SU1079177A3 - Способ получени производных стероидспирооксатиазолидинов в виде их стереоизомеров или их смесей или их солей - Google Patents

Abstract

Способ получени  производных стероидсппрооксатиазолидинов общей формулы 5 Bi S-If d .z в виде их стереоизомеров или их смесей или их солей , где к, - С,-Сз-алкил, Z - одна из группы общих формул 1I-IV, 2 III СНхО ХП где R - метил или этил EJ - водород или метилу R, - водород, С,-С -алкил, ди (С(-С -алкил)-аминоэтил, карбоксиметилкарбонил или ацетоксигруппа; -- означает возможную углерод- sg углеродную св зь, (Л заключающийс  в том, что соединение общей формулы VII H-R, НО Vll где R и Z имеют указанные значе 1 ни , подвергают взаимодействию с тионил хлоридом, N,К-тионилимидазолилом или сульфинилуретаном и в полученном соединении формулы I при желании 3-окVI сигруппу алкилируют, ацилируют или окисл ют с помощью изопропилата алюмини , или при желании в полученном соединении формулы I, где z- группа формулы IV , где R, и RJ имеют указанные значени , и вoз oжнЫx двойных св зей не имеетс , восстанавливают 3-оксогруппу до гидроксильной группы и последнюю алкилируют метилгалогенидом или ди-(низший алкил)аминоэтилгалогенидом или дегидрируют с помощью производного бензохинона с образованием 1,2-двойной св зи, или соединение формулы Г, где z группа формулы iv , где к и К име

Description

ют указанные значени , подвергают взаимодействию с метилйодидом в присутствии трет-бутилата кали  при , после чего целевые продукты

выдел ют в виде отдельных стереоизомеров или смесей или их солей в случае , если R4 ди-(С -С -алкил)-аминоэтил или карбоксиметилкарбонил.

