyl-

carbonylrest mit 3 "bis 6 Koalenstoffatomea darstellt und

die gestrichelten Linien (=-==.)

für gegebenenfalls vorliegende itreitere chemische Bindungen stehen,.

bedeutet

mit der weiteren Maßgabe, daß

im fall© daB

Z für eine Gruppe'der Formel Yl steht

zwischen den Kohlenstoffatomen in den 4- und 5=Stsllnngen oder zwischen den Kohlenstoffatomen in den 5- und 6~Steilungen eine

22

130081/0S0

von der "betreffenden gestrichelten

Linie ( ) dargestellte weitere

chemische Bindung und damit eine Doppelbindung vorliegt

sowie ihre Stereoisomere und deren Gemische und, im Falle daß R₁, einen Dialkylaminoalkylrest oder Carboxyalkylcarbonylrest darstellt, ihre Salze.

Vorzugsweise ist der Alkylrest beziehungsweise sind die Alkylreste, für den beziehungsweise die R^ und/oder Rp und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen) .

Es ist auch bevorzugt, daß der Dialkylaminoalkylrest, für den R^ stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoff atom(en) in jedem Alkylteil ist.

Ferner ist es bevorzugt, daß der Alkylcarbonylrest oder Alkoxycarbonylrest, für den R^, stehen kann, ein solcher mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist.

Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Carboxyalkylcarbonylrest, für den R^, stehen kann, ein solcher mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 3ß-Hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-5'-(3^l-niethyl- -1',2',3^l-oxathiazolidin)-2^l-oxyd und 3-0xoandrosta-4,6- -dien-17S-spiro-5¹-(3'-methyl-1·,2',3'-oxathiazolidin)- -2'-oxyd.

- 23 -

130067/0606

Gegenstand dar Erfindung ist aucli ein Yerfaasea siis· Herstellung der erf ind-ungsgemäßan Verbindungen₉ w©lciies daduroE gekenn se lehnet ist, daß 17oC=Ail^fiamiaometliyl« be sishungsweis© i7c
des allgemeines lorael

N-R,

GH,

In c,

"und % wi© oben festgelegt

mit Süionyl¥®rbindung®a der allgemeinen Formel

¥111

7/080S

■ - 24 -

X für ein Halogenatom oder einen

Imidazol-1-ylrest steht oder

die beiden X zusammen einen Rest der allgemeinen Formel

Il

= N - C - 0 - Rc IX ·,

in welchletzterer

Rc für einen Alkylrest mit

1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) steht,

darstellen,
umgesetzt werden undVgegebenenfalls

die gegebenenfalls erhaltenen Steroidspirooxa-. thiazolidine der allgemeinen Formel I,

bei welchen

R^ wie oben festgelegt ist und

Z für eine Gruppe der allgemeinen Formel VI, in welchletzterer

R₁, Wasserstoff bedeutet und

- 25 130067/0606

Il 3c

Rp und Rj sowie die gestrichelten

Linien ( ) vii© oben

festgelegt sind,

steht,,

gegebenenfalls in Form ihrer 3-Alkaliverbindungen, insbesondere 3-Natriumverbindungen,

an ihrer 3-Hydro3tygruppe mit Alkylhalogeniden mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoalkylhalogeniden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil alkyliert werden odes·

an ihrer 3-Hydroxygruppe mit reaktionsfähigen Derivaten von Carbonsäuren mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder mit Ilkoxycarbonylhalogeniden mit 2 bis 4· Kohlenstoffatomen oder mit Dicarbonsäuren mit 3 "bis 6 Kohlenstoffatomen acyliert werden oder

a) zur Oxydation ihrer 3-Hydroxygruppe mit Ketonen in Gegenwart von Aluminiumalkoliolaten umgesetzt werden und gegebenenfalls

b) die gegebenenfalls" erhaltenen Steroidspirooxathiazolidine der allgemeinen Eormel I₅

bei welchen

S^j wie oben festgelegt ist und

Z für eine Gruppe der allgemeinen Formel IV,

26

31Ö9523

in weichletzterer

und IU ' wie oben

festgelegt sind und

die gestrichelten

Linien ( ) keine weiteren

chemischen Bindungen bedeuten,

steht,

οφ an der 3-Carbonylgruppe zur 3-Hydroxygruppe reduziert werden ird

ß) die erhaltenen Steroidspirooxathiazolidine der allgemeinen Formel I,

bei welchen

R,, wie oben

festgelegt ist und

Z für eine Gruppe der allgemeinen Formel VI,

in welchletzterer

R^ Wasserstoff bedeutet,

- 27 130067/0606

l_o- und R-, 2 3

31Ö9523

wie oben

fest«

gelegt

sind

die gestrichelte Linie ( )

zwischen, dea

stamen in ösa

4- und 5-

-StalksQgen eine weitere caenisiie Bindung darstellt

an ibrer J-Hy

mit Alkylhalogeniden mit

Ibis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoalkyl-

halogeniden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem

llkjltell all^liertwerden oäer

an Ihrer J-mit reaktionsfähigen Derivaten von Carbonsäuren mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder alt Alkoxycarbonylhalogeniden mit 2 bis Kohlenstoffatomen oder mit Dicarbonsäuren mit 3 bis Kohlenstoffatomen acyliert werden „ 28 -

130087/080S

und gegebenenfalls die erhaltenen Steroidspirooxathiazolidine der allgemeinen Formel I,

bei	welchen	und
R₁	wie oben	der
	festgelegt
	ist
Z	für eine Gruppe
	allgemeinen For
	mel VI,

in weichletzterer

Rj, eiei Alkyl-

caibcnjürest nit 2 bis 4 Kohlenstoff-

Alkoxycaiboctvlrest mit 2bds 4 KbhToistxifr- · atanm oder einen Carboxyalkylcarbor^lrest mit 3 bis 6 Kbblenst»ffatomen bedeutet,

- 29 -

130067/0606

-.29 -

und R₇ wie oben festgelegt sind

die gestrichelte
lame (. _)

zwischen- den KoHsnsfcaffatonsa ia dsl 4- und 5-

-SteHungen

eire chemische Bindung darstellt,

steht

aa ihres? ^

wieder hydrolysiert

oder

in dej^if@rteiLha?t m@unto? i,^ "b) oi.)
gegebenenfalls erhaltenen Steroiaspirooxathiazolidise der allgemeinen lormel I₅

wi@ oben festgel©gt ,ist

2s. für ©in® Gruppe der allgemeinen Formel IV,

in weichletzterer

Rp und E, wie

oben festgelegt sind

und

die gestrichelten

Linien ( ) keine weiteren

chemischen Bindungen "bedeuten,

durch Dehydrieren mit Benzochinonderivaten zwischen den Kohlenstoffatomen in den 1- und 2-Steilungen und/oder zwischen den Kohlenstoffatomen in den ^- und ts-Stellungen 1 oder 2 weitere Doppelbindung(en) ausgebildet wird beziehungsweise werden oder

C) die, vorteübaft wie unter A,-ν b) ^O beschrieben, gegebenenfalls erhaltenen Steroidspirooxathiazolidine der allgemeinen Formel I,

bei welchen

R^j wie oben festgelegt ist und

Z für eine Gruppe der allgemeinen Formel. IV,

- 31 -

130067/0608

■ - 31 -

in welchletzterer

R₀ und H₂ . ■ wie

festgelegt sind

und

die gestrichelten

Linien (—■—) keine v/eiteren

chemischen Bindungen bedeuten,,

mit Methylhalogeniden, vorzugsweise in Gegenwart ¥on Kaliumtert.-biatylat und bei niedrigen Temperaturen", wigesetet ^ieEUen- und g^bsneafalls

die gegebenenfalls erhaltenen Steroidspirooxathiazolidine der allgemeinen Formel I,

"bei welchen

H^ wie oben festgelegt

ist und

Z für eine Grupp© der allgemeinen For-"mel VI₁,

in welclaletzterer

Rj, einen Diallcylaminoalkyl- oder Carboxyalkylcarbonylrest bedeutet,

steht ο

32

mit organischen oder anorganischen Säuren beziehungsweise Basen in SaJze überführt werden,

worauf gegebenenfalls die erhaltenen Steroidspirooxathiazolidine der allgemeinen Formel I in an?sich bekannter V/eise in Stereoisomere gespalten werden, wobei gegebenenfalls diese Spaltung schon an als Zwischenprodukte dienenden erfindungsgemäßen Steroidspirooxathiazolidine^ der allgemeinen Formel I vorgenommen wird.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als Thionylverbindung der allgemeinen Formel VIII Thionylchlorid verwendet. Seine Umsetzung mit den 17^-Alkylaminomethyl- beziehungsweise ^7^_Alkenylaminomethyl-17ß-hydroxysteroiden der allgemeinen Formel VII wird zweckmäßig in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, insbesondere Triäthylamin, durchgeführt.

Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als Thionylverbindung der allgemeinen Formel VIII N,N·-Thionyldiimidazol, welches ein reaktionsfähiges Derivat des Thyionylchlorides ist, verwendet. Dabei wird als Ν,Ν'-Sulfinyldiimidazol vorteilhaft ein solches, welches aus Thionylchlorid hergestellt worden ist (H. A. Staab, Angew. Chemie 7fh [1962], 407) ι ohne Isolierung in situ in Form seiner Lösung in einem Lösungsmittel des Äthertyps mit den 17o<.-Alkylaminomethyl- beziehungsweise 17"^<>-Alkenylaminomethyl-^/l7ß-hydraxysteroiden der allgemeinen Formel VII umgesetzt.

Nach einer anderen vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als Thionylverbindung der allgemeinen Formel VIII ein N-SuIfinylcarbamidsäureester, insbesondere N-SuIfinylurethan, verwendet. Dabei

- 33 -

130067/0606

werden als N~Sulfinylcarbamidsäureester, insbesondere N-SuIfiny!urethan, vorteilhaft solche, welche aus Thionylchlorid und am Stickstoffatom nicht substituierten Carbamidsäureesterüg insbesondere Urethan, zweckmäßig in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, hergestellt worden sind, in situ oder nach ihrer Isolierung mit den 17^~Alkylaminomethyl- beziehungsweise 17rt-Alkenylandnomethyl-iyß-hydroxysteroiden der allgemeinen Formel V3X umgesetzt» Diese Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist vor allem bei Verwendung von 17^-Alkylaminomethyl- beziehungsweise ΙΤΛ-Alkenylaminometiiy 1-17ß-hydro3qfsteroiden der allgemeinen Formel VII, bei-welchen in der 3-Stellung eine freie Hydroxygruppe ist (Z = allgemeine Formel VI mit R^ = Wasserstoff) als

Überraschenderweis® werden mit diesen N-SuIfinylcarbamidsäureestern aus den 17^-Allcylaminomethyl- beziehungsweise 17^™Alkenylaminomethyl-17ß-hydroxysteroidausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VII mit einer 3-=Metho3qr=.2₂5(^0)"^=<3-ieöstruktur solche Steroidspiro-oxathiazolidine _s ?/elche einen aromatischen A-ßing aufweisen, erhaltene Eine solche !Reaktion war bisher unbekannte

Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt wie bereits erwähnt auch solche Umsetzungen^ bei denen an Verbindungen, welche bereits den.ausgebildeten Oxathiazolidinring aufweisen , das heißt an erfindungsgemäßen Steroidspirooxathiazolidinen der allgemeinen Formel I, die 3-Hydroxygruppe alkyliertg aeyliert oder zu einer 3-02Cogruppe oxydiert wird sov/ie ferner an durch die letztere Umsetzung

_ 54 -

erhaltenen Ketosteroiden 1 oder 2 weitere Doppelbindung(en) ausgebildet wird beziehungsweise werden oder Steroidspirooxathiazolidine mit der 3-0xo-A-enstruktur in Gegenwart von Basen mit Methylhalogeniden alkyliert werden oder aus Steroidspirooxathiazolidinen vom 3-0xo-4-entyp durch Reduktion der 3-Carbonylgruppe Steroidspirooxathiazolidine vom 3-Hydroxy-4—entyp und durch Alkylieren oder Acylieren weitere Derivate der letzteren Verbindungen hergestellt werden [Umsetzungen A^\, Ap^ ♦ -^V B) ^cL C)].

Alle diese Umsetzungen können auch vor der Ausbildung des Oxathiazolidinringes (Spiroringes) durchgeführt werden, das heißt im erfindungsgemäßen Verfahren können als "W-Alkylaminomethyl- beziehungsweise 17^-Alkenylaminomethyl-17ß-hydroxysteroide der allgemeinen Formel VII auch solche, welche die durch die obigen Umsetzungen erhaltenen Gruppen beziehungsweise Bindungen bereits aufweisen, eingesetzt werden, in manchen Fällen ist es aber vorteilhafter, die Umsetzungen mit den Steroidspirooxathiazolidinen durchzuführen.

Die Oxydation der 3-Hydroxyandrost-5-enspirooxathiazolidine (allgemeine Formel I mi* Z = Formel VI bei R^ = Wasserstoff) und der Bedeutung der gestrichelten Linie zwischen den Kohlenstoffatomen in den 5- und 6-Stellungen als weiterer Bindung [Umsetzung A^n a)] kann zweckmäßig in Gegenwart von Aluminiumisopropylät als Aluminiumalkoholat mit Cyclohexanon als Keton durchgeführt werden, wodurch 3-Oxoandrost-4~en-17-spirooxathiazolidine erhalten werden.

Zum Dehydrieren zur Ausbildung der δ -Doppelbindung in diesen 3-0xoandrost-4-en-17-spirooxathiazolidinen

- 35 -

130067/0606

31Q9523

55 -

[Umsetzung B)] kann als. Benzochinonderivat vorzugsweise

eingesetzt werden.

Zum Dehydrieren sur Ausbildung der Δ -Doppelbindung bei den genannten ^-Oxoandrost-^-en-iy-spirooxatniazolidinen (Spirooxathiazolidinen mit einer 3-Oxo-4--enstruktur) [Umsetzung B)] kann wegen der Säureempfindlichkeit des Spiroringes zweckmäßig Chloranil mit mit Orthoameisensäureäthylester hergestellten Enolätherderivaten der ersteren tungesetzt werden«

Zm? Umsetzung der genannten 3-0xoandrost-4-en-17-spi-

rooxathiazolidinen zur Herstellung von deren 2,2-Dimethylderivaten [Umsetzung C)] kann als Meti^lhaTogenid vorteilhaft Methyljodid verwendet werden. Dabei sind als niedrige Tem_T peraturerij deren Anwendung bevorzugt ist, Temperaturen unter -50°G zu verstehen«.

Die durch, das erfindungsgemäße Verfahren erhaltenen Reaktionsgemische können in an sich bekannter V/eise, zum Beispiel durch Eingießen in Wasser, Extrahieren, Umkristallisieren und/oder Säulencteoaiatographie, aufgearbeitet werden.

Entsprechend den Asymmetriemöglichkeiten der Schwefelverbindungen mit 3 Liganden entstehen die Steroid-17-spirooxathiazolidine bei der Ausbildung des Oxathiazolidinringes als diastereomere Verbindungspaare (Gemische der exo- und endo-Isomere)_a [Das Isomer, bei welchem das an das Schwefelatom gebundene Sauerstoffatom zur angularen 18-Alkylgruppe in der traas-Stellung steht, wird als exo- -Isomer definiert. Das Verhältnis der exo- und endo-Xscmere

- 36 -

kann auf Grund der Signalhöhen der verdoppelten 18-Methyl- -Signale im magnetischen Protonen-Kernresonanz-Spektrum der. Gemische ermittelt werden. Das Signal mit der größeren chemischen Verschiebung wird dem endo-Isomer zugeordnet].

Bei der Hingschlußreaktion (Umsetzung der 17oC-Alkylaminomethyl- beziehungsweise 17<*-Alkenylaminomethyl-I7ß- -hydroxysteroide der allgemeinen Formel VII) mit SuIf inyldiimidazol konnte eine gewisse Stereoselektivität mit begünstigtem Entstehen des exo-Isomers festgestellt werden, während bei der Ringschlußreaktion mit N-SuIfinylurethan das Entstehen des endo-Isomers begünstigt wird.

Bei der Reinigung von Gemischen (zum Beispiel durch Umkristallisieren) reichert sich meistens das exo-Isomer au.

Ein Teil der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VII ist in der belgischen Patentschrift 864- 689 beschrieben. Ausgangsverbindungen, welche neu sind, werden in den weiter unten folgenden Beispielen eingehend beschrieben.

Ferner· sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßigerweise zusammen mit 1 oder mehr üblichen Träger- beziehungsweise Füll- und/oder Hilfsstoff(en) ooeee oe

esoefee--er- ähnlices, ee j ee _

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungen,

- 37 -

130067/0606

31Q9523

insbesondere Antialdosteronwirkung (dem Aldosteron entgegenwirkende beziehungsweise aldosteron-antagonistische Wirkung) und somit diuretische Wirkung, im allgemeinen bei fehlenden oder auf das erwünschte Maß verminderten hormonalen Wirkungen.

Die Antialdosteronwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Ratten mit Hilfe von 2 verschiedenen Verfahrensweisen untersucht;

a) Verfahrensweise nach C. M. Kagawa (G. M. Kagawa und Mitarbeiter: J. Pharmacology Exp. Ther., 126 [1959], 123).