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных стероид спирооксатиахолидинов общей формулы где R. . - С,-С,- алкил; Z - одна из группы общих формул XXt где R - метил или этил R - водород или метил; Rij - водород, С,- Cj-алкил, ди-(С -С -алкил)-аминоэтил карбоксиметилкарбонил или ацетоксигруппа; означает возможную углерод углеродную св зь, в виде и стереоизомеров или их смесей или их солей, про вл квдих значительную антиминера локортикоидную активность. Известно, что альдостерон, гормо коры надпочечника, играет важную ро при регулировании солевого баланса организме 1 и 2. В патологических случа х вырабат ваетс  больше альдостерона, который вызывает ретенцию ионов натри , что ведет к образованию отеков вследств нарушенной де тельности печени и по чек, а также отеков сердечного исхо да.С помощью соединений с антиминерало-кортикоидным действием, например , 17-спиролактона прогестерона fJi тормозитс  вредное действие это го гормона; они способствуют выводу ионов натри  через клетки канальцев почек и опорожнению отеков. Соединени  с альдостерон-антагонистическим действием , таким образом, оказывают диуретическое действие и образуют особенно значительную группу мочегонных среде ТВ. Цель изобретени  - получение новых стероидных производных,-обладающих преимуществами в фармакологической активности перед известными структурными аналогами. Указанна  цель достигаетс  тем, что согласно способу, основанному на известном методе получени  стероидных спирооксазолидинонпроизводных путем циклизующей конденсации 17/ -окси, 17о6-метиламиноалкилпроизводных стероидов с циклизующим агентом - производными кётонов или алканол тами алюмини  или щелочных металлов в среде органическозго инертного растворител  и заключающемус  в том, что соединение общей формулы VII IfH-Bi НО где Bj и Z имеют вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию с тионилхлоридом , NfN-тионилимидазолом или сульфинилуретаном и в полученном соединении формулы 1 при желании 3-оксигруппу алкилируют,. ацилируют или окисл ют с помощью изоНропйлата алюмини ,или при желании в полученном соединении формулы Т, где Z - группа формулы IV, где R и R имеют указанные значени , и возможных двойных св зей не имеетс , восстанавливают 3-оксогруп1ПУ до гидроксильной группы и последнюю алкилируют метилгалогенидом или ди-(н и зший)-алкиламиноэ тилгало ге нидом, или дегидрируют с помощью производного бензохинона с образованием 1,2-двойной св зи, или соединение формулы Т, где Z - группа формулы IV, где Rg и R имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с метилйодидом в присутствии трет-бутилата кали  при , после чего целевые продукты вьщел ют в виде отдельных стереоизомеров, или их солей, или их смесей, в случае, если Е -ди-(С,-С,алкил )-аминоэтил или карбоксимётилкарбонил , известными приемами. Пример 1. З-Метокси-13flэтил-гона-2 ,5(10 )-диен-178-спиро-5 (З-метил-1 ,2 ,3 -оксатиоазолидин)2-оксид . 2 г З-Метокси-13/3-этил-17s-мeтилaминoмeтил-17p-гидpoкcи-гoнa-2 ,5(10) диена раствор ют в 100 мл осушенного бензола. Добавл ют 2 мл триэтиламина h раствор охлаждают до . При пере мешивании прикапывают смесь из 0,46м тионилхлорида и 4,6 мл бензола с такой скоростью, чтобы температура оставалась между 5 и 10°С. Затем позвол ют реакционной смеси нагретьс  до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 5 ч. Высадившийс  триэтиламин-гидрохлорид удал ют путе многократного экстрагировани  с водо органическую фазу сушат над карбонатом кали  и упаривают. Остаток упари вани  растирают с изопропиловым эфиром , и кристаллический сырой продукт перекристаллизовывают из этанола. По лучают 1,41 г чистого продукта. Точка плавлени  145-147с. Пример 2. 