18 Stunden vor der Behandlung wurden die Nebennieren der Versuchsratten entfernt. Gleichzeitig mit der Verabreichung der zu untersuchenden Substanz erhielten die Tiere subkutan jeweils 12,5 ^Ug Desoxycorticosteronacetat (DOCA), welches die Aldo steronwirkung ersetzt (Mineral-corticoid). Im Urin der Ratten wurde der Na - und K⁺-Gehalt f lamiiienpho tome tr i sch bestimmt. Als Vergleichs substanz wurde das anerkannt gut wirksame 17^-Carboxyäthyl-17ß-hydroxy-7^-acetylthioandrost-4-en-3-onlacton [Spironolacton] gleicher Wirkungsrichtung wie die der erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Menge von 480 iig/Tier verwendet. Zum Vergleich wurde auch eine Gruppe von Tieren nur mit Desoxycorticosteronacetat (DOGA) behandelt. Zur Auswertung wurden die Werte

log J^—.. herangezogen. Die Ergebnisse sind K⁺

- 38 -

130067/0606

31Q9523

in der unten folgenden Tabelle I zusammengestellt.

b) Verfahrensweise nach. Holmann (Arch. Exp. Path, und Pharmak. 247 [1954], 419); sogenanntes "Na-balance"-Experiment.

Es wurde ausgewählten männlichen Ratten mit Gewichten von 230 bis 250 g intravenös eine mit Glucose isoosmotisch gemachte 0,2%-ige Natriumchloridinfusion verabreicht.· Durch Beobachtung der Na⁺- -Ausscheidungsfähigkeit der Nieren während 24 Stunden wurde nachgewiesen, daß die mit dem Urin ausgeschiedene und die mit der Infusion in den Organismus der Tiere eingebrachte Na⁺-Menge in der Zeit zwischen der 4-ten und der 13-ten Stunde im Gleichgewicht waren. Ss wurden 3 Untersuchungsgruppen gebildet:

1. Gruppe mit Mineral-Corticoid + Antialdosteroonverbindung.

2. Gruppe mit Mineral-Corticoid.

3. Blindversuchsgruppe.

In der 2-ten Gruppe wurden gleichzeitig mit dem Beginn der Infusion subkutan 6,25 /Ug Desoxycorticosteronacetat (DOCA)/Tier verabreicht. Durch diese einmalige Verabreichung des mineral-corticoiden Hormones der Nebennierenrinde wurde Hyperaldosteronismus hervorgerufen. Die Ratten der 1-sten Gruppe erhielten neben den 6,25/Ug Desoxycorticosteronacetat (DOCA)/Tier in der 2-ten Stunde subkutan

- 39 -

130067/0606

5»5 mg/Tier zu untersuchende erfindungsgemäße Verbindung beziehungsweise i7^c(-CJarboxyäthyl-17ß-hydraxy- -7<^-acetylthioandrost-4-en-3-onlacton [ Spironolacfcon]. Die Hatriumre tent ion wurde in Prozenten der eingebrachten Na⁺-Menge ausgedrückt. Die Versuchsergebnisse sind in der unten folgenden Tabelle II zusammengestellt.

- 4-0 -

130067/0606

- 40 Tabelle I

Untersuchung der antimineral-corticoiden Wirkung beziehungsweise Antialdosteronwirkung an Ratten nach. Kagawa

1 Bei	Untersuchte Verbindung Bezeichnung	Perorale	Mineral-cor Bezeichnung	ticoid Subkutane	Zahl der	Urin Na⁺ χ 10	ι
spiel		Dosis in /Hg/Quer		Dosis in /ig/Tißr	!Tiere	log , K⁺
I ! 5	3ß-Hydroxyandrost-5-en-17S-spiro- -5·-(3■-methy1-1·,2·,3'-oxathia- zolidin)-2'-oxyd	480	Desoxycorti- costeron- acetat (DOGA)	12,5	12	1,14
! 8	3-0xoandrosta-4,6-dien-17S-spiro- _5'_(31-methy1-1·,2',3'-oxathia- aolidin)-2'-oxyd	480	DesoxycortL- costeron- acetat (BOOL)¹	12,5	8	1,12
I

- 41 - κή

Fortsetzung der Tabelle I

Bei	Untersuchte Verbindung Bezeichnung	Perorale	Mineral-coa Bezeichnung	?ticoid Subkutane	Zahl rfe-p	Urin _λ Na⁺ χ 10
spiel		Dosis in /ug/Tier		Dosis in /ig/Tier	Tiere
Ver- ^Lsichs- substanz	17&-Carboxyathy1-17ß-hydroxy- -7&-acetylthioandrost-4-en-3- -onlacton [Spironolacton]	480	Desoxy corü- costeron- acetat (DOGA.)	12,5	■ 12	1,14
Blind- ver such.	-	—	DesoxycortL- costeron- acetat (pOGA.)	1.2,5	28	0,78

- 42 -

- 42 Tabelle II

Untersuchung der antimineral-corticoiden Wirkung beziehungsweise Antialdosteronwirkung an Satten, nach Holmann

ο
σ>
ο

Beispiel

Untersuchte Verbindung Bezeichnung Mineral-corticoid

_; Subkutane} Bezeichnung ; Dosis I in j mg/Tier ^!

Subkutane Dosis in

Zahl

der

Tiere

Natriumretention in

Gew.-% der eingebrachten

Menge

3ß-Hydroxyandrost-5-en-17S- -spiro-5^l-(3^l-methyl-1^l ,2',3'- -oxathiazolidin)-2'-oxyd

5,5

Desoxycorticosteronscetat (DOGA.)

6,25

8,97

3-Oxoandr ο s ta-4-₁6-dien-

-spiro-5'-(3'-methyl-1^l,2^l _l3'- -oxathiazolidin)-2' -oxyd

5,5

Desoxycorticosteronacetat (DOGA.)

6,25

13,64

Vergleichs— substaaz

17^-Carboxyäthyl-17ß-hydraxy-

^d-acetylthioandrost-^-en-

-3-onlacton

[Spironolacton]

5,5

Desoxycorticosteronacetat
(DOCA)

6,25

5,36

- 43 Fortsetzung der Tabelle II

Untersuchte Verbindung

Mineral-fcortieoid Suibiaitaaae Dosis

in
^ig/Tier

Deso3cycortL-costeronacetat
(DOCA)

6,25

Zahl de?

!Eiere

Natriujnret ention

.^.>. in,. ■ ■

der eingebrachten

Menge

66,55

22,68

Aus der obigen Tabelle I geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine bedeutende antimineral- -corticoide Wirkung beziehungsweise Antialdosteronwirkung haben, wobei diese in der Größenordnung der der Vergleichssubstanz 17oi>-Garbo2Qräthyl-i7ß-h7droxy-7o^-acetylthioandrost-4—en-5-onlacton [Spironolacton] ist. Analoges ergibt sich aus der obigen Tabelle II, gemäß welcher die durch das Desoxycorticosteronacetat (DOGA) herbeigeführte Natriumretention durch die erfindungsgemäßo- Verbindung 3ß-Hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-5'-(3'-methyl- -1^l,2^l,3^I-oxathiazolidin)-2'-oxyd von 66,55% auf 8,97% und durch die erfindungsgemäße Verbindung 3-0xoanvlxusta- -4,6-dien-17S-spiro-5^l-(3'-methyl-1',2',3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd von 66,55% auf 13,64% vermindert wurde, wobei die kompetitiv-hemmende Wirkung der ersteren bedeutender ist. Darüberhinaus haben die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Vergleichssubstanz den Vorteil, daß sie überraschenderweise keine ungünstigen endokrinen Nebenwirkungen haben. Besonders vorteilhaft ist es, daß sie keine nachweisbaren antiandrogenen und gestagenen Wirkungen aufweisen.

Die bei der Behandlung des Hyperaldosteronismus bisher eingesetzten Verbindungen, wie das ITW-Carboxyäthyl- -17ß-hydroxy-7^-acetylthioandrost-4-en-3-onlacton [Spironolacton] , haben dagegen den bedeutenden Nachteil, daß sie in bedeutendem Maße solche unerwünschten Nebenwirkungen, die bei längerer Therapiedauer schädlich wirken, aufweisen. Besonders unerwünscht sind diejenigen Nebenwirkungen, welche auf die antiandrogene beziehungsweise gestagene Wirkung der bekannten Antialdosteronmittel zurückzuführen sind.

- 45 -

130067/0606

45- 3108523

Die antiandrogene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit Hilfe der modifizierten Dorfman-Verfahrensweise (S. J₃ Dorfman und D₀ F» Stevens; Endocrinology 6£ [196O]₅ 594) untersucht., Es wurden jugendliche beziehungsweise kindliche kastrierte männliche Ratten mit Gewichten von 50 S 7 Tage lang täglich subkutan mit 50 iig Testosteronpropionat/Tier behandelt. Gleichzeitig wurde die zu untersuchende Substanz in einer Dosis von 1 mg/Tier subkutan verabreichte Im 8-ten Tag nach dem Beginn der Behandlung wurden die Tiere getötet und die Gewichte der ventralen Prostata und der Vesieula seminalis wurden nach ihrer !Reinigung mittels einer Torsionswaage bestimmt ο (Es ist bekannt,, daß die Gewichts zunähme der sekundären Geschlechtsdrüsen durofa. antiandrogene Stoffe verringert wirdo Das Maß der Hemmung kann bei Zugrundelegung der Gewichtszunahme der mit Testosteronpropionat' angeregten beziehungsweise stimulierten Drüsen als 100% in Gewichtsprozenten angegeben werden.)«

Die Untersuchungen ergaben, daß die Vergleichssubstanz 17ot-Garbo3^äthyl=17ß=hjdro3C7-7iA-acetylthioandrost- =4=en~3=cmlacton [Spironolacton] bei ihrer Anwendung bei der 7=tägigen Behandlung in Dosen von O₉5 und

^ der ventralen Prostata um 35 Gewo-% beziehungsweise 45 Gew„~% und die Gewichtszunahme der Vesicula seminalis um $8 Gew»-% beziehungsweise 54· Gew_o-% hemmte« Demgegenüber zeigten die er findungsgemäßen Verbindungen 3ß⁼HTdro3qyandrost-5-sn- -17S=spiro-5⁰-(3'-methyl~1¹¹ ,2'
-03QTd und 3⁼Oxoandrosta»'ⁱi-5 6
-1^S sS" 9 3'^l"O3cathiazolidin)-2^II-O3ς5rd in Dosen von

·-· ■ keine antiandrogene Wirkung.

Χ ΧΘΧ¹

Die gestagene Wirkung der erf in&ungsgemäßen-.Verbindungen wurde nach, der Verfahrensweise -von C. Glauberg (G. Clauberg: Zentralblatt Gynaekol. 54· [1930], 2 757) bestimmt. Es wurden jugendliche beziehungsweise kindliche weibliche Neuseelandkaninchen 5 Tage lang täglich subkutan mit 5 /ug östradiol behandelt. An den folgenden 5 Tagen wurden ebenfalls subkutan die zu untersuchenden Verbindungen verabreicht. Die beiden Hörnern der Gebärmutter beziehungsweise des Uterus in 2 unterschiedlichen Höhen entnommenen Proben wurden nach einer histologischen Aufarbeitung gemäß McPhail ausgewertet.

Die Vergleichssubstanz Ύ](Κ-Carboxyäthy 1-17ß-hydroxy- -7c(-acetylthioandrost-4—en-3-onlacton [Spironolacton] verursachte in einer Dosis von 5x1 mg/kg eine schwache gestagene Wirkung (McPh.-Index: 0,3) und in einer Dosis von 5x5 mg/kg bereits eine bedeutende gestagene Wirkung (McPh.-Index: 2,0). Die erfindungsgemäße Verbindung 3ß-Hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-5'-(3^l-methyl-1^l,2',3¹- -oxath.iazolidin)-2'-oxyd, welche die gleiche Antialdosteronwirkung wie die Vergleichssubstanz 17^-Carboxyäthyl- -i7ß-hydroxy-7cx_>-acetylthioandrost-4-en-3-onlacton [Spironolacton] hat, erwies sich dagegen beim Versuch hinsichtlich der gestagenen Wirkung in den gleichen Dosen als inaktiv (McPh.-Index: 0).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Arzneimittelpräparaten vorliegen. Diese können fest oder flüssig, wie in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Kapseln, Pillen, Zäpfchen, Emulsionen, Suspensionen oder injizierbaren Lösungen, sein. Sie können als Träger- beziehungsweise Füllstoffe beispielsweise Talk, Milchzucker, Magnesiumstearat, Stärke, Wasser, Pflanzenöle und/oder

- 47 130067/0606

Wachse und als Hilfsstoffe beispielsweise oberflächenaktive Substanzen, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Schmackhaftmachungsmittel beziehungsweise Aromastoffe und/oder Salze, die den osmotischen Druck beeinflussen, enthalten«

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können nach an sich bekannten Verfahrensweisen der pharmazeutischen Industrie bereitet werden»

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können enteral oder parenteral verabreicht werdenο

Die tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen für Erwachsene beträgt zweckmäßig 50 his 4-00 mg.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert»

Beispiel 1

3-Methoxy-1 ^ß-äthylgona-2,5(10)-

-(3'-methyl-1',2*,3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd

Es wurden 2 g 3-Methoxy-13ß-äthyl-17o(-methylaminomethyl- -17ß-hydroxygona-2,5(10)-dien in 100 cnr trockenem Benzol gelöst. Dann wurden 2 car Triäthylamin zugesetzt und die Lösung wurde auf +5°C gekühlt. Danach wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln ein Gemisch aus 0,46 cnr Thionylchlorid und 4,6 cm* Benzol mit einer solchen Geschwindigkeit zugetropft, daß die Temperatur zwischen 5 und 10⁰C blieb. Dann wurde das Reaktionsgemisch sich auf' Raumtemperatur erwärmen gelassen und es wurde noch 5 Stunden gerührt beziehungsweise geschüttelt. Das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid wurde dann durch mehrfaches Extrahieren mit Wasser entfernt und die organische Phase wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde mit Isopropyläther verrieben und das kristallisierte Rohprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert. So wurden als Produkt 1,41 g reines 3-Methoxy-13ß-äthylgona-2,5(10)- -dien-17S-spiro-5^l-(3'-methyl-1^l,2',3'-oxathiazolidin)-2'- -oxyd mit einem Schmelzpunkt von 145 his 147°C erhalten.

Beispiel 2

3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(3'-methy1- -1',2',3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd

Verfahrensweise A

Es wurde ausgehend von 2 g 3~Methoxy-17o(-methylaminomethyl-17ß-hydroxyöstra-2,5(10)-dien wie im Beispiel 1

- 49 130067/0606

beschrieben gearbeitet. Das Rohprodukt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, Xfodurch 1,25 S 3~MethGxyöstra-2,5(1O)- -dien->17S-spiro-5^!-(3^l-methyl-1¹ _?2' ,3'-oxathiazolidin)-2'- · -oxyd (Gemisch der exo- und endo-Isomere im Gewichtsverhältnis von 2 ; 1) mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 167°C erhalten

Verfahrensweise B

Es wurde einer durch Zutropfen einer Lösung von 1,44 cur Thionylchlorid in 15 car Tetrahydrofuran zu einer auf +5°C gekühlten Lösung von 5a^ S Imidazol in 60 cnr Tetrahydrofuran während 15 Minuten, noch 2 Stunden langes Rühren beziehungsweise Schütteln der Suspension, darauffolgendes Filtrieren und Waschen des Miederschlages mit Tetrahydrofuran sowie Vereinigen der Waschflüssigkeit mit dem Filtrat erhaltenen Lösung bei +5⁰C während 30 Minuten eine Lösung von 2₉98 g 3-Methoxy-17o(-methylaminomethyl- -17ß-hydroxyöstra-2_s5(10)-dien in 50 cm* Tetrahydrofuran sugetropft.

Das Heaktionsgeaisch wurde nach 2 Stunden langem Rühren beziehungsweise Schütteln bei Raumtemperatur eingedampft, der Rückstand wurde in 200 cm^ einer 5%-igen Natriumbicarbonatlösung"aufgenommen und das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert» Die Methylenchloridlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene reine Rohprodukt wurde auf der Pritte mit Isopropyläther gewaschen» So wurden 2,91 g eines Isomergemisches von 3-Methoxyöstra-2,5(^0)-dien-17S-spiro-5'- -(j'-methyl-i¹,2",3"-oxathiazolidin)-2'-oxyd mit einem Gewichtsverhältnis der exo- und endo-Isomere von 4 : 1 und einem Schmelzpunkt von 152 bis 154°C erhalten. 1 g dieses Produktes wurde aus 10 cm^ Äthylacetat umkristallisiert.

- 50 -

So wurde 0,44 g einer Substanz mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 168 C, welche zu etwa 95 Gew.-% aus dem exo-Isomer von 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(3¹-methy1- -1',2',3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd bestand, erhalten.

Beispiel 3

3-Oxoöstr-4-en-17S-spiro-5'-(3'-methyl-1¹,2',3'- -oxathiazolidin)-2'-oxyd

Als Ausgangsverbindung wurden 2 g 3-Oxo-17o(-methylaminomethyl-17ß-hydroxyöstr-4-en verwendet und es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben gearbeitet. Das Rohprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert. So wurde 0,66 g des reinen exo-Isomers von 3-0xoöstr--4-en-17S-spiro-5'-(3^l -methyl-1',2',3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd als kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt von 195 ^is 199°C und einem Wert von UV A.^C2^H5°^H von 238 nm (£ = 18 100) erhalten.

max

Nach dem Einengen der Mutterlauge wurden noch 1,54 g 3-0xoöstr-4-en-17S-spiro-5' -(3' -methyl-1¹,2',3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd (Gemisch der endo- und exo-Isomere im Gewichtsverhältnis von etwa 10 : 1) mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 135°C erhalten.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 3-Oxo-17°<methylaminomethyl-17ß-hydroxyöstr-4-en ist wie folgt beschrieben hergestellt worden:

Es wurden 8 g 3-Methoxy-17o(-methylaminomethyl-17ß- -hydroxyöstra-2,5(10)-dien in 140 cm^ Methanol suspendiert und ein Gemisch aus 10 cnr konzentrierter Salzsäure und 5 cnr Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden

- 51 130067/0606

lang bei 6O⁰C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die erhaltene Lösung wurde in 500 cnr einer eiskalten 5%-igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung eingegossen. Die ausgeschiedene Substanz; wurde mit Methylenchlorid extrahiert und dann xtfurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurden 5ϊ67 S 3-Oxo-17o{-methylaminomethyl-17ß-hydroxyöstr-4-en mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 165°C und einem [°fljj°-Wert von 0° (c = 0,5, Chloroform) erhalten.