3-Метокси-экстра2 ,5{ 10 -диен-175-спиро-5 -( з-метил1 ,2;3-оксатиазолидин)-2-оксид. Метод А. Работают, как в примере 1, исход  из 2 г 3-метокси-17(-метил аминометил-17р-гидрокси-экстра-2,5 (10)-диена. Сырой продукт перекристаллизовываетс  из этилацетата, и по лучают 1,25 г названного в заглавии продукта (2:1 - смесь экзо-эндо изомеров ). Точка плавлени  164-167 С. Метод В. В охлажденный до раствор 5,44 г имидазола и 60 мл тетрагидрофурана в течение 15 мин прикапывают раствор, полученный из 1,44 мл тионилхлорида и 15 мл тетрагидрофурана . Возникшую суспензию перемешивают в течение 2 ч, затем фильтруют и осадок промывают тетрагидрбфураном .. К полученному раствору при в течение 30 мин прикапывают раствор полученный из 2,98 г 3-метокси 17о6метил аминомбтил-17|3-гидрокси-экстра 2,5( 10)-диена с 50 гдл тетрагидрофура на. Реакционную смесь после 2 ч перемешивани  упаривают при комнатной те пературе, остаток поглощают в 200 мл 5%-ного раствора натрийгидрокарбонат и продукт экстрагируют метиленхлоридом . Метиленхлоридный раствор промывают водой, сушат и упаривают. Полученный чистый сырой продукт на фритте промывают изопропиловым эфиром. Получают 2,91 г изомерной смеси с со отношением экзо-эндо 4:1. Точка плав . лени  152-154°С. 1 г этого продукта перекристаллизовывают из 10 мл этилацетата . Так получают 0,44 г вещества , которое плавитс  при 167-168с и состоит из экзоизомеров примерно на 95%. Пример 3. З-Оксо-эстр-4-ен17й -спиро-5-( З-метил-l, 2, 3-оксатиазолидин )-2-оксид. В качестве исходного вещества используют 2 г 3-оксо-17(3(:-метил-аминометил-17/ -гидрокси-эстр-4-ена и работают , как в примере 1. Сырой продукт перекристаллизовывают из этанола. Получают 0,66 г кристаллического вещества . Точка плавлени  lЭ5-199°Cf f a :f, :238 нм (18100). После сгущени  маточника получают еще 1,54 г названного в заглавии соединени  (примерно 10:1 смесь ЭНДО--ЭКЗО изомеров). Точка плавлени  130-135°С. Вышеназванное исходное соединение может получатьс , например, следующим образом. 8 г З-метокси-17 -метиламинометил17 -гидрокси-эстра-2 ,5(10)-диена суспендируют в 14U мл метанола, и смесь смешивают со смесью из 10 мл концентрированной сол ной кислоты и 5 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 60°С. ..Полученный раствор выливают в 500 мл охлажденного льдом 5%-ного водного раствора карбоната кали . Высадившеес  вещество экстрагируют метиленхлоридом, затем органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магни  и упаривают. Остаток упаривани  перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 5,67 г З-оксо-17об-метиламинометил-17 -гидрокси-эстр-4-ена . . Точка плавлени  160-165 С, totl О (с 0,5, хлороформ). Пример 4. 3-Метокси-эстра- 1,3,5(10)-триен-178-спиро-5-(З-метил-l , 2, 3-оксатиазолидин ) 2-оксид. Метод А. 1,65 г 3-метокси-17(Хметиламинометил-эстра-1 ,3,5(10)-триен-17й-ола раствор ют в 20 мл метиленхлорида , ик этому раствору при комнатной температуре и перемешивании в течение 30 мин прикапывают раствор , приготовленный иэ 0,70 г сульфинил-уретана в 7 мл метилб хлорида. Реакционную смесь через последующие олчаса встр хивают с водой, сушат над сульфатом магни  и упаривают. Полученный сырой продукт (2,2 г) хроатографируют в силикагелевой колонне со смесью, приготовленной из хлооформа и этилацетата в соотношении 3:1. Полученный путем упаривани  родукт (1,35 г) перекристаллизовы- ают из метанола. Точка плавлени  168-171°С. Примен емый в этом примере сульинил-уретан получают следующим обазом . Раствор 29 мл тионилхлорида 200 мл эфира охлаждают до -8с, заем в течение 1 ч при посто нном пеемешивании прикапывают раствор, полученный из 35-6 г уретана, 66 мл пи ридина и 250 мл эфира. Затем получен ную суспензию в течение 30 мин перемешивают на холоде,а дальнейшие 2 ч при комнатной температуре. Осадок отсасывают и промывают эфиром,Прозрачный эфирный раствор затем упарив ют, и остаток фракционируют. Получают 39,4 г N-сульфинилуретана в виде почти бесцветной жидкости. Точка кипени  27-28°С (106 Ра). Метод В. 3,31 г 3-метокси-17е,метиламинометил-17 -гидрокси эстра2 ,5(10)-диена раствор ют в 50 мл метиленхлорида и зачтем при комнатной температуре в течение 1,5 ч при посто нном перемешивании прикапывают раствор, приготовленный из 2,84 г N-сульфинил-уретана и 20 мл метиленхлорида . Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч, затем экстрагиру ют водой, сушат и упаривают. Остаток поглощают этанолом и еще раз упаривают . Оставшеес  масло кристаллизуют при растирании. После отсасывани  и промывки с изопропиловым эфиром по лучают 1,72 г сырого продукта, который хроматографируют в короткой сили кагелевой колонне смесью 3:1 из хлороформа и этилацетата. Продукт пере кристаллизовывают из метанола. Выход 1,1 г. Точка плавлени  171-173°С. Продукт идентичен полученному по ме тоду А веществу. П р и м е.р 5. 