Beispiel 4

3-Methoxyöstra-1_}3,5(10)-trien-17S-spiro-5'- -(3'-methy 1-1' ,2' ,J'-oxathiazolidin^'-oxyd

Verfahrensweise A

Es wurden 1,65 S 3-Methoxy-17c<-inethylaminomethylöstra- =1,3,5(10)-trien-17ß-ol (K. Pousold, M. Hübner, R. Schnabel und J₈ Strecke, Irzneimittelforschung 24 [1974], 896) in 20 cur Methylenchlorid gelöst und dieser Lösung wurde bei Eaumtemperatur unter Rühren beziehungsweise Schütteln eine Lösung von 0,70 g N-SuIfiny!urethan in 7 cnr Methylenchlorid während ·* Stunde zugetropft. Das Reaktionsgemisch

1
wurde nach 1* Stunden mit Wasser ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die erhaltenen 2,2 g Rohprodukt wurden an einer Silicagelsäule mit eir>· a Gemisch von Chloroform und Äthylacetat im Voluraverhältu"t von 3 - 1 chromatographiert. Die durch Eindampfen erhaltenen 1,35 S Produkt wurden aus Methanol umkristallisiert ο So wurde 3-Methoxyöstra-1,3,5(10)-trien-17S-spiro- -5'-(3^!-methyl-1',2',3'-oxathiazolidin)-2*-oxyd mit einem

- 52 -

1300S7/0G0S BAD

3103523

Schmelzpunkt von 168 bis 171⁰C erhalten.

Verfahrensweise B

Es wurden 3,31 g 3-Methoxy-17c^metlrylaminomethyl-17ß- -hydroxyöstra-2,5(10)-dien in 50 cm* Methylenchlorid gelöst und dann wurde eine Lösung von 2,84 g N-SuIfinylurethan in 20 cnr Methylenchlorid bei Raumtemperatur während Λ-* Stunden unter ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde noch 4 Stunden geiührt beziehungsweise geschüttelt, dann mit Wasser extrahiert, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol aufgenommen und nochmals eingedampft. Das als Rückstand verbliebene Öl kristallisierte beim Anreiben. Nach dem Absaugen und Waschen mit Isopropyläther wurden. 1,72 g eines Rohproduktes erhalten, das an einer kurzen Silicagelsäule mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat im Volumverhältnis von 3 ^: 1 chromatographiert wurde. Das erhaltene Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,1 g 3-Methoxyöstra-1,3,5(10)-trien-17S-spiro- -5'-(3'-methyl-1',2',3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd mit einem Schmelzpunkt von I7I bis 173°C. Dieses Produkt war mit dem nach der Verfahrensweise A erhaltenen identisch.

Das bei der obigen Verfahrensweise A als Ausgangsstoff eingesetzte N-Sulfinylurethan ist wie folgt beschrieben erhalten worden:

Es wurde eine Lösung von 29 cm Thionylchlorid in 200 cnr Äther auf -8⁰C gekühlt und dann wurde eine Lösung von 35 j 6 g Urethan in 66 cnr Pyridin und 250 cnr Äther während 1 Stunde unter ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln zugetropft. Danach wurde die erhaltene Suspension

- 53 130067/0606

•g Stunde lang in der Kälte und dann noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Per Niederschlag wurde abgesaugt und mit Äther gewaschen. Die klare ätherische Lösung wurde dann eingedampft und der Rückstand wurde fraktioniert destilliert. Es wurden 39 Λ g N-Sulfinylurethan als eine fast farblose Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 27 bis 28°C/106 Pa erhalten.

Beispiel 5

3ß-Hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-5'-(3¹-methyl- -1¹,2',3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd

Es wurde einer Suspension von 14,0 g 3ß,17ß-Dihydroxy- -i7o(-methylaminomethylandrost-5-en in 140 cnr Methylenchlorid unter ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln bei Raumtemperatur während 15 Minuten eine Lösung von 12,6 g N-Sulfinylurethan in 42 cnr Methylenchlorid zugetropft* Darauffolgend wurde das Gemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur und noch 1 Stunde bei der Siedetemperatur gerührt beziehungsweise'geschüttelt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 100 cur Methylenchlorid verdünnt und dann 2-mal mit je 60 cur einer 10%-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und 3-m^al ^mit D^e 60 ^cm Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisierte beim Anreiben mit 15 cnr Isopropyläther. Die so erhaltenen 14,37 6 Rohprodukt wurden aus I70 cnr Methanol umkristallisiert. So wurden 5»55 g (36,3% der Theorie) eines Gemisches, welches die exo- und endo-Isomere von 3ß-Hydroxyandro.st-5-en-17S-spiro-5^I-(3'-methyl-1^l ,2' ,3'- -oxathiazolidin)-2'-oxyd im Gewichtsverhältnis von etwa 2 : enthielt, erhalten. Dieses Produkt schmolz teilweise bei

130067/0606

_ 54 -

121 bis 124⁰C, kristallisierte größtenteils wieder und schmolz erneut bei I70 bis 174°C.

Die Mutterlauge wurde auf -c ihres Volumens eingeengt und so wurden nach dem Abkühlen noch 7 »10 g (46,4% der Theorie) eines Isomergemisches von 3ß-Hydroxyandrost-5- -en-17S-spiro-5'-(3^I-methyl-1^I,2',3'-oxathiazolidin)-2'- -oxyd mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 179°C erhalten. Diese letztere Kristallfraktion unterschied sich vom vorherigen nur im Verhältnis der Isomere.

Beispiel 6

3-0xoandrost-4-en-17S-spiro-5^l-(3¹-methyl- -1¹,2',3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd

Es wurden 11,37 S wie im Beispiel 5 beschrieben hergestelltes 3ß-Hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-5'-(3'Hmethyl- -1¹,2',3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd in I50 cm^ Toluol mit

■7. 6,75 g Aluminium!sopropylat und 93 cnr Cyclohexanon unter Rühren beziehungsweise Schütteln 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Eeaktionsgemisch mit

7. Λ Χ

200 cnr Benzol verdünnt und -^ Stunde lang mit 180 cnr einer wäßrigen η Natriumhydroxydlösung verrührt beziehungsweise geschüttelt. Nach dem Phasentrennen wurde die Emulsion durch Filtrieren zerstört und die wäßrige Phase wurde noch 2-mal mit je 50 cm^ Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 2-mal mit je 90 cnr einer Natriumhydroxydlösung und 4-mal mit je 100 cm* einer wäßrigen 5%-igen Natriumchloridlösung gewaschen. Die getrocknete benzolisch-toluolische Lösung wurde eingedampft und dem Rückstand wurde Äthanol zugesetzt, welches von diesem abgedampft wurde. Das als Rückstand verbliebene Öl

- 55 -130067/0606

kristallisierte beim Anreiben mit Isopropyläther. Nach dem Absaugen ließ sich aus der Mutterlauge durch Behandeln mit η-Hexan eine weitere Kristallfraktion gewinnen. Es wurde eine Lösung der 8,27 g Rohprodukt in Äthanol mit Aktivkohle geklärt und sie wurde nach dem Filtrieren eingeengt. So wurden 5*25 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 176⁰C erhalten. Nach erneutem Umkristallisieren aus Äthanol wurde ein Gemisch der exo- und endo-Isomere von 3-Oxoandrost-4-en-17S-spiro-5'-(3^l-methyl-1^l,2', 3^l- -oxathiazolidin)-2^l-oxyd im Gewichtsverhältnis von 5 ' 1 mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 191⁰C erhalten.

Beispiel 7

3-Qxoandrosta-i,4-dien-17S-spiro-5'-(3'-methyl- -1',2',3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd

Es wurden 2,26 g wie im Beispiel 6 beschrieben hergestelltes 3-0xoandrost-4-en-^/l7S-spiro-5^l -(3¹ -methyl- -1',2',3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd in 30 cnr Benzol mit 2,02 g 2,3-Pichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon (DDQ) zum Sieden erhitzt. Nach 8 Stunden wurden dem Reaktionsgemisch noch 30 cm^ Benzol und 0,70 g 2,3-Pichlor-5,6-dicyan-1,4- -benzochinon zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde noch 16 Stunden zum Sieden erhitzt und dann abgekühlt und die Lösung wurde von der ausgeschiedenen Substanz abdekantiert. Der Rückstand wurde 3-mal mit je 20 cm* Benzol gerührt beziehungsweise geschüttelt und nach dem Dekantieren wurden die Lösungen mit der vorherigen Lösung vereinigt. Die so erhaltene Lösung wurde 2-mal mit je 30 cnr einer 1%-igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung, welche auch noch 0,5% Natriumdithionit enthielt, dann mit 10 cnr einer η Natriumhydroxydlösung und schließlich mit einer Natriumchloridlösung ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Der

- 56 130067/0606

310952a

ölige Rückstand kristallisierte beim Behandeln mit Isopropyläther. Nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Äthylacetat wurde 0,40 g reines 3-0xoandrosta-1,4-dien- -17S-spiro-5'-(3^I-niethyl-1^l ,2' ,3' -oxathiazolidin)-2' -oxydprodukt (Gemisch der exo- und endo-Isoraere im Gewichtsverhältnis von 1:1) mit einem Schmelzpunkt von 189 ^is

und einem Wert von UV λ°2^Η5°^Η von 242 nm ( i= 14 000)

max

erhalten.

Beispiel 8

3-0xoandrosta~4,6-dien-17S-spiro-5'-(3¹-methyl- -1¹,2',3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd

Es wurden 6,25 g wie im Beispiel 6 beschrieben hergestelltes 3-0xoandrost-4-en-17S-spiro-5'-(3¹-methyl- -1',2',3¹-oxathiazolidin)-2'-oxyd in einem Gemisch aus 28 cm* Orthoameisensäureäthylester und 62 cnr Äthanol bei 5O⁰C gelöst. Unter Rühren beziehungsweise Schütteln wurde 0,62 g p-Toluolsulfonsaure zugegeben und es wurde noch 1,5 Stunde gerührt beziehungsweise geschüttelt. Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach der Zugabe von einigen Tropfen Pyridin wurde es unter ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln in 1 1 einer 10%-igen eiskalten Katriumbicarbonatlösung eingegossen. Das beim Aufbewahren in einem Kühlschrank während einiger Stunden kristallisierte Produkt wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die getrockneten 6,43 g Enoläther des 3-0xoandrost-4-en-17S- -spiro-5^l-(3'-methyl-1^l,2',3'-oxathiazolidin)-2'-oxydes wurden in 180 cnr 5% Wasser enthaltendem Aceton gelöst und unter ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln wurden 3»95 g Chloranil zugesetzt. Das Rühren beziehungsweise Schütteln wurde noch 6 Stunden im Dunkeln fortgesetzt und

- 57 130067/0606

dann wurde die erhaltene Lösung bei 35 bis 40°C eingeengt. Der Rückstand wurde in ?00 cnr einer 5%-iß^en Natriumbica'rbonatlösung suspendiert und mit /.thylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen blieb ein dunkles Öl zurück, das an 100 g neutralem Aluminiumoxyd niit einem Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat im Volumverhältnis Von 3 '- 1 chromatography er t wurde. Die vereinigten reinen Fraktionen ergaben nach dem Eindampfen ein Öl, das in 4 cnr Äthylacetat gelöst wurde. Es wurden 25 cnr Isopropylather zugesetzt. Es schied sich 2,60 g (41,9$ der Theorie) eines gelben kristallinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 111⁰C aus, das sich als ein Gemisch der exo- und endo-Isomere von 3-Oxoandrosta- -4,6-dien-17S-spiro-5^l-(3'-niethyl-1' ,2' ,3' -oxathiazolidin}- -2'-oxyd im Gewichtsverhältnis von 3 '· 2 erwies. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther betrug der Schmelzpunkt 114 bis 116°C und der Wert von

UV A^G2^5^OHwar 282 rna (£ = 21 400). max V

Beispiel 9

2_t2-Dimethyl-3-oxoandrost-4-en-17S-spiro-5'-l-i¹,2',3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd

Es wurden $,0 g wie im Beispiel 6 beschrieben hergestelltes 3-Oxoandrost-4-en-17S-spiro-5'-(3'-methyl- -1¹ ,2'^'^oxathiazolidi^^'-oxyd in einem Gemisch aus 40 cnr Tetrahydrofuran und 20 cm* Methyljodid gelöst und die Lösung wurde auf -70⁰C gekühlt. Unter ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln wurde während 10 Minuten eine Suspension von 10 g Kalium-tert.-butylat in 50 cnr Tetrahydrofuran zugetropft. Nach noch 25 Minuten wurden noch 7 g Kalium-tert.-butylat in 30 cnr Tetrahydrofuran

• - 58 130067/0606

zugesetzt. Das Rühren "beziehungsweise Schütteln wurde noch 15 Minuten fortgesetzt und das Reaktionsgemisch wurde dann in 1 200 cnr einer gesattigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung eingegossen. Danach wurde 4-mal mit je 100 cnr Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 100 cnr einer 2%-igen Natriumthiosulfatlösung und 2-mal mit je 100 cnr einer 5%-igen wäßrigen Natriumchloridlösung extrahiert. Der nach dem Trocknen und Eindampfen erhaltene kristalline Rückstand wurde abgesaugt und mit Isopropyläther gewaschen. Es wurden 3?52 g Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 174°C erhalten, das aus Äthanol umkristallisiert wurde. So wurden 2,82 g 2,2-Dimethyl-3-oxoandrost-4-en-17S-spiro-5'-(3¹-methyl- -1',2' ,3" -oxathiazolidin)-2'-oxydprodukt mit einem Schmelzpunkt von I78 bis 179°C und einem Wert von

υν/ί?2^Η5^ΟΗ von 239 nm (£ = 16 500) erhalten. Dieses Produkt max

war ein Gemisch der exo- und endo-Isomere von 2,2-Dimethyl- -3-oxoandrost-4-en-17S-spiro-5^l-(3'-methyl-1^l,2',3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd im Gewichtsverhältnis von 2:1.

Beispiel 10

3ß-Acetoxyandrost-5-en-17S-spiro-5'-(3'-methyl- -1' ,2',3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd

Es wurden 2,1 g wie im Beispiel 5 beschrieben hergestelltes 3ß-Hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-5'-(3'-methyl- -1',2',3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd in einem Gemisch aus 20 cnr Benzol, 2,6 cnr Pyridin und 2,8 cnr Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung wurde 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung 2-mal mit je 50 cnr einer gesättigten Natriumbicarbonatlösuxig

- 59 -

130067/0606

und dann mit einer 5%-igen Natriumchloridlösung geschüttelt, getrocknet und eingedampft.

Der kristalline Bückstand wurde mit Petroläther gewaschen. Die erhaltenen 1,90 g 3ß-Acetoxyandrost-5-en-17S-

-i¹ ,2' ,3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd-

produkt mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 179°C konnten erforderlichenfalls aus Methanol umkristallisiert werden. Im durch Umkristallisieren erhaltenen Kristallgemisch reicherte sich das exo-Isomer mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 20£°C an.

Beispiel 11

3ß-Methoxyandrost-5-en-17S*-spiro-5' -(3' -methyl- -V ,2' ,3'-*oxathiazolidin)-2'-oxyd

Bs wurden 1,14 g wie im Beispiel 5 beschrieben hergestelltes 3ß-Hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-5'-(3'-methyl- -1' ,2' ,^'-oxathiazolidi^^'-oxyd in 12 cm^ Tetrahydrofuran gelöst. D«r Lösung wurde bei Raumtemperatur 0,27 g 20 Gew*~% Faraffinöl enthaltendes Natriumhydrid zugesetzt. Nach dem Ablaufen der Reaktion wurden dem Reaktionsgemisch 1y?&S Meth^l^ödid zugesetzt und es wurde auf 50 C erwärmt. Nach einer Reaktionsdauer von 5 Stunden wurde das Gemisch in 120 cm* Wasser eingegossen. Die ausgeschiedene weiße kristalline Substanz wurde abgesaugt und mit Wasser bis isur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen. Die 1,07 g Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 128°C wurden nach dem Klären mit Aktivkohle, Filtrieren und Einengen auf ein Volumen von 5 cm* aus 20 cnr Methanol umkristallisiert. Aus der Lösung kristallisierte 0,62 g 3ß-Methoxyaad3foet-5-en«17S-spiro-5^l -(3' -methyl- -I¹,2',3'-oxatbiazolidin)-2'»oxyd als farblose Substanz

- 60- -

,130067/0606

31Q9523

mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 147°C aus. Es war ein Gemisch der exo- und endo-Isomere von 3ß-Methoxyandrost- -5-en-17S-spiro-5'-(3'-methyl-1^l,2',3'-oxathiazolidin)- -2'-oxyd im Gewichtsverhältnis von 6 : 4.