3 -Гидрокси-5-андростен-178-спиро-5- ( З-метил-l, 2, 3оксатиазолидин )-2-оксид. К суспензии, приготовленной из 14,0 г 3f), 17р-дигидрокси-17(Х--метиламинометил-5-андростена и 140 мл метиленхлорида, при посто нном пере мешивании и комнатной температуре в течение 15 мин прикапывают раствор, полученный из 12,6 г М-сульфинилуретана в 42 мл метиленхлорида. Затем смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и еще в течение 1 ч при температуре кипени  После охлаждени  реакционную смесь разбавл ют с 100 мл метиленхлорида, затем экстрагируют дважды по 60 мл 10%-ного водного раствора бикарбона та натри  и трижды по 60 мл воды. Объединенные органические фазы суша над сульфатом магни , затем упарива ют. Масл ный остаток кристаллизуют при растирании с 15 мл изопропилово го эфира. Полученный сырой продукт (14,37 г) перекристаллизовывают из 170 мл метанола. Получают 5,55 г смеси, котора  содержит экзо-эндо изомеры в примерном соотношении 2:1 Этот продукт частично плавитс  при 121-124с, большей частью вновь кри таллизуетс  и плавитс  вновь при - 170-174С. Маточник сгущают до 1/5 своего объема и так после охлаждени  получают дальнейшие 7,10 г изомерной смеси (точка плавлени  177-179 С). Последн   кристаллическа  фракци  отличаетс  от предьадущей только соотношением изомеров. Пример 6. З-Оксо-4-андростен-175-спиро-5 -( З-метйл-1,2, зоксатиазолидин )-2-оксид. 11,37 г полученного согласно примеру 5, 3 -гидрокси-5-андростен-175спиро-5 - ( З-метил-1, 2, 3-оксатиазолидин| -2 -оксида в 150 мл толуола в течение 6 ч при перемешивании нагревают до кипени  с 6,75 г алюминийизопропилата и 93 мл циклогексанона. После охлаждени  реакционную смесь разбавл ют с 200 млбензола и смешивают с 180 мл водного 1 н. раствора гидроксида натри . После разделени  эмульсию разрушают путем фильтровани  и водную фазу еще дважды экстрагируют по 50 мл бензола. Объединенную органическую фазу прогнивают дважды по 90 мл 1 н. раствора гидрооксида натри  и четырежды по 100 мл водного 5%-ного раствора поваренной соли. Осушенный бензол-толуольный раствор упаривают, и остаток освобождают выпариванием от этанола. Оставшеес  масло кристаллизуют при растирании с и изопропиловым эфиром. После отсасывани  из маточника путем обработки с п-гексаном получюат дальнейшую кристаллическую фракцию. Раствор 8,27 г сырого продукта в этаноле осветл ют с активированным углем и после фильтрации сгущают. Получают 5,25 г продукта . Точка плавлени  174-17бс. После повторной перекристаллизации из этанола получают смесь экзо-эндо изомеров,(5:1), котора  плавитс  при 189-191 0. Пример 7. 3-Окср-андроста1 , 4-диен-17з-спиро-5 -( З-метил-1, 2 3оксатиазолидин )72-оксид. 2,26 г полученного согласно примеру 6 3-оксо- -андростен-17з-спиро5- ( З-метил-1, 2,3-оксатиаЗолидин ) 2-оксида в 30 мл бензола нагревают до кипени  с 2,02 г 2,3-дихлоро-5,6-дициано-1 ,4 бензохина (ДДВ ). Через 8 ч добавл ют дальнейшие 50 мл бензола и 0,70 г ЛЛН к реакционной смеси . Реакционную смесь нагревают до кипени  в течение дальнейших 16 ч, затем охлаждают и раствор декантируют от высадившегос  вещества. Остаток триждь перекашивают с бензолом по 20 мл, и после декантировани  растворы объедин ют с предыдущим раствором. Полученный раствор встр хивают дважды с 1%-ным водным раствором гидроксида натри  по 30 мл, который также содержит еще 0,5% дитионита натри , затем с 10 мл 1 н. раствора гидроксида натри  и наконец с раствором поваренной соли, сушат и упаривают. Масл ный остаток кристаллизуют при обработке с иэопропиловым эфиром. После пе рекристаллизации сырого продукта из этилацетата получают 0,40 г чистого продукта, который плавитс  при 189191°С (1:1 смесь экзо-эндо изомеров „.ОН 242 нм (:14000). .Пример 8. 3-Оксо-андроста4 ,б-диен-17р-спиро-5-( З -метил-1, 2, 3 Оксатиазолидин)-2-оксид. 6,25 г полученного согласно примеру 6 3-оксо-.4-андростен-173-спиро 5- ( З-метил-l, 2, З-оксатиазолидин )-2оксида раствор ют в смеси из 28 мл ;этилового эфира ортомуравьиной кисл ты и 62 мл э.та.нола при 50С. перемешивании добавл ют 0,62 г п-толуол сульфокислоты и перемешивают в тече ние дальнейших 1,5 ч. Затем реакцио ную смесь охлаждают и после добавлени  нескльких капель пиридина при посто нном перемешивании выливают в 1 л 10%-ного охлажденного льдом рас твора гидрогенкарбоната натри . Про дукт, кристаллизующийс  во врем  не скольких часов при хранении в холодильнике , отсасывают и промывают во дой. Осушенные 6,43 г енольного эфи ра раствор ют в 180 мл ацетона, содержащего 5% воды и при посто нном перемешивании добавл ют 3,95 г хлоранила . Перемешивание продолжают в темноте в течение дальнейших 6 ч, за тем полученный раствор сушат при 35-40с. Остаток суспендируют в 200 5%-ного раствора гидрокарбоната натри  и экстрагируют с этилацетатом. После промывки водой, сушки и упаривани  остаетс  темное масло, которое хроматографируют на 100 г нейтрального алюмйнийоксида со смесью 3:1 из хлороформа и этилацетата. Объединенные очищенные фракции после упаривани  дают масло, которое раствор ют в 4 мл этилацетата. Добавл ют 25 мл изопропилового эфира. Выкристаллизовывают желтый Критеаллический продукт (2,60 г, точка плавлени  110111с ), который оказываетс  смесью экзо-эндо изомерами (3:2). После перекристаллизации из изопропилового эфира точка плавлени  114-116°С. «ма°с 282 нм (е: 21400). Пример. 9. 2,2-Диметил-Зоксо-4-андростен-178-спиро-5 -(3-метил-1 , 2, 3-оксатиазолидин )-2-оксид. 5,0 г полученного согласно примеру 6 3-оксо-4-андростен-175-спиро5- ( З-метил-1 ,2, 3-оксатиазолидин )2оксида раствор ют в смеси из 40 мл тетрагидрофурана и 20 мл метилйодида и раствор охлаждают до . При по сто нном перемешивании в течение Г 10 мин прикапывают суспензию пригото вленную из 10 г трет-бутилата кали  и 50 мл тетрагидрофурана. Через даль нейшие 25 мин еще раз добавл ют. 7 г трет-бутилата кали  в 30 мл тетрагидрофурана . Перемешивание продолжаетс  еще 15 мин и реакционную смесь выливают затем в 1200 мл насыщенного водного раствора аммонийхлорида. Затем четырежды экстрагируют с этилацетатом по 100 мл. Органическую фазу экстрагируют со 100 мл 2%-ного раствора натрийтиосульфата и дважды со 100 мл 5%.-ного водного раствора поваренной соли. Кристаллический остаток, полученный после сушки и упаривани , отсасывают и промывают с изопропиловым эфиром. Получают 3,52 г сырого продукта (точка плавлени  172-174с), который перекристаллизовывают из этанола . Получают 2,82 г продукта. Точка плавлени  178-179 0. 289 нм (Е: 16500). Продукт  вл етс  смесью экзо-эндо изомеров (2:1). П р и м-е р 10. 3,-Ацетокси-5андростен-17в-спиро-5- ( 3-метил-1, 2, 3оксатиазолидин )-2-оксид. 2,1 г полученного согласно примеру 5 Зр-гидрокси-5-андростен-175-спир .р-5-(З-метил-1, 2, з-оксатиазолидин)2-оксида раствор ют в смеси из 20 мл бензола, 2,6 мл пиридина и 2,8 мл уксусного ангидрида, и раствор на- гревают в течение 5 ч до кипени .Поеле охлаждени  раствор дважды встр хивают с насыщенным раствором гидрокарбоната натри  по 50 мл, затем с 5%-ным раствором поваренной соли, сушат и упаривают. Кристаллический остаток промывают петролейным эфиром, полученный продукт , который плавитс  при 177-179°С, в случае необходимости может перекристаллизовыватьс  из метанола. Полученна  путем перекристаллизации кристаллическа  смесь обогащена экзоизомером . Точка плавлени  204-205 0. Пример 11. 3/ -Метокси-5андростен-17з-спиро-5- (З-метил-1, 2, 3окситиазолидин )2-оксид. 1,14 г полученного согласно примеру 5 3/ угидрокси-5-андростен-175спиро-5- ( З-метил-1, 2, з-оксатиазолйдин )2-оксида раствор ют в 12 мл тетрагидрофурана . К раствору при комнатной температуре добавл ют 0,27 г гидрида натри , содержащего 20% парафинового масла. После начала реакции к реакционной смеси добавл ют 1,70 г метилйодида и смесь нагревают до . После периода реакции (5 ч) смесь выливают в 120 мл воды.-Высадившеес  белое кристаллическое вещество отсасывают и промывают водой до нейтральности. Плав щийс  при 124128 с сырой продукт (1,07 г) после осветлени  активированным углем, фильтрации и сгущени  до объема 5 мл перекристаллизовывают из 20 мл метанола . Из раствора выкритсаллизовывают 0,62 г бесцветного вещества, которое плавитс  при 144-147°С. Продукт  вл етс  смесью экзо-эндо изомеров (6:4). Пример 12. 