Beispiel 12

Bernsteinsäure-[3ß-hydroxyandrost-5-en-17S- -spiro-5'-(3'-methyl-1^l,2',3'-oxathiazolidin)- -2¹ -oxyd-3-yl]-halt>ester

{3ß-Hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-5'-(3'-methyl- -1',2',3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd-3-hemisuccinatj

Es wurden 12,67 6 wie im Beispiel 5 hergestelltes 3ß-Hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-5'-(3'-methyl-1^l,2',3'- -oxathiazolidin)~2'-oxyd in einem Gemisch aus 70 cnr Toluol und 33,5 cnr Pyridin mit 13,3 g Bernsteinsäureanhydrid zuerst 1-Ä Stunden lang auf einem Wasserbad und dann 4,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Darauffolgend wurde das Reaktionsgemisch 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Während dieser Zeit schied sich aus der Lösung das überschüssige Bernsteinsäureanhydrid aus. Nach dem Absaugen wurde die Mutterlauge mit- I70 cnr Benzol verdünnt, dann 4-mal mit je 100 cnr einer 2%-igen wäßrigen Salzsäure und anschließend 2-mal mit je 50 cnr Wasser ausgeschüttelt. Die über Magnesiumsulfat getrocknete Lösung wurde eingedampft und das als Rückstand verbliebene öl kristallisierte beim Anreiben mit Isopropyläther. Es wurden 12,48 g Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 170⁰C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus 200 cnr Äthylacetat, wobei die Lösung auf -r ihres Volumens eingeengt wurde, wurden 8,67 g reiner Bernsteinsäure-[3ß- -hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-5'-(3'-inethyl-1^l ,2* ,3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd-3-yl]-haibester mit einem Schmelzpunkt

130067/0606

von 171⁰C erhalten.

Beispiel 13

Kaliumsalz von Bernsteinsäure-[3ß-hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-5'-(3^l-methyl-1^l,2',3'- -oxathiazolidin)-2'-oxyd-3-yl]-haibester

{3ß-Hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-5'-(3¹-methyl- -1',2',3^<-oxathiazolidin)-2^l-oxyd-3-hemisuccinat

Es wurden 8,60 g wie im Beispiel 12 beschrieben hergestellter Bernsteinsäure-[3ß-hydroxyandrost-5-en-17S-spiro- -5'_(3'__inethyl-1^l ,2' ^'-oxathiazolidin^'-oxyd^-yl]- -halbester in einem Gemisch aus 250 cm* Methanol und 35»5 cm* einer wäßrigen Kaliumhydroxydlösung mit einer Konzentration von 2,85 g/100 cnr gelöst. Die Lösung wurde bei 40 bis 45⁰C eingedampft und der kristalline Rückstand wurde in Äthanol gelöst und dann wurde erneut bis zur Trockne eingedampft. Die letzten beiden Arbeitsgänge wurden noch 2-mal wiederholt und schließlich wurde der Rückstand mit trockenem Äthylacetat auf der Eritte gewaschen.

Es wurden 8,81 g Rohprodukt erhalten. Dieses wurde in 240 cnr heißem Äthanol gelöst und die Lösung wurde mit Aktivkohle geklärt und danach auf ein Volumen von 50 cnr eingeengt. Aus.der Lösung kristallisierten 6,14 g des Kaliumsalzes von Bernsteinsäure-[3ß-nydroxyandrost-5- -en-17S-spiro-5'-(3^l-methyl-1^l,2',3'-oxathiazolidin)-2'- -oxyd-3-yl]-haibester mit einem Schmelzpunkt von 236 bis 237⁰C aus. Dieses Produkt löste sich in Wasser gut.

- 62 -

130067/0606

Beispiel 14

3ß-Hydroxyandrost-4-en-17S-spiro-5' -(3' -methyl- -1',2',3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd

Es wurde eine Suspension von 0^75 g wie im Beispiel 6 beschrieben hergestelltem 3-0xoandrost-4-en-17S-spiro-5'- -(3'-methyl-1',2',3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd in 20 cm^ Methanol auf O⁰C gekühlt und mit 0,09 g Natriumborhydrid versetzt. Innerhalb -* Stunde wurde eine klare Lösung erhalten, welche noch 2 Stunden auf einer Temperatur von 0 bis +5°C gehalten wurde. Die Lösung wurde dann in 200 cnr Wasser eingegossen. Das ausgeschiedene Produkt wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das erhaltene 0,78 g Rohprodukt wurde aus Äthylacetat unter Einengen der Lösung auf -^ ihres ursprünglichen Volumens umkristallisiert. So wurde 0,50 g 3ß-Hydroxyandrost-4-en-17S-spiro-5'-(3¹ -methyl-1',2',3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 175^OV erhalten. Es war ein stereoeinhsitliches reines exo
(c = 0,5, Chloroform)

hsitliches reines exo-Isomer mit einem [⁰OjJ -Wert von +77->3°

Beispiel I5

Trennen der exo- und endo-Isomere von 3ß-Hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-5'-(3'-methyl-1',2',3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd

Es wurden 4,6 g wie im Beispiel 10 beschrieben hergestelltes 3ß-Acetoxyandrost-5-en-17S-spiro-5'-(3¹-methyl- -1',2',3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd auf präparative Dünnschichtchromatographierplatten mit einer Silicagelschicht (Schichtdicke: 0,4 mm) aufgetragen. Zum Eluieren wurde ein

130067/0606

Gemisch aus Cyclohexan und Äthylacetat im Volumverhältnis von 7 ' 3 verwendet. Die bei R--Werten von 0,6 und 0,5 auftretenden 2 Flecke wurden getrennt und die Substanzen wurden vom Adsorptionsmittel mit Äthanol abgelöst. Durch Eindampfen der betreffenden einen äthanolischen Lösung wurden 2,42 g eines Rohproduktes, das dem Fleck mit dem höheren R~-Wert entsprach, erhalten. Dieses Rohprodukt (endo-Isomer von 3ß-Acetoxyandrost-5-en-17S-spiro-5'-(3'-methyl- -T,2',3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd) wurde in I70 cm^ Methanol gelöst und die Lösung wurde nach der Zugabe von 58 mg Natriummethylat 28 Stunden lang stehengelassen. Nach dem Eindampfen wurde ein kristallines Rohprodukt erhalten, das abgesaugt und mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen wurde. Auf diese Weise wurden 1,32 g Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 128°C erhalten, das aus Methanol umkristallisiert wurde. So wurden 1,10 g (26,6% der Theorie) des endo-Isomers von 3ß-Hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-5^l-(3'-methyl-1^l,2',3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 129°C und einem [cxJJp-Wert von -21,28° (c = 20,5, Chloroform) erhalten.

Nach dem Ablösen und Eindampfen des dem Fleck mit dem niedrigeren R~-Wert entsprechenden Produktes wurden 2,15 g rohes exo-Isomer von 3ß-Acetoxyandrost-5-en-17S- -spiro-5'-(3^l-niethyl-1^l ,2' ,3' -oxathiazolidin)-2' -oxyd erhalten, dessen Hydrolyse analog wie oben angegeben durchgeführt wurde. Es wurden 1,55 g Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 225°C erhalten, das aus Methanol umkristallisiert wurde. So wurden 1,45 g (35,1% der Theorie) des exo-Isomers von 3ß-Hydroxyandrost-5-en-17S- -spiro-5'-(3'-methyl-1',2',3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd mit einem Schmelzpunkt von 224 bis 225°C und einem [«]|°-Wert von -260,7° (c = 0,5, Chloroform) erhalten.

- 64 -

130067/0606

Beispiel 16

3ß-(2^! '-Diäthylamino)-äthoxyandrost-5-en-17S- -spiro-5'-(3¹-methyl-1',2',3'-oxathiazolidin)-

-2'-oxyd

Es wurden 3,79 6 wie im Beispiel 5 beschrieben hergestelltes 3ß-Hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-5'-(3¹-methyl- -1',2' ,3' -oxathiazolidin)-2'-oxyd in 30 cnr Dimethylformamid gelöst. Der Lösung wurden unter Rühren beziehungsweise Schütteln und Kühlen mit Eiswasser in kleinen Portionen 1,50-6 Natriumhydrid mit einem Gehalt an 20 Gew.-% Paraffinöl zugesetzt. Nach dem Ablaufen der Reaktion wurde dem Gemisch eine Lösung von 6,8 g 2-Diäthylaminoathylchlorid in 8 cnr Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde ■* Stunde bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden bei 70°C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Räumtemperatur stehengelassen und anschließend in 600 cnr Wasser eingegossen. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

Die 4,1 g Rohprodukt wurden in 100 cnr warmem Isopropyläther gelöst und die Lösung wurde mit Aktivkohle geklärt, filtriert und auf ein Volumen von 15 enr eingeengt. Es schieden sich 1,9 g 3ß-(2''-Diäthylamino)-äthoxyandrost- -5-en-17S-spiro-5'-(3'-methyl-1¹ ,2.' ,3' -oxathiazolidin)- -2'-oxyd in Form eines gelben Produktes mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 115^OCi das auch nach dem Absaugen schwach klebrig wirkte, aus.

- 65 -

130067/0606

Beispiel 17 Arzneimittelpräparat

Es wurden peroral verabreichbare Tabletten der folgenden Zusammensetzung mit einem Wirkstoffgehalt von 25 mg
bereitet.

3ß-Hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-
_5'_(3'__methyl-1',2',3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd 25 mg

Maisstärke 128 mg

Polyäthylenglykol 6 000 40 mg

Talk 6 mg

Magnesiumstearat 1 mg

durchschnittliches Gewicht 200 mg

Die Tabletten wurden mit einem Film- oder Zuckerüberzug versehen.

Zusammenfassung

130067/0606

Claims

Patentansprüche

Steroidspirooxathiazolidine der allgemeinen Formel

N-R.

worin

R/| für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) oder einen Alkenylrest mit 2 bis 4· Kohlenstoffatomen steht und

Z - eine Gruppe der allgemeinen Formeln

130Ö67/0S0S

III ,

■ R,

130067/0606

-K-

beziehungsweise

VI ,

in weichletzteren

für einen Alkylrest mit

1 bis 3 Kohlenstoffatom(en)

steht,

130067/0606

-Z -

R.

Wasserstoff oder einen Methylrest bedeutet,

Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en), einen Dialkylaminoalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atom( en) in jedem Alkylteil, einen Alkylcarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cärboxyalkylcarbonylrest mit 3 °is 6 Kohlenstoffatomen darstellt und

die gestrichelten Linien ( )

für gegebenenfalls vorliegende weitere chemische Bindungen stehen,

bedeutet,

mit der weiteren Maßgabe, daß,

im Falle daß

Z für eine Gruppe der Formel VI steht,

zwischen den Kohlenstoffatomen in den 4- und 5-Stellungen oder zwischen den Kohlenstoffatomen in den 5- und 6-Stellungen eine

130067/0608

von der betreffenden gestrichelten

Linie ( ) dargestellte weitere

chemische Bindung vorliegt,

sowie ihre Stereoisomere und deren Gemische und, im Falle daß R^ einen Dialkylaminoalkylrest oder Carboxyalkylcarbonylrest darstellt, ihre Salze.

2.) Steroidspirooxathiazolidine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den beziehungsweise die R^, und/oder Ro und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoff ätom(en) ist beziehungsweise sind.

3.) Steroidspirooxathiazolidine nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Dialkylaminoalkylrest, für den R^ stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoff atom( en) in jedem Alkylteil ist.

ή·.) Steroidspirooxathiazolidine nach Anspruch 1 oder 2, ■dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylcarbonylrest oder Alkoxycarbonylrest, für den R₁, stehen kann, ein solcher mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist.

5«) Steroidspirooxathiazolidine nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Carboxyalkylcarbonylrest, für den R^, stehen kann, ein solcher mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist.

6.) 3ß-Hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-5'-(3'-methyl- -1',2',3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd.

e) 3-Oxoandrosta-4,6-dien-17S-spiro-5'-(3'-methy1- -1¹,2',3'-oxathiazolidin)-2'-oxyd.

130067/0608

8.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß man ■ 17<*-Alljylaminomethy"l- beziehungsweise 17<*-Alkenylaminomethyl-17ß-hydroxysteroide der allgemeinen Formel

H
N-R.

CH

VII ,

worin

Ry, und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 festgelegt sind,

mit Thionylverbindungen der allgemeinen Formel

Il

viii ,

130067/0606

worm

X für ein Halogenatom oder einen

Imidazol-1-ylrest steht oder

die beiden X zusammen einen Rest der allgemeinen Formel

Il

» N - C - 0 - R₅ ' IX ,

in weichletzterer

Rc für einen Alkylrest mit

1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) steht,

darstellen,
umsetzt und\gegebenenfalls

bei welchen

R/1 wie im Anspruch 1 oder 2 festgelegt ist und Z für eine Gruppe der allgemeinen Formel VI, in welchletzterer

R^ Wasserstoff bedeutet und

- 9 -130067/0606

~*~ 31Q9523

R₀ und R-z sowie die gestrichelten

Linien ( ) wie im Anspruch 1 oder 2

festgelegt sind,

steht,
gegebenenfalls in Form ihrer 3-Alkaliverbindungen,

A^n an ihrer 3-Hydroxygruppe mit Alky!halogeniden mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoalkylhalogeniden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil alkyliert oder

A~\ an ihrer 3-Hydroxygruppe mit reaktionsfähigen Derivaten von Carbonsäuren mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder mit Alkoxycarbonylhalogeniden mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder mit Dicarbonsäuren mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen acyliert oder

A^ a) zur Oxydation ihrer 3-Hydroxygruppe mit Ketonen in Gegenwart von Aluminiumalkoholaten umsetzt und gegebenenfalls

b) die gegebenenfalls erhaltenen Steroidspirooxathiazolidine der allgemeinen Formel I,

bei welchen

R^ wie im Anspruch 1 oder 2 festgelegt ist und

Z für eine Gruppe der allgemeinen Formel IV,

- 10 -

130067/0606

in welchletzterer

Rp und R;z * wie im Anspruch 1 oder 2 festgelegt sind

die gestrichelten

Linien ( ) keine weiteren

chemischen Bindungen bedeuten,

steht,

οφ an der 3-Carbonylgruppe zur

3-Hydroxygruppe reduziert und

ß) die erhaltenen Steroidspirooxathiazolidine der allgemeinen Formel I,

bei welchen

R^, wie im Anspruch 1 oder 2 festgelegt ist und

Z für eine Gruppe der allgemeinen Formel VI,

in welchletzterer

R^, Wasserstoff bedeutet,

- 11 -

130067/0606

10 R₂ und R, 3109523 if - wie im An spruch Λ oder 2 fest gelegt sind die gesfcri- und chelte Idnie ( ) zwischen den Kohlenstoff- stotnen in dsn 4- -und 5- -SteUungen eine weitere chemische Bin dung darstellt,

steht,

ß^N an ihrer 3-Hydroxygruppe mit Alky!halogeniden mit

1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoalkylhalogeniden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil älkyliert oder

ßp\ an ihrer 3-H7/droxygruppe mit reaktionsfähigen Derivaten von Carbonsäuren mit

2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder mit Alkoxycarbonylhalogeniden mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder mit Dicarbonsäuren mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen acyliert

- 12 -

130067/0606

bei welchen

R/j wie im Anspruch 1
oder 2 festgelegt
ist und

Z für eine Gruppe der
allgemeinen Eormel VI,

in weichletzterer

einm
caibcoylnest mit 2 bis 4 KoalenstafT--atcEBi, einen Alkoxycaifccnylrest mit 2 bis 4 IfchTeosbofr-· atxnHi oder einen Carboxyalk,ylcatbciTjylrest; mit 3 bis 6 HbhlHistoffatomen
bedeutet,

- 13 -

R₂ und R, wie im

Anspruch oder festgelegt sind und

die gestrichelte

Iäniß ( )

zwischen den Kohlenstoffatomen in den 4- und 5-

-Sbellungen eine weitere chemische Bindung darstellt,

steht,

an ihrer 3-Acyloxygruppe wieder hydrolysiert, oder

B) in den gegebenenfalls erhaltenen Steroidspirooxathiazolidineder allgemeinen Formel I,

bei welchen

R^, wie im Anspruch 1 oder 2 festgelegt ist und

Z für eine Gruppe der allgemeinen Formel IV,

130067/0606

in weichletzterer

und R, wie im Anspruch 1 oder 2 festgelegt sind

und

die gestrichelten

Linien ( ) keine weiteren

chemischen Bindungen "bedeuten,

durch Dehydrieren mit Benzochinonderivaten zwischen den Kohlenstoffatomen in den 1- und 2-Stellungen und/oder zwischen den Kohlenstoffatomen in den >- -und >s-Stellungen 1 oder 2 weitere Doppelbindung(en) ausbildet

oder

C) die gegebenenfalls erhaltenen Steroidspirooxathiazolidine der allgemeinen Formel I,

bei welchen

R,, wie im Anspruch 1 oder 2 festgelegt ist und

Z für eine Gruppe der allgemeinen Formel. IV,

130087/ΟδΟδ

in welchletzterer

R₀ und R₂ · wie im An-

spruch 1 oder 2 festgelegt sind

und

die gestrichelten

Linien ( ) keine weiteren

chemischen Bindungen bedeuten,

mit Methylhalogeniden, vorzugsweise in Gegenwart von Kaliumtert.-butylat und bei niedrigen Temperaturen, umsetzt und gegebenenfalls

D) die gegebenenfalls erhaltenen Steroidspirooxathiazolidine der allgemeinen Formel I,

bei welchen

R,, wie im Anspruch 1 oder 2 festgelegt ist und

Z für eine Gruppe der allgemeinen Formel VI,

in welchletzterer

R^, einen Dialkylaminoalkyl- oder Carboxyalkylcarbonylrest bedeutet ,

steht,

- 16 130067/0606

fS

"^- 31Q9523

mit organischen oder anorganischen Säuren beziehungsweise Basen in Salze überführt,

worauf man gegebenenfalls die erhaltenen Steroidspirooxathiazolidine der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in Stereoisomere spaltet, wobei man gegebenenfalls diese Spaltung schon an als Zwischenprodukte dienenden Steroidspirooxathiazolidinen der allgemeinen Formel I vornimmt.

9«») Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Thionylverbindung der allgemeinen Formel VIII Thionylchlorid verwendet.

10o) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Thionylverbindung der allgemeinen Formel VIII Ν,Ν'-ThionyldiimidazQl verwendet.

β) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Thionylverbindung der allgemeinen Formel VIII N-SuIfinylurethan verwendet»

12„) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, zweckmäßigerweise zusammen mit 1 oder mehr üblichen Träger- beziehungsweise Füll- und/oder Hilfsstoff(en).

Beschreibung