3 -Гидрокси-5андростен-175-спиро-5- ( З-метил-l, 2 , оксатиазолидин ) -2-оксид-гемисукцина 1,67 г полученного согласно при меру 5 Зр-гидрокси-5-андростен-175 спиро-5-( З-метил-l, 2 3-оксатиазолидин )-2-оксида нагревают в смеси из 70 мл толуола и 33,5 мл пиридина с 13,3 г ангидрида  нтарной кислоты сначала в течение 1,5 ч на вод ной бане затем в течение 4,5 ч до кипени . Затем реакционную смесь отстаивают в течение 12 ч при комнатной температуре. В течение этого времени из раствора высаживают избыточны ангидрид  нтарной кислоты. После от сасывани  маточник разбавл ют со 170 мл бензола, затем-четырежды встр хивают с 2%-ной водной сол ной кислотой по 100 мл и дважды с водой по 5 О мл. Осушенный над сульфатом магни  раствор упаривают, и оставшеес  мас ло кристаллизуют при растирании с изопропиловым эфиром. Получают 12,48 г сырого продукта, точка плавлени  1б8-170с . После перекристаллизации из 200 мл этилацетата, причем раствор сгушают до 1/5 своего объема, получают 8,67 г чистого соединени . Точка плавлени  . Пример 13. З/З-Гидрокси-4андростен-17в-спиро-5- ( З метил-l, 2,3 оксатиазолидин)-2-оксид-3-гемисукцината калиева  соль. 8,60 г полученного со -ласно примеру 12 3| -гидрокси-5-а ндростен-178 спиро-5-{ З-метил-1,2, 3-оксатиазолидин )-2-о сид-3-гемисукцината раствор ют в смеси из 250 мл метанола и 35,5 мл водного раствора гидроксида кали  с концентрацией 2, мл Раствор упаривают при 40-45°с, и кристаллический остагток раствор ют в этаноле, затем вновь упаривают до сухого остатка. Последнюю процедуру повтор ют еще дважды, и остаток на фритте промывают осушенным этилацета том. Получают 8,81 г сырого продукта. Его раствор ют в 240 мл гор чего эта НОЛа, раствор осветл ют активированным углем и после этого сгущают до объема 50 мл. Из раствора кристаллизуют 6,14 г названного в заглавии со единени , точка плавлени  23б-237-с продукт хорошо раствор етс  в воде. Пример 14. 3/ -Гидрокси-4андростен-17з-спиро-5- ( З-метил-l, 2, оксатиазолидин )-2-оксид. Суспензию 0,75 г полученного согласно примеру б З-оксо-4-андростен178-спиро-5- ( З-метил-l, 2, З-оксатиазо лидин)2-оксида в 20 мл метанола охла ждают до и добавл ют 0,09 г натрийборогидрида . В течение получаса получают прозрачный раствор, который в течение 2 ч держат при температуре 0-5с. Затем .раствор выливают в 200 мл воды. Высадившийс  продукт от- , сасывают и промывают водой. Полученные 0,78 г сырого продукта перекристаллизовывают из этилацетата путем сгущени  раствора до его 1/5 первоначального объема. Получают 0,50 г названного в заглавии соединени  с. точкой плавлени  173-175°С. Продукт  вл етс  стереооднородным чистым изомером. + 77,3 (с 0,5; хлороформ). Пример 15. Разделение экзои эндо-изомеров , 3/ -гидрокси-5-андростен-178-спиро-5- ( З-метил-l, 2, 3-оксатиазолидин )-2- оксида. 4,6 г полученного согласно примеру 10 3 -ацетокси-5-андростен-17Б-спиро5- ( З-метил-1, 2, 3-оксатиазолидин ) 2-оксида нанос т на препаративную тонкослойную пластину с силикагелевым слоем (толщина сло  0,4 мм). Дл  элюировани  примен ют смесь из циклогексана и этилацетата в соотношении 7:3. Выступившие при R : 0,6 и 0,5 два п тна отдел ют и вещества смывают с адсорбента этанолом. Путем упаривани  получают 2,42 г сырого продукта, который соответствует п тну с более высоким R значением. Этот сырой продукт раствор ют в 170 мл метанола и раствор после добавлени  58 г метилата натри  оставл ют сто ть в течение 28 ч. После упаривани  получают кристаллический сырой продукт, который при отсасывании промывают водой до нейтральности . Таким образом,получают 1,32 г сыро1:о продукта (точка плавлени  126128с ), который перекристаллизовываетс  из метанола. Получают 1,10 г Зр-гидрокси-5-андростен-173-спирр-, 5- ( З- метил-l, 2, 3-оксатиазолидин)-2эндо-оксида . Точка плавлени  128-129 0, ,28 (с 20,5; хлороформ). После смыва и упаривани  продукта, соответствующего п тну с более низким R значением, получают 2,15 г ацетоксиизомера , гидролиз которого проводитс , как прежде. Получают 1,55. г сырого продукта точка плавлени  222225°С ), который перекристаллизовываетс  из метанола. Таким образом, получают 1,45 г Зй-гидрокси-5-андростен-178-спирр-5- ( З-метил-1,2, 3-оксатиазолидин )-2-экзо-оксида. Точка плавлени  224-225с, /й-/ -260,7°(,5; хлороформ). Пример 16. ЗД-(2-диэтиламино )-этокси-5-андростен-17з-спиро5- ( З-метил-l, 2, 3-оксатиазолидин )-2оксид . 3,79 г полученного согласно примеру 5 3/Э- идрокси-5-андростен-178спиро-5- ( З-метил-, 2 , 3-оксатиазоли- , дин)2-оксида раствор ют в 30 мл диметилформамида . К раствору при пере мешивании и охлаждении лед ной водо маленькими порци ми добавл ют 1,50 гидрида натри  с содержанием 20% па рафинового масла. После начала реак ции к смеси добавл ют раствор, приготовленный из 6,8 г 2-диэтиламиноэтилхлорида и 3 мл диметилформамида Реакционную смесь перемешивают в те, чение 0,5 ч при комнатной температуре , затем в течение 2 ч при . Смесь в течение 16 ч оставл ют сто ть при комнатной температуре и затем выливают в 600 мл воды. Высадив шийс  продукт отсасывают и промывают водой. Сырой продукт (4,1 г) раствор ют в 100 мл изопропилового эфира (подогретого ), раствор осветл ют активированным углем, фильтруют и сгущают до объема 15 мл. Высаживают 1,9 г названного.в заглавии соединени  в форме желтого продукта, который после отсасывани  действует слабоклэюще Точка плавлени  105-115с. Альдостерон- антагонистическое действие соединений было изучено на ,крысах с помощью двух различных методов . Метод C.M.Kagawa. За 18 ч перед обработкой удал лись надпочечники у подопытных крыс. Одновременно с введением тестового вещества животные получали дезоксикортикостеронацетат (ДОКА), который замен ет действие альдостерона. В моче крыс определ етс  пламенной фотометрией содержание Na и К. В качестве сравнительног вещества примен лс  спироналактон (17й-карбокси-этил-17/ -гидрокси-17/ ацетилтио-андрост-4-ен-З-он-лактон ) в количестве 480 мг на каждое животное . Оценивалось значение log Результаты опыта к примеру, рокси-5-андростен-17 -спиро-5-(3-метил-1 , 2, 3-оксатиазолидин )-2-оксида и З-окср-андроста-4 . 6-лиен-175-спирр-5- ( З-метил-1,/, 3-оксатиазолидин )2-оксида сведены в табл.1 П&иведенные в табл.1 соединени  значительным образом подавл ют минерало-кортикоидное действие ДОКА и по казывают альдостеронподавл ющее действие на пор док величин сравнительного вещества (спиронолактон). Метод Na-balance. Эксперименты проводились на отобранных крысах мужского пола с весом 230-250 г по методу Гольмана. Крысы нагружались 0,2%-ной NaCl инфузией, полученной изоосмотически с помощью глюкозы. Пу тем наблюдени  способности , выделени  почек через 24 ч доказывали, что выделенные с мочой и внесенные в организм животных с инфузией Na -количества в промежутке времени между 4-м и 13-м ч наход тс  в равновесии. Образовались три группы исследовани : 1) контрольна ,- 2 )минерало-кортикоидна ; 3) минерало-кортикоидна  + антагонистическа . Во 2-й группе одновременно с началом вливани  подкожно вводились 6,25 мг ДОКА (животное). С помощью этой.однократной аппликации минералокортиксидного гормона коры надпочечника получались гиперальдостерони . Крысы 3-е группы получали подкожно нар ду,с 6,25 мг ДОКА (животное во второй час 5,5 мг) животное спиронолактона . Ретенци  натри  выражалась в процентах введенного Иа количества . Результаты эксперимента по Ыа -балансу приведены в табл.2. Указанные в табл.2 два соединени  снижают вызванную.с помощью ДОКА Naретенцию с 66,55% до 13,64 соответственно 8,97%. Конкурентно-подавл ющее действие последнего соединени   вл етс  значительным. Соединени  согласно предлагаемому изобретению не обладают невыгодным эндокринным побочным действием. Особенно выгодным  вл етс  то, что эти соединени  не имеют доказываемого антиандрогенного и гестагенного действи . Напротив, спиронолактан в значительной мере обладает такими нежелательными побочными действи ми, которые при продолжительной терапии действуют вредно. Антиандрогенное действие соединений согласно изобретению исследовалось с помощью модифицированного метода Дорфмана. Инфантильные кастрированные крысы мужского пола с весом 50 г в течение 7 дней ежедневно обрабатывалось с 50 мг (животное тестостеронпропионтата ) в дальнейшем ТП/S.C. Подлежащее изучению вещество вводилось животному:S.с. в дозировке 1 мг одновременно с ТП. На 8-й день после обработки животные умирали и с помощью крутильных весов определ лс  вес брюшной простаты и везикуда Seminalis после очистки. Известно, что прибавление веса вторичных половых желез снижаетс  с помощью антиандрогенных веществ . Мера подавлени  может даватьс  в процентах, если прибавление веса стимулированных с ТП желез принимаетс  за 100%. Исследовани  показали, что спиронолактон , примененный в семидневной бработке в дозировках 0,5 и 1,0 мг (день) животному, подавл ет .увеличеие веса vesicula Seminalis на 38% оответственно 54%, увеличение веса рюшной простаты на 35% соответстенно 45%.

Указанные в табл.1 соединени  в. дозировке 1 мг Тживотное) день не показывают антиандрогенное действие. Гестагенное действие соединений согласно изобретению определ лось по методу Глауберга.

Инфантильные новозеландские кролики женского пола S.c. в течение 5 дней ежедневно обрабативались с 5 мг эстрадиола, в .последук цие 5 дней также S.C. вводились подлежащие изучению соединени . Пробы, вз тые из обоих рогов матки на двух различных высотах, оценивались после гистологической обработки согласно McPhail.

Спиронолактон в дозировке 5-1 мг/кг. вызывает слабое (HcPh индекс :0,3), в дозировке мг/кг уже значительное (McPh и«декс: 2,0) гестагенное действие.

Напротив, Зр-гидрокси-5-андростен178-спиро-5- (З-метил-1} 2, 3-оксатиазолидин )-2-оксид, который обладает равным антиальдостеронным действием, в вышеописанных опытах и дозировках оказалс  неактивным (McPh индекс:0).

Соединени  общей формулы 1 могут формулироватьс  в тергшевтические

Зр-Гидрокси-5-андростен17б-спиро-5- {З-метил-l 2 ,3оксатиазолидий )2 оксид

З-Оксо-андроста-4,б-диен17в-апиро-5- (3-метил-1, 2, 3оксатиазолидин )2-оксид

ДОКА Спиронолактон Примечание. Каждое животное

продукты, которые могут примен тьс  энтерально или парантерально. Эти продукты могут быть твердыми или жидкими, такими, как таблетки, покрытые таблетки, капсулы, пилюли, суппозитории, змульсии, суспензии, растворы дл  инъекций и т.д., их могут известным образом получать вместе с терапевтическим примен еюлм неактивным носителем, такими как тальк лактоза, стеарат магни , крахмал, вода, растительные масла, воски и т.д. и/или с другими добавками, как, например, консерванты, стабилизаторы вкусовые вещества, поверхностно-активные вещества, соли, вли ющие на осмотическое давление и т.д.

Ежедневна  доза соединений согласно изобретению дл  взрослых лежит . между 50 мг и 400 мг.

Таким образом, предлагаемый способ позвол ет получать новые производные стероидов, обладающие преимуществами в фармакологическом отношении перед их структурными аналогами .

Таблица.1

12

1,14

8

1,12

28 12

0,78 1,14 обрабатывалось подкожно с 12,5 АГ ДОКА.

Контрольна 

ДОКА

ДОКЛ + спиронолэктон

ДОКА + Зр-гидрокси-5-ан ростен-17п-спиро-5- ( 3- метил1 , 2 , 3-оксатиазолидин )-2-оксид

ДОКА, З-оксо-эндроста-4,6-диен17 -спиро-5- (з-метил-1,2,3оксатиазолидин )-2-оксид

Таблица

22,68

6 10 66,55

5,36 8,97

10

13,64

. 6

Claims (1)

1. Способ получения производных стероидспирооксатиаэолидинов общей формулы Т

   к

   ь

   в виде их стереоизомеров или их смесей или их солей , где В₍ - С, -С?-алкил',

   Ζ - одна из группы общих фор-

   В_э - водород или метил;

   В- водород, С^-С^-алкил, ди(С(-С_?-алкил)-аминоэтил, карбоксиметилкарбонил или ацетоксигруппа;

   -— означает возможную углерод- <§ углеродную связь,

   заключающийся в том, что соединение общей формулы VII

   УН-Й!

   5и„„ 1079177

   где и Ζ имеют указанные значения,

   подвергают взаимодействию с тионилхлоридом, N,Ν-тионилимидазолилом или сульфинилуретаном и в полученном соединении формулы I при желании 3-оксигруппу алкилируют, ацилируют или окисляют с помощью изопропилата алюминия, или при желании в полученном соединении формулы I, где ζ- группа формулы IV , где в2 и в^ имеют указанные значения, и возможных двойных связей не имеется, восстанавливают 3-оксогруппу до гидроксильной группы и последнюю алкилируют метилгалогенидом или ди-(низший алкил)аминоэтилгалогенидом или дегидрируют с помощью производного бенэохинона с образованием 1,2-двойной связи, или соединение формулы 1, где Ζ группа формулы IV , где в_г и В-^ име1079177

   ют указанные значения, подвергают взаимодействию с метилйодидом в присутствии трет-бутилата калия при -70°С, после чего целевые продукты

   выделяют в виде отдельных стереоизомеров или смесей или их солей в случае, если В 4 - ди-(С^-Сз~алкил)-аминоэтил или карбоксиметилкарбонил.